甘草酸制剂的研发及应用进展.ppt

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1、甘草酸制剂的研发及应用进展,主要内容,2,肝损伤的治疗原则,3,甘草酸制剂的研究进展及应用,肝损伤常见的病因及其特征,一、肝损伤常见的病因及主要特征,常见肝损害的病因,病毒性肝损害药物性肝损害酒精性肝损害脂肪性肝炎自身免疫性肝损害其他（手术创伤、遗传代谢、休克等）,病毒性肝炎：检测病毒标志，如：病毒抗原、特异 性抗体、病毒核酸等酒精性肝病：排除病毒性肝炎；有长期大量饮酒 史；GGT通常较高；AST升高明显脂肪性肝病：排除病毒性肝炎；常合并代谢综合征 的其他表现，B超、CT有重要诊断价值,肝功能异常的病因诊断及特征,中毒性肝病（药物、有毒物质）：有服药史和有 毒物质接触史；可合并其他脏器损伤自身

2、免疫性肝病：女性多见；通常伴有其他自身 免疫性疾病；自身抗体阳性；包括：AIH、PBC、PSC,肝功能异常的病因诊断及特征,遗传代谢性肝病：肝豆状核变性、血色病等外科性疾病：胆道炎症、结石、肿瘤、术后静 脉高价营养严重全身感染性：严重感染的证据肝脏严重缺血：右心衰、休克不明原因的肝病：510%，肝活检的意义？,肝功能异常的病因诊断及特征,二、肝损伤的治疗原则,病毒性肝炎,酒精性肝病,药物性肝病,肝纤维化,肝硬化,炎症反应,肝癌,细胞异常增生，基质增加,对因治疗,肝细胞膜损伤,非酒精性 脂肪肝,脂质代谢紊乱,能量代谢紊乱,肝细胞坏死,自由基损伤,肝病发展的不同阶段及治疗重点,保肝药物作用靶点,对

3、症治疗,抗纤维化抗硬化,抗癌治疗,抗病毒,戒酒、导致肝损害的药物停药、改变生活习惯、加强运动,抗炎保肝治疗的地位,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展 甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物,慢性乙型肝炎防治指南,中华肝脏病和中华感染病学会，2005.12,脂肪肝防治指南,推荐使用甘草酸制剂、磷酯酰胆碱等中西药物；不主张单独使用

4、五味子类药物降低血清转氨酶。一般选用1-2种保肝药物，疗程半年以上，或用至血清转氨酶复常或肝活检提示脂肪性肝病消退为止。,1.立即停用有关药物和可疑药物;2.促进药物清除和应用解毒剂;3.抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂4.免疫抑制剂治疗：强的松,药物性肝损伤的治疗,预防性使用“保肝”药的几个特殊情况 1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；3.器官移植后使用抗排异药物；4.长期使用降糖药；5.长期使用治疗甲亢的药物。,三、甘草酸制剂的研究进展,认识甘草,甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。

5、荚果镰刀状或环状。花期67月，果期79月。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北,认识甘草,神农本草经记载，甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。,甘草的秘密天然甘草酸,甘草酸是甘草的主要药理成份由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄糖醛酸组成甘草酸制剂具有多种药理作用 明确的多种保肝作用 广泛应用于各类肝损伤治疗,甘草酸制剂多种肝细胞保护机制,Ref:吴锡铭 反式甘草酸铵盐的研究 郝飞 甘草酸国外研究进展；李开龙 甘草酸与

6、肾脏和肾脏疾病,抗炎,甘草酸制剂的抗炎作用机制,Refer：陈尉华.国际消化病杂志.2006.2,18甘草酸,抗炎作用,1、抑制肝脏内糖皮质激素代谢,内源性糖皮质激素,4-5-还原酶,代谢失活,竞争性结合,Refer：陈尉华.国际消化病杂志.2006.2,甘草酸制剂对血浆激素水平的影响,Refer：孙慧玲.中国中西医结合杂志.1997.6,18体分子结构中DE环为反式构型与泼尼松龙(prednisolone)相似，易与类固醇激素的靶细胞受体结合发挥抗炎作用,18体甘草酸,激素受体,抗炎,Refer：吴锡铭.中国药理学报.1992.7,2、直接与激素受体结合发挥抗炎作用,花生四烯酸（AA）,环氧

