2024边缘供体临床应用及保存方法研究进展（全文）.docx

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1、2024边缘供体临床应用及保存方法研究进展（全文）器官移植是治疗各种终末期器仃（如心、肺、肝、肾等）疾病患者的较好方法。虽然器官移植手术量逐年增加，但其增屈远远低于等候器官移植人数的增加I.供体器官缺口较大、供不应求的现象，全世界他用内普遍存在。边缘供体（margina1.donor）的有效使用有利于扩大供体库，并逐渐获得共识。边缘供体于具体器官的定义不尽相同，但通常被定义为功能不良或衰竭风险增加的器官，可能使受体面临更大的发病或死亡风险。边缘供体具有技术并发症和功能受损的高风险因素（如高龄、糖尿病、循环支持或心搏骤停、长时间缺血等）或具有疾病传播性的风险因素（如病毒血清学阳性、死因不明、恶性

2、肿痛等）。为短解移植器官供不应求的现实情况，越来越多的边缘供体被应用于临床,使用边缘供体或扩大标准供体器官已被普遍接受。边缘供体的有效应用增加了供体来源，减少了供体器官的弃用，在一定程度上改善供体器官短缺的临床困境，提高终末期器官疾病患者的生存期和生活质殖在临床移植中,与标准供体（standardcriteriadonors,SCD）相比，边缘供体移植物功能障碍的发生风险更高。因此，任何提高边缘供体保存质依的有效策略将有助于改善移植后的移植物功能，同时还能扩大供体器官库，提高患者预后、延K患者生命。1边缘供体的临床应用1.1 边缘供心边缘供心具备以下条件之一：供体年龄55岁，I(供体体重指数/

3、受体体量指数)700%1.20%,丙型肝炎病毒阳性，左心室室壁厚度14mm,射血分数45%,需要大剂量儿茶酚胺，糖尿病史，经历长时间的心肺复苏术，短暂可逆性低血压或心搏昧停的供体。边缘供心能够缓解心脏移植供体短缺，但可能增加移植后死亡风险。Sponga等研究发现，边缘供体通过体外常温机械灌注在高风险受体中成功地进行心脏移植。GaIeOne等研究发现，边缘供体较SCD行心脏移植的原发性移植物功能障碍和急性肾功能衰竭的发病率高，术后30d生存率低。然而吴智勇等应用边缘供体与SCD行心脏移植，结果发现，两组患者术后近期生存率、术后住院时间、心电图异常率、左心室射血分数、血液生化指标等方面差异无统计学

4、意义。体外非缺血性心脏保存(exvivonon-ischemicheartpreservation,NIHP)是将含有辄气和红细胞的冷(8C)心脏停搏营养液通过一种便携式设备进行心脏连续灌注，可维持主动脉根部20mmHg(1mmHg=0.133kPa)的平均血压，提供150250m1./min的冠状动脉血流。NiISSon等的前脂性、非随机研究报道，与静态冷藏(StatiCCO1.dstorage,SCS)相比，N1.HP组患者心脏移植后6个月内受体无死亡或心脏相关严重不良事件，该研究报道了NIHP技术在成年人心脏移植中的首次使用，表明其在心脏移植临床应用的可行性和安全性。体外膜肺较合(CXt

5、raCorPOrea1.membraneoxygenation,ECMC)使用动力泵来代替心脏功能，氧合器代替肺的工作。ECMO辅助治疗有利于长时间缺血供心的功能恢复，从而扩大边缘供心的使用范围。ECMo在心脏移植术中或术后使用，可使心脏移植手术获得更好的临床效果。1.2 边缘供肺边缘供肺具备以下条件之一：供体年龄分55岁，供肺动脉血M分压与吸入氧浓度之比(辄合指数)300mmHg,预期缺血时间6h,或心脏死亡器官捐献(donationaftercircu1.atorydeath,DCD)的供肺，吸姻史2。包/年，痰微生物学阳性，胸部X线片异常等。目前，供肺短缺和肺源利用率低是制约我国肺移植发

6、展的重要因索。如何提高优质供肺获取率及对边缘供肺进行有效评估和修复，成为亟待解决的问题.2021年，我国的供肺利用率仅为14.7%,而发达国家的供肺利用率接近20%。体外肺灌注(exvivo1.ungperfusion,EV1.P)技术是在体外模拟肺通气及循环濯注状态对供肺进行评估和修熨，可以帮助改善供肺功能，从而增加边缘供肺的利用率。过去全球只有20%25%的供肺可以用于肺移植，但在EV1.P技术应用于临床后，供肺利用率提高到40%以上。FikIeS等多中心临床研究发现，使用边缘供肺并行EV1.P技术与使用标准供肺行肺移植患者的临床结局(包括肺移植后急性排斥反应和感染的发生率等)相当。1.3

