全球细菌真菌耐药状况及应对策略.docx

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1、全球细菌真菌耐药状况及应对策略摘要21世纪以来，抗微生物药物耐药已成为全世界最重要的公共卫生威胁之一。2023年5月27日第七十六届世界卫生大会达成首个全球感染预防和控制战略，提出全球抗微生物耐药(AMR)行动计划的方向。本文概览全球微生物耐药现状和WHO抗微生物耐药全球研究议题要点，结合我国细菌耐药性变化趋势和耐药防控困境，探讨医疗机构临床与实验室的应对措施，提出多学科合作促进抗微生物药物合理应用是抗击耐药的必由之路。抗微生物药物耐药(antimicrobialresistance,AMR)是指由于病原微生物发生变化导致治疗感染的抗菌药物无效。21世纪AMR构成了重大的全球威胁，具有深远的经

2、济和公共卫生影响1。根据英国抗菌药物管理委员会构建的预测模型推断,到2050年由于AMR而导致的死亡人数每年可达1000万以上2,因此有必要形成一个全球性的协调行动计划来解决这一棘手问题。2023年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)第76届世界卫生大会就首个全球感染预防和控制战略达成了一致，其中抗微生物药物耐药性的防控是重要内容之一。该战略建立在WHO及其合作伙伴领导的近20年努力的基础上，为会员国指明了战略方向，以大幅降低卫生保健相关感染的持续风险。2023年11月18-24日第17个“世界提高抗微生物药物认识周”通过多层次多角度普及宣传了抗击细菌真菌耐药

3、的重要性和必要性。本文就WHO全球微生物耐药性报告和耐药防控行动方案，结合我国当前状况进行要点解读。一、WHO2022全球微生物耐药性报告AMR是一种全球健康安全威胁。监测可靠的AMR数据对于制定健全的全球、区域和国家战略以遏制AMR、改善患者护理质量和加强卫生系统至关重要，需要各国政府和社会不同利益相关方采取协调一致的跨部门行动。2015年，世界卫生组织建立了全球抗菌药物耐药和使用监测系统(globalantimicrobialresistanceandusesurveillancesystem,GLASS),以监测常见细菌和侵袭性真菌的AMR,以及人类的抗菌药物消耗量。GLASS旨在收集战

4、略信息，为国家和全球层面的AMR应对提供参考。2022年12月9日，WHO正式发布了2022年GLASS报告3,这是自新型冠状病毒疫情开始以来第一份关于全球AMR的系统报告。2021年数据征集结束时，共109个国家及2个地区加入了GLASS-AMR,99个监测地区提供了关于AMR监测实施状况的信息,87个监测地区提供了2020年的AMR耐药率信息。该GLASS报告总结了2020年关于常见细菌AMR耐药率与趋势的数据,还提供了国家层面的抗菌药物消耗量的官方数据。该报告显示，2020年引起血流感染病原体的AMR水平非常高，76个监测地区报告的耐三代头抱菌素大肠埃希菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(me

5、thicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)引起血流感染的中位数分别为42%和35%。与2017年相比，2020年血流感染大肠埃希菌对美罗培南和三代头抱菌素耐药率、沙门菌属对环丙沙星耐药率、淋球菌对阿奇霉素耐药率增加了15%以上。肺炎克雷伯菌对三代头泡菌素具有高度耐药性，而它是导致血流感染的第三大最常见病原体，可能会导致“最后一道防线”的碳青霉烯类药物使用率增加。耐碳青霉烯肠杆菌目细菌(carbapenem-resistantEnterobacterales,CRE)的全球传播以及不动杆菌属对碳青霉烯类和氨基糖甘类药物的高耐药率(56%)均令人担忧

