2024肺隐球菌病临床诊疗进展（全文）.docx

《2024肺隐球菌病临床诊疗进展（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024肺隐球菌病临床诊疗进展（全文）.docx（12页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、2024肺隐球菌病临床诊疗进展(全文)摘要肺隐球菌病是呼吸道吸入隐球菌引发的侵袭性真的病，既可见于免疫功能低下者，也可见于免疫功能正常人群C隐球曲病最初影响患者肺部，可出现金身播散，如脑、血液等播散。其中，隐球菌脑膜炎是导致患者死亡的主要并发症。近年来，肺隙球菌病的发病率呈增长趋势，而其临床表现缺乏特异性，易出现误诊和漏诊C笔者对肺隐球菌病的诊疗进展进行综述，旨在加强临床医生对该疾病的认识及重视程度，以提高该疾病的早诊早治率，改善患者预后。关键词：隐球菌病；肺疾病；诊断；治疗学隐球菌位列世界卫生组织(WOrk1.Hea1.thOrganization,WHO)公布的真菌重点病原体清单的榜首，在

2、全球范国内对人类健康构成了严Ig威胁.肺隐球菌病(pu1.monarycryptococcosis,PC)是由新生隐球菌或格特隐球菌引起的侵袭性肺真菌病。其临床表现及影像学征象均缺乏特异性,易误诊为肺癌、肺结核、病毒性肺炎及其他真菌性肺炎。一旦治疗延误，隐球菌播放至脑会导致隐球菌脑膜炎，患者病亡率极高。既往研究表明，PC主要发生于免疫功能低下的人群如H1.V感染者、器官移植接受者、免疫抑制剂治疗患者等。但近年来，PC患者中免疫功能正常人群的比例呈上升趋势，提示健康人群对隐球菌也易感.此外，隐球菌病由于治疗周期长、易累及中枢神经系统导致病死率高的特点而被全球高度关注。笔者对pc的诊疗进展进行综述

3、，以加强临床医生对该疾病的认识。一、病原学隐球菌属在真菌分类学上归入担子菌门-伞菌亚门-银耳菌纲-银耳目-银耳科。已知的37个物种中，新生隐球曲(Cryptococcusneoformans)和格特隐球菌(Cryptococcusgattii)是导致人类感染的主要致病类型。除了引起肺部感染，由于隐球前属具有嗜神经性，隐球菌脑膜炎也是种常见的疾病。其他感染部位包括肌肉骨骼系统、皮肤和软组织、前列腺、腹部器官和眼睛，可能会与肺部和(或)中枢神经系统感染合并发生或单独发生。新生隐球菌广泛分布于全球，主要通过鸽类传播，常累及H1.V感染者、器官移植接受者等免疫功能低卜.人群，并旦常引起中枢神经系统感染

4、。格特隐球菌分布于植被中，如核树、红杉木等，主要感染免疫功能健全人群，多数患者表现为肺部感染，以热带及亚热带地区多见，但加拿大温哥华岛和美国西北太平洋沿岸等温带地区也曾出现过格特隐球菌暴发流行,这提示格特隐球菌的流行范的正在扩大。基于英膜多糖的抗原性，上述两种主要除球菌的血清型分为A型、B型、C型、D型及AD型；新生隐球菌分为格暂比变种(CryPtOCoCCUSneoformansvarietygrubii,A血清型)、新生变种(Cryptococcusneoformansvarietyncoforman,D血清型)、混合变种(AD血清型)。格特隐球菌血清型主要为B型和C型。新生隐球菌的基因型

5、包括VNI、VNBI、VNII、VNBn、VNnI和VNIV;格特隐球的的基因型包括VGI、VGH、VGm.VGIV.VGV和VGVI,其中VGV和VGV1.分别于2019年和2022年被报道。血清型、基因型及种类间的关系见表Io国内外研究数据显示，临床分离的隐球菌菌株中，90%为新生除球菌格件比变种，且A型为临床主要流行血清型，VN1.是最常见的基因型。格特隐球谄感染在我国多为散发，我国患者感染的格特隐球菌最常见的是VG1.型菌株。既往有学者发现，VGI、VGII、VGm和VG1.V府株中，VGII陶株对然康理、伊曲康理和伏立康喋最不敏感，而VGI菌株对薇康理、伊曲康哇和伏立康理最敏感。这些