7、 边缘供肝边缘供肝具备以下条件之一：具有不同程度腑肪变性的供肝，DCD供体，高龄供体，经受长时间(12h)冷缺血的移植物等。随着外科和医疗策略的改进，与SCD相比，使用边缘供肝行肝移植无论从存活率还是并发症来说都是可以接受的。提高边缘供肝的利用率，有助于缓解供体的供需不匹配。Markmann等在肝移植多中心随机临床试验中，与常规的SCS保存相比,采用便携式:常温氧合机械灌注可减少早期肝移植损伤和缺血性胆道并发症，提高边缘供肝利用率，提供更好的移植后效果,RaVaiO1.i等的临床研究中，利用体外低温辄合灌注(CX-vivohypothermicoxygenatedperfusion,HOPE)

8、技术使边缘供体移植存活率高于SCS组。Pradat等在一项多中心随机对照试验中评估HoPE与SCS保存边缘供体行肝移植后的移植效果，结果显示，HoPE组比SCS组的术后早期同种异体移植功能障碍率低，移植物存活率更高。HoPE显示出巨大的应用前景，特别是在减少DCD肝移植后胆道并发症方面。1.4 边缘供肾边缘供肾泛指移植前存在不利于移植物存活因素的供肾，包括年龄箫60岁的在世/已故捐赠者供体，5060岁且其他危险因素二】的捐赠者供体（危险因素包括死亡原因为脑血管意外、既往全身性高血压病史、终末血清肌肝15mg1.）,DCD供体。目前，边缘供肾的定义有一定拓展，包括：供肾热、冷缺血时间长；肥胖；已

9、经治愈的无转移肿痛供体；增加感染风险的供体，如巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病赤、丙型肝炎病毒等感染者供体。在当前供肾需求紧张的情况下，边缘供肾可作为扩大供肾来源的有效途径之七在肾移植中使用边缘供肾最常见的问题是移植后短期、长期的移植肾功能障碍。QUerard等的前瞻性、多中心队列研究发现，基于首次移植的4833例肾脏受体，接受边缘供肾比SCD移植的患者移植失败风险熠加1.75倍，其移植后3年、6年和10年的生存率分别为77%、62%和40%,而接受标准供肾的受体为82%、68%和53%。将已经治愈的无转移肿痛供体或肿瘤术后红发率低的供体移植给亟待移植的患者（如60岁以上可能在等待期间

10、死于心血管疾病的患者）值得尝试，移植一个肾功能良好、有癌症低复发风险的移植物总比移植一个肾功能相当差的移植物好，或许可改善患者生活质盘。1.5 DCD供体全世界每年大约进行12万例实体器官移植手术；然而，据世界卫生组织估计，这一数最的移植只解决r全球每年o%的移植需求。供体器官的短缺不能仅仅依匏活体供体和脑死亡后器官捐献(donationafterbraindeath,DBD)供体，还需要扩大DCD供体的应用。根据马斯特里赫特(Maastricht)标准DCD供体分为IIV类，包括可控性DCD和非可控性DCD,我国和美国等国家采用的是可控性DCD供体，英国、法国、意大利等国家采用可控性和非可控

11、性DCD供体。提高DCD供体的有效运用，促进DCD心、肺、肝、肾移植的临床研究，发挥DCD供体的巨大潜力不仅增加器官移植的可用性，而且还为更多的患者提供移植机会，降低等待移植患者数啾和移植前病死率。DCD供体器官损伤发生在捐赠者低灌注的情况下，并快速进展至死亡期间。与DBD供体相比，DCD供体移植器官存活率更低C研究表明，随着DCD供体的利用增加，DCD供体有望成为心脏移植的主要供体来源.SChrOder等发表在TheNewEng1.andJourna1.ofMedicine的一项多中心随机临床对照研究发现，DCD供体使用体外机械灌注(machineperfusion,MP)保存和DBD供体使

12、用SCS后进行心脏移植，移植后6个月的生存率和术后30d与心脏移植相关的严重不良事件平均数差异无统计学意义。这充分说明，我们可以通过改善保存技术，提高DCD供体的保存质量，增加供体器官利用率并有望获得好的临床结局。Smith等研究显示，与DBD供体相比，DCD供体伴方循环停止前的热缺血时间延K,DCD供体发生移植物原发性无功能和功能延迟的比例更高。1.aing等研究评估使用DCD供体和DBD供体进行肝移植的临床效果，DCD蛆受体的天冬奴酸公基转移醐显著升高、急性肾损伤和缺血性胆道病的发生率更高，但通过倾向评分匹配后接受DCD和DBD肝移植后受体的主要结局(包括移植物存活率和患者生存率)差异均无

13、统计学意义。因此，通过合适的受体配对和R好的保存技术，DCD边缘供体的应用可以产生与DBD供体移植物相当的结果。2边缘供体保存的改进措施在临床实践中，移植器官保护技术对提升移植器官质量，改善患者旗后发挥重要作用。SCS和MP是目前移植器官保存的主要方法C2.1 SCSSCS是将供体器官放置于4C的器仃保存液中，通过低温环境抑制器官的新陈代谢和陶类的分解来减轻器官损伤。温度每降低10C,代谢率就会减半，SCS依赖于低温抑制细胞代谢从而延长器官体外存活时间。2.1.1 常用保存液临床上常用的器官保存液有威斯康星大学器官保存液(UniVerSityofWisconsinso1.ution,UW液)、