6、。碳青霉烯类耐药细菌呈现的多重耐药性常与治疗失败相关。2022年底美国疾病预防控制中心发布了新型冠状病毒感染对AMR影响的报告4,其中指出医疗保健相关耐药病原体导致的感染发生率显著增加，如：CRE检出率上升了35%,耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌(CarbaPenenI-resistantAcinetobacterbaumannii,CRAB)检出率上升了78%,MRSA检出率上升了13%。在疫情大流行的第一年，AMR细菌导致的院内感染及相关病死率均增加了至少15%o疫情后，对抗真菌药物耐药的病原真菌快速增加，经全球医疗保健传播和气候变化促进地区性暴发的耳念珠菌，受农业和其他环境中使用嘎类杀菌剂选择

7、驱动的噪类耐药烟曲霉，以及非处方富含高剂量糖皮质激素的抗真菌软膏不合理使用导致的耐药性毛癣菌等，提示应当警惕耐药真菌的出现及其耐药率的上升5,6。二、抗微生物耐药全球行动计划优先议题2023年6月，根据抗微生物耐药全球行动计划的目标，WHO确定并发布了对减轻医疗机构抗微生物药物耐药性影响最大的相关优先研究议题7。纳入优先研究的系列议题聚焦于以下4个方面：耐药感染的流行病学和负担、预防感染和耐药性出现的战略、如何在中低收入国家优化最佳战略以及优化诊断和抗菌药物使用。抗微生物药物耐药性优先研究的40项议题重点关注人类健康领域的抗微生物药物耐药性，特别是WHo细菌重点病原体和真菌重点病原体（如耳念珠

8、菌、烟曲霉和新型隐球菌），以及耐药性结核分枝杆菌引起的感染。研究议题共包含5个主题11个抗微生物药物耐药领域，覆盖预防（4项议题）、诊断（6项议题）、治疗和护理（11项议题）、交叉整合（12项议题）及耐药结核病（7项议题），其中与诊断相关的议题为6项，分别是：议题5,研究和评估快速即时检测试验（包括基于生物标志物的检验）和诊断模型，以区分细菌和病毒感染以及非感染综合征，这些检验和模型适用于资源有限的地区和不同的亚人群（包括儿童和新生儿）；议题6,研究和评估直接从阳性血培养瓶进行快速药敏试验和耐药性检测的表型和基因型方法，特别适用于中低收入国家；议题7,研究和评估可以用于分离、鉴定、抗菌药敏试验

9、和/或检测细菌病原体耐药性的诊断试验（包括基于多重检测试剂盒的试验和使用新技术的试验），这些试验快速、（接近）床旁、经济，适用于资源有限的地区、不同亚人群和各种标本类型；议题8,研究和评估快速（接近）床旁诊断试验（包括抗原和基于多重检测试剂盒的试验），用于检测对抗微生物药物耐药性至关重要的WHO真菌重点病原体（如耳念珠菌、烟曲霉和新型隐球菌），这些试验可用于资源有限的地区和不同的亚人群；议题9,研究和评估表型抗真菌药物敏感试验的临床实用性和诊断准确性（包括确定最低抑菌浓度的流行病学折点和测试体外和体内抗真菌药物之间的协同作用）及其对临床结果的影响；议题10,研究和评估淋病奈瑟菌耐药性检测的新型

10、快速床旁分子和非分子检测，以及最佳检测和筛选方法（包括自测）的效果及执行情况，以减少不恰当的抗微生物药物处方和抗微生物药物耐药性的出现。这些优先研究议题是指导决策者、研究人员、资助者、实施伙伴、行业和民间组织发现新证据，为抗微生物药物耐药性政策和干预措施提供信息，共同努力解决抗微生物药物耐药性问题至关重要的环节,旨在促进更广泛掌握抗微生物耐药性的流行病学和负担、研究预防感染和耐药性出现的战略、优化诊断和抗微生物药物等。WHO根据可持续发展目标的时间表，计划2030年前在全球范围内完成所推荐的研究议题。三、我国遏制微生物耐药国家行动计划我国的微生物耐药形势同样不容乐观。2022年10月25日，国