6、信息表明，对感染的隐球的菌株进行快速精细的分子鉴定可以帮助指导临床治疗策%二、流行病学与风险因素了解PC的流行病学特征对该病的防控及诊治具有重要意义。国外研究显示，PC的发病率从1999年至2006年上升了6倍，达到4/10万，增加的患者大多数为非HIV感染者。国外调查结果显示，隐球菌病患者中非HIV宿主的比例低于35%o与国外的研究结果相比，国内隐球菌病患者中非HIV宿主所占比例更高。2021年，方学者纳入国内多家医院PC患者（457例），其中87.75%的患者无已知免疫缺陷。中国免疫功能正常人群更容易罹患除球菌病，考虑可能与编码甘露糖结合凝集素的必因缺陷、FC-Y受体2B基因遗传多态性、模

7、式识别受体（patternrecognitionreceptors,PRR）和Dectin-2的基因多态性相关。感染隐球菌的风险因索有：合并HIV感染，尤其是CD4+T淋巴细胞计数3Cm）病变；抗GM-CSF自身抗体阳性的隐球菌脑膜炎患者与较低的1年生存率相关,但其中的机制目前尚不明确，有待进步探讨。三、临床表现PC患者的临床症状缺乏特异性，严Ig程度与机体免疫状态具有相关性。无免疫缺陷的PC患者最常见的临床表现为咳嗽、咳痰、发热、胸痛，部分患者可表现为呼吸困难、咯血等。其中，25%40%的患者是无任何症状的，常由于体检或因其他疾病就诊过程中，在胸部影像学检杳中偶然发现。免疫功能缺陷的患者易出

8、现发热、急性呼吸衰竭等表现，病灶更易播散至肺外，一旦累及脑部，出现隐球菌脑膜炎，患者预后差，病亡率极高。近期研究表明，在艾滋病患者中，每年约有15.2万人患隐球菌脑膜炎，其中11.2万人最终死亡。隐球菌脑膜炎若无法得到及时有效的治疗，病亡率可高达100%。因此，早期诊治PC对于改善患者预后至关重要。四、诊断方法由于PC患者的临床表现缺乏特异性，容易被误诊为肿瘤、结核病、病毒性肺炎、细菌性肺炎及其他真菌性肺炎，早期准确诊断比较困难。血液学松行、放射学检查结果是早期了解疾病性质和程度的关键。PC的确诊上要依赖于组织病理学、基于培养的方法和特异性隐球菌抗原(cryptococca1.antigen,

9、CrAg)检测，笔者所在团队也进行过经皮肺穿剌活检组织快速现场评价(rapidonsiteeva1.uation,ROSE)诊断PC的小样本及研究报道。通过分子生物学方法检测隐球菌特异性核酸序列的敏感度和特异度高，但存在对设备和技术人员专业要求高及费用高等问题，多用于科研，临床应用较少。由于既往暴露于隐球菌的人群也可出现抗体检测阳性结果，故隐球菌抗体检测较少应用于临床，但其在流行病学调查中可提供一定价值。1.血液学检杳：隐球菌感染患者血液学检测一股无特异性，很难与病毒、细菌感染相鉴别。白细胞计数可正常、降低或轻度增高，C反应蛋白(C-rcactiveprotein,CRP)%降钙素原(proc

10、a1.citonin,PCT)及血红细胞沉降率均可升高。有研究发现，免疫功能正常或轻中度低卜的患者，平均白细胞计数、CRP.PCT均处于正常范围；免疫功能重度低下的人群CRP、PCT可略升高，淋巴细胞计数低于免疫功能正常或轻中度低卜一的患者。因此，在炎症指标正常时，不能排除隐球菌感染；隐球菌病患者出现炎症指标明显升高时，需警惕是否合并其他感染。此外，由于隐球菌细胞壁没有1,3-B-D-葡聚糖抗原，而荚膜含有与半乳甘露聚糖（ga1.actomannan,GM）呈交叉反应的表位，隐球菌感染时可出现血清G试验阴性、GM试验假阳性的结果“故在临床诊疗过程中，GM试验阳性时，除了考虑常见的可导致该试验阳