7、合酶,脂氧酶,炎症介质,白三烯,PGs,甘,草,酸,3、抑制炎症物质的产生,Refer：高章圈；解放军药学学报1999年10月,甘草酸可参与细胞免疫，抑制肝脏 非特异性炎症，作用优于体甘草酸,Ref:18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29,*p0.01,甘草酸制剂有多种肝细胞保护机制,抗脂质过氧化,甘草酸可升高 D-GalN引起急性肝损伤小鼠 肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)的含量,U/mgprot,n=10，*p0.01与病理模型组比较,*p0.01,天晴甘美可降低 D-GalN引起急性肝损伤小鼠NOS的含量

8、,n=10，*p0.05与病理模型组比较,*p0.05,甘草酸制剂有多种肝细胞保护机制,解毒、抗肝脏毒物,甘草酸治疗药物性肝病,药物性肝损害的主要原因就是毒性反应，而我国自古以来就有甘草解百毒的说法。现在临床上常用甘草酸类药物治疗药物性肝损害。甘草酸类解毒的主要机制就是其通过对肝脏内酶系的作用从而减少毒物生成，增加毒物排泄。,Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）,CYP2E1,前体毒物,催化,毒性产物,CYP1A1,前致癌物,活化,致癌物,甘草酸对P450中某些酶的抑制作用,Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）,甘草酸制剂,相酶,相酶,相酶,甘草酸增加相酶的活性,毒物,

9、毒物,毒物,毒物,毒物,毒物,水溶性复合物,排泄出 体外,Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）,甘草酸制剂,甘草酸,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）,抑制P450家族部分酶活性,增强谷胱甘肽还原酶活性诱导内源性GSH,甘草酸,药物直接肝毒性,稳定细胞膜,改善细胞炎性病变稳定细胞器膜恢复细胞功能改善细胞代谢促进解毒功能,甘草酸制剂有多种肝细胞保护机制,Ref:吴锡铭 反式甘草酸铵盐的研究 郝飞 甘草酸国外研究进展；李开龙 甘草酸与肾脏和肾脏疾病,抗肝纤维化,抗 纤 维 化,反复炎症

10、,肝星状细胞激活,抑制胶原酶,胶原合成增加,胶原降解减少,细胞外基质（ECM）合成增加降解减少,Refer：朱蔚岗 实用肝脏病杂志 2004 12 李东 实用肝脏病杂志 2003 6 刘流 临床麻醉学 2001 1,抑制炎症,抑制肝星细胞活化,提高胶原酶活性促进胶原降解,减少纤维组织生成,肝脏纤维化,逆转纤维化,：,抗纤维化疗效,反映肝纤维化的的血清学指标血清透明质酸(HA)型前胶原(PC)经甘草酸二铵治疗后,患者HA和PC 水平明显降低。,Refer:许伟华.中国新药与临床杂志2003 年6 月,第22 卷第6 期.,研究方法,住院治疗的慢性肝炎病人200 例，分为2 组,A 组45 例，B

11、组155例。A组用门冬氨酸钾镁20/d，B组给予甘草酸制剂（300mg/d）治疗，疗程为6周,后改为口服药治疗8于治疗前及治疗结束时用放免法检测HA,PC 浓度。,Refer:许伟华.中国新药与临床杂志2003 年6 月,第22 卷第6 期.,两组患者HA,PC血浆浓度下降对比,ug/l,Refer:许伟华.中国新药与临床杂志2003 年6 月,第22 卷第6 期.,A,B组治疗后前相比,经t 检验:均 P 0.01 甘草酸组与门冬氨酸组相比,经t检验:e P 0.05,f P 0.01均有显著性差异,甘草酸制剂对血清ECM的影响,现已公认检测血清细胞外基质（ECM）可以较准确地了解肝细胞损伤

12、情况和判断肝纤维化程度。经研究甘草酸类药物可明显降低血清ECM浓度，具有一定的抗纤维化作用。,Refer：李晓鸥.中国新药与临床杂志,2001 年5 月,第20 卷第3 期,研究方法,70 例肝炎病人按入院时间先后顺序随机分成2组。甘草酸二铵组41例，静脉注射150mg/d，甘草酸单铵组29例，静注200mg/d。疗程30天，于治疗首日和末日静脉采血测定ECM 的4 个项目:型胶原(C)、透明质酸(HA)、板层素(LN)、型前胶原肽(P P),Refer：李晓鸥.中国新药与临床杂志,2001年5月,第20 卷第3期,ECM下降值,Refer：李晓鸥.中国新药与临床杂志,2001 年5 月,第2