11、家卫生健康委等13部门联合制定了遏制微生物耐药国家行动计划（20222025年）8。文件指出，虽在上一版计划（20162020年）实施后我国微生物AMR取得了一定的成效，但目前仍面临挑战,包括部分常见院内感染的微生物耐药率居高不下，新的耐药机制不断产生，全球抗微生物药物研发进展缓慢，技术革新尚显不足，地区和机构之间耐药防控水平存在差异，耐药对健康影响问题凸显等。因此,新计划的总体要求为坚持预防为主、防治结合、综合施策的原则，聚焦微生物耐药存在的突出问题，创新体制机制和工作模式，有效控制人类和动物源主要病原微生物耐药形势。在2022-2025年主要达成以下目标：（1）医疗机构内耐药菌感染及社区获

12、得性耐药菌感染发生率持续下降及人类和动物源主要病原微生物的耐药率持续降低或耐药增长率下降等指标；（2）研发上市全新抗微生物药物13个，研发新型微生物诊断仪器设备和试剂510项；（3）初步建立适合我国实际的临床抗微生物药物敏感性折点标准体系。新计划也进一步指出，目前的主要任务仍以坚持预防为主，降低感染发生率，同时加强微生物耐药防控的科技研发。力争至2025年，应对微生物耐药的国家治理体系基本完善，公众微生物耐药防控相关健康素养大幅提升,医疗卫生和动物卫生专业人员微生物耐药防控能力显著提高，人类和动物抗微生物药物应用和耐药监测评价体系更加健全，抗微生物药物合理应用水平进一步提升，微生物耐药防控的科

13、学技术研究进一步加快、国际交流与合作深入推进。中国细菌耐药监测网（Chinaantimicrobialsurveillancenetwork,CHINET）近3年的结果显示，我国部分耐药菌的检出率已经呈现逐年下降趋势9,如MRSA（2020年检出率为31%,2022年为28.7%）,但易导致院内感染暴发的耐药革兰阴性菌的检出率仍较高，如耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CarbaPenem-resistantKlebsiellapneumoniae,CRKP）检出率近3年始终为24%左右，其中在2022年难治性（difficulttotreat,DTR）肺炎克雷伯菌的检出率也高达24.4%,导致临床治疗

14、中仅有黏菌素、替加环素及新型的B内酰胺类酶抑制剂复合制剂可供选择；铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为22.1%和17.6%,但DTR铜绿假单胞菌的检出率也已经达到5.8%,需进一步加强综合管理措施。2023年11月20日，全国细菌耐药监测网(ChinaantimiCrobialresistancesurveillancesystem,CARSS)发布了2022年全国1997所医疗机构的细菌耐药监测报告10o监测结果显示，三代头抱菌素耐药肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌检出率呈现逐步下降趋势，分别从2014年的36.9%和59.7%逐步下降至2022年的27.7%和48.6。MRSA检出率近

15、年呈现缓慢下降趋势，从2014年的36%逐步下降至2022年至28.9%。2022年青霉素耐药肺炎链球菌、万古霉素耐药屎肠球菌及碳青霉烯类耐药大肠埃希菌检出率分别为1.2%、1.7%及1.5%,近年来一直维持在较低水平。2022年碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的检出率为16.6%,CRAB的检出率为53.4%,CRKP检出率为10.0%,较2021年11.3%下降了1.3%,从2014年的6.4%至2021年的11.3%一直呈上升趋势，2022年第一次出现下降趋势。CARSS网涵盖全国各大省市近2000家三级和二级医院，CHINET成员单位73家，以国内大型三甲教学医院为主；二者技术指导规范和判断标

16、准是一致的，推测结果差异主要源于监测网成员单位构成不同。CHINET近3年碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率为24%左右，CARSS检出率仅为10.0%,可能与前者以医院感染菌株为主，而后者包含更多的社区来源菌株有关。整体上与2014年相比，三代头抱菌素耐药大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的检出率分别下降了111%和9.2%,碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌的检出率下降了9%,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌的检出率下降了7.1%,其他重要耐药细菌的检出率也呈缓慢下降趋势。其原因可能与近年来医疗机构积极落实国家关于抗菌药物临床合理应用政策、加强医院感染控制所取得的成效相关。随着医院内抗菌药物应用的规范化管理及合理应