11、性的真菌如曲霉菌外，也需警惕隐球菌感染，建议结合患者的病史及其他辅助检行结果进一步明确诊断.2.影像学表现：PC的影像学表现多变，主要取决于宿主的免疫功能CPC基本影像学形态包括单发结节/肿块型、多发结节/肿块型、斑片浸润型、粟粒型和淋巴结肿大型（图1-5）,后两者较少见.其中，结节/肿块型是PC患者最常见的CT表现。免疫功能正常者主要表现为单发/多发结节肿块影；免疫功能抑制的患者肺部易出现渗出性改变，呈现更广泛多变的影像学表现，以多发结节/肿块型、斑片浸润型为常见类型C粟粒型较为罕见，易误诊为栗粒型肺结核，常出现在免疫功能抑制患者中。淋巴结肿大型在成年PC患者中少见，但儿童PC患者多伴有全身

12、多组淋巴结肿大，考虑为儿童免疫功能尚未发育完全导致病原体沿淋巴管播散所致，PC病灶多位于双肺卜叶胸膜卜,可伴有支气管充气征、晕征、胸膜增厚、胸膜牵拉、分叶（浅分叶多见）和毛刺（多位于晕中，较纤细），胸腔积液、肺门/纵隔淋巴结肿大、空洞（腔内多有间隔）及钙化少见。肺结核好发于上叶尖后段及下叶背段，病灶可有钙化，空洞腔内较干净，无间隔，周围可见树芽征、卫星灶，晕征少见；肺癌患者病灶可见深分叶、短毛刺征、空泡征等。同时，肺结核和肺癌也是临床1：导致胸腔积液及肺门/纵隔淋巴结肿大的重要原因,而PC患者胸腔积液及肺门/纵隔淋巴结肿大均少见，这些影像表现可为PC与肺结核/肿瘤鉴别提供依据CPC病灶在增强C

13、T扫描下可呈现均匀强化。在正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography-computedtomography,PET-CT)上PC病灶可显示为高代谢，容易被误诊为肺癌或结核病C因此，在临床诊疗过程中不能过分依赖于增强CT或PET-CT,需结合患者病史及其他辅助松行明确诊断，避免患者因误诊遭受不必要的手术创伤。3病原学涂片及培养：病原学检查是诊断PC的重婴依据，其中用汁染色是快速鉴定隐球菌的方式之一，光学显微镜下可见隐球菌醉母细胞周围有-圈透亮的英膜(图6)。对于PC患者，可收集其痰液、支气管肺泡灌洗液(bronchoa1.veo1.ar1.avagef1.ui

14、d,BA1.F)等标本直接涂片进行明汁染色镜检，但检出率极低；对于并发隐球菌脑膜炎的患者，其中非HIV感染患者脑脊液墨汁染色敏感度为30%50%,HIV感染者敏感度可达8O%o培养法是确定隐球菌感染的金标准,但该方法耗时长,需要在3035条件下培养2-3d,若患者进行过抗真菌治疗，需进一步延长培养时间,但检出率较低，痰培养阳性率一般低于25%。合并H1.V感染的隐球菌脑膜炎患者，血培养及脓脊液培养的阳性率高达70%和90%以匕因此，怀疑院球菌感染播散至脑部的患者，应尽早将脑脊液送检。4 .隐球菌英膜抗原(CrAg)检测：CrAg检测是基于抗体-抗原相互作用诊断隐球菌感染的重要方法，可用于血液、

15、BA1.Fs脑脊液、尿液等标本的检测，主要有防联免疫吸附法(enzyme1.inkedimmunosorbentassay,E1.1.SA）、乳胶凝集试验（1.atexagg1.utination,1.A）和胶体金法（1.atera1.f1.owassay,1.FA）d标本储存不当、隐球的负荷量低、隐球菌缺失英膜抗原、钩状效应（即HooK效应，抗原抗体比例不合适所致）等情况可导致CrAg出现假阴性；毛胞子菌、黏滑口腔球菌、玉米黑粉菌感染或类风湿因子阳性时可出现CrAg假阳性结果，1.A用于检测非HIV感染的PC患者，BA1.F的敏感度为82.6%,血清的敏感度为73.9%,检测两种标本的特异度