14、组氨酸-色氨酸-崩戊二酸盐液(HistidinTryptophan-Ketog1.utarate,HTK)CeISiOr和IG1.-1(Georges1.opez-1)等，其中UW液是肝、肾、胰腺和肠SCS保存的标准规范保存液.在一项死亡供体肝移植的随机对照试验中，使用UW、HTK、Ce1.sior和IG1.-I治疗的患者移植物原发性无功能发生率和移植后1年移植物存活率差异无统计学意义。在一项MCta分析中,UW、HTK.Ce1.siorIG1.-1溶液在大多数临床试髓中均提供几乎相似的同种异体移植结果，虽有细微的差异。2.1.2 改良保存液目前的移植器官保存液本身仍然是不完善的，因此，迫切需

15、要改进保存液以提高供体保存质砧和延K保存时间。例如在保存液添加AP39(线粒体靶向的H2S供体)、氢气、岚气、氧气和右美托咪定等。在UW液中补充AP39可以显著保护心脏移植物功能，对抗长时间冷缺血(4tC,24h)再灌注损伤。在UW液加入氢气对肝移植物具有更好的形态学和功能保护。在器官保存液中加入氤气，可以减轻肾移植物的缺血损伤，口移植后肾功能有明显的改善。在Ce1.sior中添加纯氧气可改善肾移植后早期功能恢复、移植物质总和存活率。有研究在UW液添加右美托咪定长时间冷保存DCD供肺可以有效抑制程序性坏死，提高DCD供肺质量，2.2 MP虽然SCS是移植器官的标准保存技术，但它仍有不足，包括保

16、存期间的器官冷缺血损伤和保存时间的有限性，且无法在保存过程中有效评估器官功能。此外，边缘供体的使用口益增加，且需嘤对其进行评估和修更，MP主导了边缘供体器官保存的研究，这U1.功于它的动态特性和类似生理环境的特性。MP器官保存技术包括常温机械灌注(normothermicmachineperfusion,NMP,35.5cC37,51)、亚常温机械濯注(Subnormothermicmachineperfusion,SNMP,20.0C35.5C)和低温机械灌注(hypothermicmachineperfusion,HMP,1C-8cC)o此外，超低温保存(-6C-4C)等新型保存技术也相继

17、出现,MP系统能够在不同温控条件下，实现在器官保存过程中消除代谢废物、持续灌注氧气和营养物质，不仅能延长器官保存时间，同时也能评估离体器官功能和活力、改善器官质量，降低术后相关并发症的发生率，提高移植物存活率MP的创新包括温度调节、灌注液成分和各种泵送系统的改进等。SPOnga等研究发现，与SCS相比，NMP对边缘供心进行连续评估，有利于排除不合适的供心，减少并发症，实现更高的生存率。说明通过提高保存技术可部分解决有限的供体可用性。Nasra1.1.a等的一项肝移植随机对照研究结果显示，与SCS相比，NMP可降低50%的移植物损伤水平及器官丢弃率，NMP组DCD供肝的主要结局数据(移植后7d内

18、血清天冬纨酸皴基转移唧峰值水平)优于使用SCS组保存的DCD供肝和DBD供肝。如果实现临床转化，器官利用率的提高将对等待移植患者病死率产生重大影响.vanRijn等一项随机对照研究显示,与SCS相比，含氧HMP使DCD供体的肝移植后发生早期同种异体移植功能障碍和非吻合性胆道狭窄的风险更低。J。ChmanS等的多中心随机、双盲、配对的3期临床试验显示，含氧HMP对DCD供肾的肾移植是安全的，并诚少移植后并发症。发表在NatUrc、NEJM.The1.anCet等多个高质量期刊上的临床随机对照研究结果证实，MP能显著修复供体器官质量并减少移植后相关并发症的发生率.对于上述移植器宕保存的两种方法而言

19、，SCS是一种简单、安全、廉价的保存和运输器官的方法，已在SCD器官移植中取得了很好的效果。虽然MP相对昂贵、复杂，但它能对供体器官尤其是边缘供体器官功能进行评估和修复，其保存效果更佳，对增加边缘供体的利用和扩大供体库更具优势，在保存和修复边缘供体方面具有广阔的应用前景C综匕边缘供体作为一项宝贵的资源，供体器官保存技术和医疗技术的改进促进其应用于临床，以满足日益增K的供体需求。因此，探索新的器官保护策略、提高边缘供体保存质展，对于扩大供体冻和实现更好的移植效果具有重要临床价值。如何提高边缘供体保存技术以促进边缘供体的有效临床应用？能走多远？如何走得更远？以及实现这些研究成果的临床转化值得深入研究，以期发掘提高边缘供体利用率和改善患者预后及生存质型的巨大潜力。