17、用，实验室与临床沟通能力的加强以及耐药菌感染预防控制意识的加强，一定程度上遏制了耐药细菌的流行播散。另一方面，CARSS网对2021年新注册入网（未开展监测）医院和原国网医院的微生物实验室耐药监测能力调查评估显示，原国网成员单位在基础设施、人员配备、检测能力、质量控制等环节均优于新入网成员。参加监测工作可在同一标准的推动下，不断改进实验室能力,促进微生物检验学科的发展11o四、临床实践以多学科合作促抗菌药物合理应用细菌AMR导致抗菌药物选择有限，治疗困难，因此需要制定分级分层的诊疗策略，做到多学科合作，共同改善患者的预后水平。如接诊疑似感染性疾病的患者时，除需鉴别其是否真正为感染性疾病、评估其

18、感染严重程度及宿主免疫功能外，还需进一步分析其耐药菌感染的风险性，以明确经验性抗菌药物启动是否需要覆盖耐药病原体。孟涵等12研究显示CRE筛查阳性患者转为血流感染的比例较高，手术史和中性粒细胞减少是定植转为血流感染的危险因素，应加强对高风险病区及易感患者的监控和防治。多重耐药（multi-drugresistant,MDR）病原体感染的风险因素包括既往一年存在MDR病原体定植或感染、存在高耐药地区接触史、既往90d存在广谱抗菌药物暴露史（连续5d以上）及选择性肠道去定植等，需要结合本地及本病区的耐药菌流行病学趋势进行综合评估13o在启动经验性抗菌药物治疗之前，需进一步明确患者是否真正存在感染性

19、疾病及其耐药风险，评估使用的抗菌药物与患者目前使用的其他药物之间有无相关作用及影响，同时需力争为临床提供快速准确的抗菌药物浓度监测报告，以期指导抗菌药物的优化管理14,我国学者发表的2023版碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染诊断、治疗与防控指南从临床实践角度就16个关键问题（包括3个实验室检测问题，9个临床治疗问题和4个感染防控方面的问题）给出了相应的解决建议15O检验医学发展日新月异，对于病原体的鉴定已经从涂片、染色、培养发展为基于测序及质谱技术的快速菌种及耐药性的判定。微生物学需紧密与临床医疗结合，除了需巩固“以病原微生物为导向”的临床抗菌药物治疗决策外，更需培养“以抗感染思维为导向的临床微生

20、物检验路径”。在临床需求时，可提供分离病原体的快速药敏试验和联合药敏试验，以进一步缩短经验性抗感染治疗至靶向治疗的过渡时间。2023年碳青霉烯类耐药革兰阴性菌联合药敏试验及报告专家共识16,则为国内医疗机构开展针对耐碳青霉烯类病原体的联合药敏试验提供了科学规范的指引。当前临床实验室可开展的表型和分子病原学及药敏检测技术发展迅速，对临床医师合理选择项目，实验室准确判断结果和临床沟通提出更高要求。在面对感染性疾病时，仍需首先送检疑似感染样本的涂片及培养，合理应用新型尤其是基于分子检测原理的技术，了解其检测原理和影响因素，多学科合作进行报告解读，以科学制定临床抗感染方案。五、结语细菌真菌耐药仍是导致全球公共卫生的重要威胁，WHO及我国卫生健康委员会已经相继出台国际和国家行动计划，以遏制耐药菌增长趋势。预防是保护人类免受耐药细菌和真菌感染及阻断其传播的最基本和最有效的工具，实验室能力建设和院感防控投入加强，精准实施及医务人员良好的依从性仍是减少耐药菌传播的基础性策略；同时多学科的合作，诊疗思维的互补与统一是改善患者预后水平的强大保障。抗菌药物合理使用的宣教，新型抗菌药物的研发及多学科诊疗模式的完善，三位一体共同促进微生物耐药防控能力和效力的持续提升。