噬菌体疗法的临床应用与前景.docx

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1、噬菌体疗法的临床应用与前景2016年，美国UCSB一对教授夫妻，H金字塔旅游后丈夫因急性胰腺炎入住ICU,住院期间发现合并多重耐药菌鲍/不动杆菌感染,抗生素治疗无效。经历7次感染性休克，最终通过噬菌体鸡尾酒的疗法获得了痊愈。从此，噬菌体名声大噪。这就是经典的“金字塔感染事件”，通过这个事件，可以得知，噬菌体可以治疗感染，来F1.复旦大学附属中山医院感染病科李娜教授从噬菌体疗法的基本情况、安全性和有效性、治疗策略及其治疗局限性讲解了噬菌体疗法的临床应用与前景。一、定义噬菌体就是一种能吃细菌的病毒，自然界中广泛存在，能够靶向特异的吸附到细菌表面。有一部分噬菌体是能将n己的遗传物质整合到细菌的基因组

2、上，成为一种溶源状态的细菌，这种状态称之“溶源状态”，这种噬菌体被称为“温和性噬菌体”：还有一部分噬菌体,能够利用细菌本身的物质组装合成新的噬菌体，进而裂解细菌，释放子代噬菌体，这样的过程称为“裂解循环”，这样的噬菌体成为“裂解式噬菌体”。二、噬菌体的优点噬菌体作为一种抗菌制剂具有如下的特点：数量庞大，环境中无处不在；一种活性制剂，能够自我扩增，持续杀菌：不感染真核细胞：具有宿主(细菌)依赖性，治疗安全：杀菌高度靶向特异性，对正常菌群影响小；不受细菌耐药影响，可与抗菌药物协同；穿透生物膜的特性。基于全球严峻的耐药形势及抗生素研发的瓶颈，新型的替代治疗方案成为了研究的热门。2020年发表的全球抗

3、菌产品研发管线上显示13%在研抗菌产品为噬菌体及其衍生产品、微生物制剂。包括天然的噬菌体以及生物改造的噬菌体。事实上，在青霉素被发现前噬菌体已是家喻户晓的“杀菌明星”，在现在时代背景下，噬菌体又肩负了更加重要的任务，是作为后抗生素时代超级细菌治疗的“救命稻草”。近二十年来，噬菌体治疗的成功案例屡见不鲜，包括各种阴性、阳性菌的感染，各个部位的感染，甚至非常难治的肺结核分枝杆菌的治疗都有非常成功案例，因此，噬菌体被称为“完美的捕食者”，是耐药菌最有希望的替代疗法。三、噬菌体治疗策略用于细菌感染病治疗性噬菌体，实际最主要的是裂解性噬菌体。(一)适用范围：感染部位：呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、骨关节、

4、血流感染。病原体：肺克、铜绿、鲍/、大肠埃希菌、金葡、肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、TB、NTMo给药方式：静脉、雾化吸入、膈胱灌注、局部注射、局部湿敷、创腔灌注。（二）用于治疗的噬菌体类型噬菌体单种单用。噬菌体鸡尾酒。噬菌体作为联用抗菌制剂。基因工程改造噬菌体。噬菌体衍生产品。（三）噬菌体治疗的安全性和效果发布到柳叶刀上的一篇文章显示：绝大多数无不良反应或不良反应轻微。78.8%患者临床症状改善。86.7%患者实现了细菌清除。四、噬菌体成功治疗的案例噬菌体治疗多重耐药NTM也有较好的疗效。案例一：2022年6月9口，发表于IDSA上的一篇文章总结了20例患者（17株脓肿NTM,1株鸟型NTM、1

5、株龟NTM、1株BCG分枝杆菌）显示：未发现不良反应。其中11名患者临床症状好转或微生物学转阴：8名患者静脉注射噬菌体后，血清中鉴定出中和性抗体,可能与4例患者治疗无效有关；11名患者仅用单一噬菌体治疗，未观察到噬菌体耐受性。在噬菌体感染治疗上，更推崇的是噬菌体鸡尾酒疗法，原因为:慢性感染部位细菌的异质性、耐药性、毒力等高度多样性；对噬菌体的敏感性存在差异。靶向性强、宿主谱窄。案例二：噬菌体鸡尾酒VS抗菌药物2020.09.16The1.ancetInfectiousDiseases发表：前列腺电切术后尿路感染患者膀胱内噬菌体灌注治疗显示：2017年6月2日2018年12月14日，一项随机、安

6、慰剂对照、双盲RCT研究，113位经尿道前列腺切除术(TURP)的合并复杂或夏发性尿路感染患者，分别：Group1.(n=37)：噬菌体膀冲(Pyophage20m1.bid7d)：Group2(n=32)：安慰剂膀冲；Group3(n=37)：静脉应用抗菌药物。结论：膀胱内噬菌体治疗的安全性和有效性不亚于抗生素组。案例三：噬菌体鸡尾酒治疗尿路感染患者，男性63岁，截瘫31年，长期留置导尿管，既往有高血压、糖尿病、HCV,2022年9月开始反复尿路感染，尿培养CRKP。第一次住院使用思福妥治疗18天。2022年10月24-1.1.月11口予头泡他咤/阿维巴坦2.5gq1.2h+膀胱冲洗：尿色逐

7、渐转清、尿白细胞及细菌计数下降、尿细菌培养转阴性。2022年11月23口再次入院，出院后1周患者尿液再次变浑浊，肌酊升高至199UmoI/1.：中段尿培养仍为CRKP,采用噬菌体治疗，筛选5株敏感的肺克噬菌体，配成鸡尾酒，膀胱灌注治疗，5天10次后效果明显。针对发杂的感染，噬菌体可联合应用。噬菌体一抗菌药物协同作用，提高治疗效果、减少耐药产生。尤其在大面积外科清创、多部位的感染、播散性皮肤软组织感染等，主推复杂的感染联合用药。五、噬菌体抗微生物作用突出优势破坏细胞外基质：增加抗菌药物对生物膜内层的渗透性；抑制群体感应；与其他抗生物膜性质的化合物联用效果更佳。六、噬菌体衍生产品噬菌体的衍生物主要

8、是指噬菌体基因编码的一些蛋白，如肽聚糖水解筋（PGH）,又称为内溶素或裂解酶。革兰氏阳性菌/阴性菌细胞壁结构差异导致裂解嚼的疗效不同。噬菌体衍生产品的优点：作用位点保守，具有相对特异性：具有高效性：可以靶向代谢不活跃的细胞：可以与噬菌体、抗菌药物协同：易于生产改造。七、噬菌体治疗的局限性噬菌体也会耐药，细菌对噬菌体产生耐受的几率比抗生素耐药几率更高、更快。细菌是有偿耐受噬菌体，耐受后，抗菌药物敏感性增加。基于它的这一特性，上海噬菌体与耐药研究所，首次将“无效”的抗生素与噬菌体联用，成功治愈一例超级细菌尿路感染“多重耐药”肺克。值得注意的是噬菌体治疗还存在一定的局限性，主要是：（1）噬菌体并非与所有的抗菌药物起协同作用，甚至与抗菌药物可能存在拮抗作用；（2）噬菌体免疫原性会制约治疗效果，噬菌体本身是大分子蛋白和核酸的复合体，其表面的蛋白质成分也可以作为抗原引发机体免疫反应，细菌被噬菌体裂解后可以释放内毒素。（3）噬菌体体内药代/药效动力学数据缺乏。