16、均在95%以上。因此,BA1.F的抗原筛杳有助于PC的早.期诊断.通常情况下，PC病灶局限的患者血CrAg常为阴性，故当此类患者CrAg检测阳性，抗原滴度高时需警惕肺外播散，建议完善腰椎穿刺及颅脑核磁排查有无照球菌脑膜炎C由于1.A及E1.ISA对实验室要求较高，故其使用受到了一定的限制。1.FA是一种简单、即时、准确、性价比高的检测手段（图7,8）。其检测结果和1.A、E1.1.SA具有高度的一致性。1.FA较另外两种CrAg检测方法，在检测格特隐球菌抗原时具方明显的优势;对于非HIV感染的PC患者,1.FA的敏感度显著高于1.A（90.9%vs.23.5%,P4周，以降低其不良反应并获得较

17、好疗效。目前，最新全球隐球菌诊治指南推荐：诱导期首选两性霉素B脂质体，剂成为34mgkg-1d-1.,联合5-氟胞嗜咤25mgkg-1次-1,4次d,疗程至少2周；巩固期使用粼康理400800mgd,疗程8周；维持期使用赧康哩200mgd,疗程12个月o免疫功能受到抑制的无症状、轻中度症状的PC患者,建议使用氟康理400mgd,疗程612个月。有重度症状的患者，治疗方案参照隐球菌脑膜炎的原则。既往国内推荐合并HIV感染者诱导期首选方案为两性霉素B0.50.7mgkg-1.d-1.,联合5-裁胞喀陡100mgkg-1d-1.,疗程4冏。目前最新指南推荐，合并H1.V感染者一线治疗方案为，诱导期首

18、选两性毒素B脂质体3-4mgkg-1-d-1.,联合5-氟胞喀100mgkg-1.d-1.,疗程至少2周。接受器官移植的患者，诱导治疗方案与合并HIV感染者的首选方案相同。两类人群的巩固期方案均为象康哇400-800mgd,疗程为8周。维持治疗期，合并H1.V感染者，建议使用氟康理200mgd,疗程至少12个月，直至持续至患者通过抗病毒治疗后CD4+T淋巴细胞计数100个/川并持续至少6个月方可停药。接受器官移植患者，建议维持期使用氟康喋200mgd,疗程12个月。目前推荐用药方案见表2总之，针对PC患者的治疗方案应个体化、足疗程。对于氟康喋不耐受或治疗后复发的患者，氟康晚的敏感性会下降，伊曲

19、康嚏、伏立康喋和泊沙康嚏等可作为氟康哩治疗失败后的补救措施。若在足疗程的抗真菌治疗后，患者肺部病灶无明显吸收或症状体征无缓解，可考虑行外科手术治疗。注意在手术过程中，应避免挤压病灶，术后需抗真菌治疗至少2个月，防止感染播散。针对无症状且血清隐球菌抗原阴性，因误诊为肿病或其他疾病而行手术切除治疗的单一病灶的PC患者，建议密切随访。总之，虽然目前针对除球菌病的治疗方案有所更新，但主要方法和药物仍然局限于叙康映、5-氟胞嚏、两性霉素B及两性霉素B脂质体这几种老药物的单独或联合使用。抗真菌药物的广泛使用导致隐球菌对这3种抗真菌药物的耐药性迅速增加，部分患者可能出现无药可用的局面C近年来,治疗隐球菌的药

20、物也在积极研发中，目前临床使用、临床试验阶段及基础研究阶段的药物见表3。探索隐球菌的耐药机制、新药物及疫苗的研发，对于改善隐球菌病患者的预后具有重要意义。六、展望PC在免疫功能抑制和免疫功能正常人群中均可发生，是常见的肺部感染性疾病之-。近些年，隐球菌病越来越受到重视，但目前尚缺乏大样本的流行病学资料及PC的随机治疗研究。因此，在临床方面，医师可联合进行大规模调查研究（包括回顾性和前瞻性研究）,总结PC的患病风险因素、地域分布、临床特征、影像学表现、实验室检杳及治疗方案等，为PC的及时诊治提供依据；在科研方面，应积极探索降球前的快速准确检测的方法，明确其毒力及耐药机制，加速新药物及疫苗的研发，以期为患者提供更多更好的方案选择。