13、0 卷第3 期,ug/l,2 组治疗前后配对比较,经t 检验:c P 0.05,e P 0.05,f P 0.01。均有显著性差异,甘草酸制剂发展史不断探索，不断提高,甘草酸粗提混合物,以普通甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂,普通甘草酸混悬体二铵为主,普通甘草酸单铵,美能,甘利欣,异甘草 酸 镁,第一代,第二代,第三代,第四代,甘草酸二铵脂质复合物,天晴甘平,甘草酸制剂的研发历程,第一代甘草酸制剂,1945年：荷兰学者 Revers 首先报道甘草治疗胃溃 疡有良效1948年：甘草酸是甘草的有效成分被发现，经过 吸附提取，制成甘草甜素片和针，成为第一代甘 草酸制剂60年代初：英国发明甘珀酸钠，广泛

14、用于治疗胃溃疡,第二代甘草酸制剂,1988年：经过进一步化学及制剂研究及改进，复方甘草酸苷在中国上市 主要成份是普通甘草酸单铵盐 用于肝炎及皮肤病治疗 疗效较好,第三代甘草酸制剂,1994年：第三代甘草酸制剂（普通甘草酸二铵盐，甘利欣）问世，以后有了不同的剂型，在我国临床应用十分广泛。,体甘草酸与体甘草酸的 比较研究,体和体甘草酸的结构 体和体的溶解与吸收 抗炎作用比较 不良反应 体和体甘草酸的体内器官分布 体和体甘草酸的 急性毒性,体和体甘草酸的结构,甘草酸根据分子构向的不同和两种异构体,主要形成体二铵盐和体单铵盐,OO,OO,OH,H,H,OH,OH,H,H,C,OH,H,H,C,H,OH

15、,H,O,H,O,O,OOH,H,H,3,C,CH,3,CH,3,H,CH,3,CH,3,CH,3,C,CH,3,O,H,H,O,H,H,体,体,A B,C D,E,A、B、C、D、E表示不同的环平面,体和体甘草酸的构效关系,体结构中/环为反式构型，不但可以抑制肝脏4-5-还原酶；而且可直接与类固醇激素的靶细胞结合；二胺盐可提高GL转化为GA的比率 而体只能抑制肝脏4-5-还原酶，不能直接与类固醇激素的靶细胞结合；导致：体抗炎作用远大于体.,Ref：李开龙唐应忠 张建国 甘草酸与肾脏和肾脏疾病 国外医学泌尿系统分册2001年第21卷1期30-2,体甘草酸对肝脏4-5-还原酶的抑制作用明显高于复

16、方甘草酸苷,两种甘草酸对皮质醇代谢的影响,体甘草酸比体甘草酸具有更强的抗炎保肝作用,体比体甘草酸更具有肝脏靶向性,体和体甘草酸的溶解与吸收,体极性低，脂溶性高 体的极性较高，脂溶性较差。甘草酸二铵的消化道吸收好于体甘草酸单铵,甘草酸的主要不良反应来源于对肾11-羟基 类固醇脱氢酶（11-OHSD）的抑制作用 甘草酸对肾11的作用很弱 临床应用甘草酸制剂出现的不良反应率低于甘草酸制剂,Ref:Van-Rossum TG,De-Jong FH,Hop WC,etc.Pseudo-aldosteronism induced by intravenous glycyrrhizin treatment

17、of chronic hepatitis C patients.J Gastroenterol Hepatol,2001,16(7):789 俞进,林康,楼宜嘉 甘草酸对豚鼠肾11 羟基类固醇脱氢酶活性的影响 中国现代应用药学 2003年03期181,甘草酸的主要的不良反应来源,体对11-羟基类固醇脱氢酶的抑制作用明显低于体,反应系统包括0.5mmol/L NAD,80uL微粒体酶,144umol/L皮质醇20uL,Krebs-Henseleit缓冲液,甘草酸0.8mmol/L,总体积0.5mL.每次实验三组之间经F检验,P0.05,平均值t检验,P0.05,甘草酸及其甙元两立体异构体毒性试验

18、比较,动物试验：天晴甘美具有更高的LD50，表明安全性更高,急性毒性 18-GL 18-GL灌胃 LD50(小鼠)4320mg/kg 8000mg/kg 静注 LD50(小鼠)588.84mg/kg 684.93mg/kg,体与体甘草酸比较总结,甘草酸二铵相比于体:极性更低，吸收更好体内分布更合理，肝脏靶向性更强抗炎作用更强对11-羟基类固醇脱氢酶抑制更弱毒性更低,如何获得甘草酸中最具价值的 单一体甘草酸成分？,缓解妊娠反应,最为著名的案例就是在60年代欧洲风行一时的沙利度胺（反应停）。研究证明，(R)-(+)-异构体具有镇静作用，但其(S)-()-异构体及代谢产物(S)-N-邻苯二甲酰谷氨酰

19、胺和(S)-N-邻苯二甲酰谷氨酸却有很强的胚胎毒素和致畸作用。,手性药物研究的兴起,2001年诺贝尔化学奖得主,威廉诺尔斯 野依良治 巴里夏普莱斯,由于他们在手性物质催化和氢化领域的贡献，如今许多手性化合物的单一异构体可以方便的合成或者拆分出来，这成为化学领域几十年来最重要的发现之一。,18甘草酸和18甘草酸存在多个手性碳，但只有C18位手性碳原子构型不同，由此产生立体差异性,18甘草酸（异甘草酸）,18甘草酸,18体甘草酸与18体甘草酸实际上就是一对同分异构体的手性药物。而化学催化领域的突破为我们获得单一的优势的体甘草酸提供了方法。,第四代甘草酸制剂,2005年：经过国家SFDA批准，异甘草

20、酸镁（甘草酸单一手性异构体镁）上市。,甘草酸家族最新一代天晴甘美,通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的全 新组合肝脏靶向性更高，作用更快多重保肝机制更有效地防治各类肝损伤,甘草酸制剂在肝损伤 疾病中的应用,肝脏炎症是肝损伤的病理学基础,NADPH II,NOROS,启动 Caspase（8）,LOX,前列腺素白三烯血栓素,溶血磷脂LPC,脂质神经酰胺,NF-kB,TNF/Fas,SOD,药物、活性氧自由基、胆酸、细胞应激,cPLA2-炎症级联瀑布效应的“阀门”,磷脂酶A2将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞

21、有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶。在PLA2亚型中，cPLA2在激动剂（如细胞因子、内毒素）诱导的花生四烯酸以及下游一系列炎性介质的释放中发挥主导作用，现在多数的研究者认为，cPLA2是调控这一过程的“阀门”。,Takashi O N O et al.Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a.Biochem J2002，363：727-735.,常见保肝药物在肝损炎症瀑布中的作用点,甘美 掌门人，关上了炎症级联瀑布的阀门,易善复 修补者，亡羊补牢,谷胱甘肽 勤劳的清道夫，

22、但有点不堪负重,甘草酸制剂治疗病毒性肝病,天晴甘美与阳性对照药有效率比较（430名*P0.05）,用药2周、4周和停药2周的总有效率,*P,Ref:异甘草酸镁新药报批资料,甘草酸制剂治疗病毒性肝病,天晴甘美与阳性对照药ALT,AST复常情况比较(120名*P0.05）,*P,*P,Ref：刘先进等 异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎60例疗效观察 药品评价2007；5,：,天晴甘美明显减轻GalN引起的急性药物性肝损伤,甘草酸制剂治疗药物性肝损伤,Ref:异甘草酸镁新药报批资料,试验组 肝细胞坏死程度 平均级数()组 0()组+2.4美能60mg/kg+1.9*甘美15mg/kg+2.1*甘美30mg

23、/kg+1.5*甘美60mg/kg+1.2*,天晴甘美可保护GalN引起急性肝损伤大鼠肝脏形态,N=10,*p 0.05;*p 0.05;*p 0.01与模型对照组比较,甘草酸制剂治疗药物性肝损伤,Ref:异甘草酸镁新药报批资料,46例确诊药物性肝病患者随机分为2组 治疗组（17例）异甘草酸镁注射液100mg 对照组（29例）还原性谷胱甘肽门冬氨酸钾镁Vc 为期4周,天晴甘美治疗药物性肝损伤,*P,#P,*P0.01#P0.05,甘草酸制剂治疗药物性肝损伤,Ref：李异 蒋永芳 异甘草酸镁治疗急性药物性肝损伤的疗效观察 中西医结合肝病2007；5,初治急性非淋巴细胞性白血病患者92例。随机分为

24、治疗组46例，对照组46例。两组年龄、性别差异无统计学意义。对照组：柔红霉素+阿糖胞苷(DA)方案化疗：柔红霉素每天45mgm2 共3d静脉滴注。阿糖胞苷150 mgm2共7d持续静脉滴注。治疗组：于化疗同时开始给予异甘草酸镁l50mg+5葡萄糖250ml静脉滴注，每日1次，用至化疗后1周。两组分别于化疗前1d及化疗后第8天复查肝功能。肝损害程度：ALT45 UL 为异常，肝损害程度参照抗癌药物毒性反应分级标准。,天晴甘美对白血病化疗者肝脏的保护作用,甘草酸制剂治疗药物性肝损伤,4.3,8.7,0,0,8.7,13,13,ALT异常发生率：治疗组13，对照组43.5，P 0.05,甘草酸制剂治

25、疗药物性肝损伤,DA方案：柔红霉素+阿糖胞苷,天晴甘美在肿瘤相关肝损害中的应用,介入：介入药物的影响 局部缺血,化疗：治疗药物 的肝脏毒性,手术：缺血再灌注治疗药物全身氧应激,肝细胞损伤坏死,不同浓度天晴甘美作用于肝星状细胞株,异甘草酸镁对大鼠肝星状细胞增殖和氧应激的影响 陈蔚华，陆伦根，曾民德，等。中华肝脏病杂志,甘草酸制剂治疗肝纤维化,天晴甘美作用于慢乙肝合并肝纤维化患者120（*p0.01）,甘草酸制剂治疗肝纤维化,*,*,*,郭雅玲等异甘草酸镁对慢性乙型肝炎肝纤维化指标的影响 中西医结合肝病2007;2,25,12,12,7,对照组,p=0.0002,治疗组,Cumulative ra

26、te of HCC,长期服用甘草酸将显著减少肝癌的发生率！,REF:Y.Arase et al.,Cancer 79,1997,全新甘草酸口服剂型,2004年：甘草酸最新口服剂型（甘草酸二铵脂质复合物，天晴甘平）问世，从此改变了甘草酸口服制剂吸收利用度差的难题，并引入了另一种保肝成分磷脂酰胆碱，保肝功效更全面。,双效协同保肝高效持久安全,难题 甘草酸口服制剂吸收差,Ref1:奚念朱 药剂学 第三版 人民卫生出版社 1994 434Ref2：Ru RP,Wu XM,L J Study on the physico-chemicals and liver protective effect of

27、glycyrrhizin-phosphatidylcholine complex.Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy,2000,17(3):241,提高生物利用度,显著增强药效！,Ref4：茹仁萍吴锡铭甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较 浙江医学 2001 8(23)466Ref5:刘方等 药物磷脂复合物研究进展 国外医药-合成药、生化药、制剂分册 1996 5（17）300,天晴甘平治疗病毒性肝病,治疗2396例慢性肝炎的临床研究（*P0.01）,甘平降ALT的作用,甘平降AST的作用,*,*,*,*,*,*,Ref:张琼华

28、 施光峰 甘草酸二铵肠溶胶囊治疗2396例慢性肝炎的临床研究 中华传染病杂志 2007年1月第25卷第3期,甘平降TBIL的作用,*,*,*,甘平降DBIL的作用,*,*,*,Ref:张琼华 施光峰 甘草酸二铵肠溶胶囊治疗2396例慢性肝炎的临床研究 中华传染病杂志 2007年1月第25卷第3期,天晴甘平治疗病毒性肝病,治疗2396例慢性肝炎的临床研究（*P0.01）,研究设计：1.采用随机、平行对照的方法，将符合入组条件脂肪肝患者随机分为甘平组和易善复组2.用药方法：治疗组：天晴甘平，每次3粒，3次/日24周 对照组：易善复胶囊，每次2粒，3次/日24周 治疗过程中未使用其它治疗脂肪肝药物3.随访：治疗结束后十二周进行随访 第三军医科大学西南医院,天晴甘平治疗脂肪性肝损伤,两组12周、24周比较有显著性差异,(IU/L)ALT下降情况,天晴甘平治疗脂肪性肝损伤,天晴甘平治疗脂肪性肝损伤,甘平、易善复治疗脂肪肝GGT改变（IU/L）,总 结,甘草酸制剂具有明确的抗炎、抗肝脏毒物、抗脂质过氧化、抗肝纤维化等功能,可应用于各种原因所导致的肝功能异常。异甘草酸镁为天然甘草酸的手性差向异构体镁盐，两种保肝成分的全新组合。其肝脏靶向性更高，作用更快、多重保肝机制、可更有效地防治各类肝损伤。天晴甘平口服吸收好、生物利用度高、同时具有磷脂的有益药理作用，更适于长期用药。,谢谢！,