芦可替尼在原发性骨髓纤维化中的临床应用与病例思考.docx

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1、原发性骨1.纤维化(PrimaryMycIofibrosis1PMF)是进展性恶性血液疾病，患者中位生存期5.7年。木文通过为大家展示应用芦可药尼治疗中比较经典和有代表性的病例，希望大家通过病例掌握声可普尼治疗的适应症、剂量调整标准、不乩事件的发生处理“两个病例都是原发性骨筋纤维化患者应用芦可替尼治疗中比较经典和有代表性的病例。第例47岁女性，病程短，确诊原发性骨髓纤维化，诊断明确，起始治疗前血小板606X109”“血红蛋白正常，白细胞轻度增高，脾脏脐下四指，MPN-IO评分18分，芦可替尼起始剂量20mgbid0共治疗和随访102周，血红蛋白在前10周有所降低之后就回升到趋向正常，白细胞波动

2、幅度不大，脾脏进行性缩小。MPN-Io评分在由治疗前18分降至O分，经过芦可替尼治疗，病人的症状得到了明显的改善.第二例患者60岁，病史长，睥肿大40多年，脾脏脐下4指，白细胞低，贫血,血小板180XW91.,CA1.R突变，原发性骨恸纤维化诊断明确。按照芦叫普尼起始剂量标准，给予15mgbid.治疗后，症状改善明显，MPN-Io评分从治疗前18分降到5分，脾脏进行性缩小.但是存在两个问题，第一治疗到第4周时，血小板下降到88X109比，芦可哲尼减量为5mgbid,之后根据血小板的计数进行芦可密尼剂量的调整。第二患者在第30周的时候开始出现发热腹水，考虑是感染性，除抗感染治疗之外，芦可普尼5m

3、gbid联合地塞米松20mgbid治疗，治疗一周体泌正常，腹胀缓解，之后激素就逐渐的减量，泼尼松5mgbid跟芦可替尼继续联用。我们从这两个病例总结出一些经验，第一，中国的原发性骨地纤维化的诊疗共识推荐芦可普尼，对于症状性的脾脏的肿大，对于影响生活质量的,出现了骨都纤维化相关的症状，如果骨髓纤维化导致f肝脏的肿大，门脉高压，推荐应用芦可替尼。第二，全视MPN-IO量化评分，对监测症状评估疗效非常的有价值。第三，要注意卢可杵尼起始剂量要取决于基线的血小板的计数，同时在应用的过程当中，要根据血小板的计数的剂量来调整芦可普尼的用量。第四，在应用过程当中也可能会出现一些血液学不乩事件，要重视规范化的监

4、测，及早通过剂量的调整去降低和改善这样的不良事件的发生。这两例临床病例的分享，从诊断、治疗、管理上给予我们对骨筋纤维化有启示作用。病例，诊断上患者有乏力腹胀，巨脾，乳酸脱级的升高。根据2015年原发性骨髓纤维化中国专家的共识，诊断明确.治疗上，采用靶向药物芦可替尼治疗，根据血小板制定起始剂量，起始剂量20mgbid,治疗周期中出现芦可替尼相关的不良反应，贫血。经过一段时间，血色索卜.降之后恢更，总体耐受性好。经过两年多的治疗，MPN-IO指数明显下降,脾脏明显缩小，直使用20mgbid剂量维持治疗.病例二诊断明确，患者巨脾，乳酸脱翅海升高，CA1.R博因突变，骨髓提示骨脑网状纤维增生明显。治疗

5、采取靶向药物卢可替尼，根据血小板数量选择15mgbid剂量，经过周治疗，患者血小板下降,四周治疗后调整剂量为5mgbid,随着血小板升高再次回到15mgbid剂量。30周患者再次出现/MPN-Io指数的上调，症状加至，并出现了腹水，考虑是感染相关，经过抗感染和激素的治疗，腹水消失了。声可普尼治疗之后出现黄血的副作用，即使贫血发生，血小板减少，但是随着治疗起效的时间延长，逐渐会减少，副作用会改善。所以即使达到了输血的程度，可能也不妨碍芦可替尼的治疗。病例一患者年轻女性，47岁，因乏力、消瘦在当地医院就诊，血常规示白细胞高，血小板高，脾大，体质性症状，包括消搜盗汗的症状，骨筋穿剌、骨愦活检，诊断原

6、发性胃的纤维化。诊断上建议完善患者危险分层以及基因检测、染色体等，是否存在JAK-2基因突变“治疗上根据血小板的数目，采取芦可昔尼20mgbid,治疗后患者症状得到明显改善，脾肿大的症状控制，获得非常好的获益的。在这个过程中，注意患者可能出现的一些副反应，包括血象的变化，贫血的症状，建议纪查骨髓活检纤维化改善情况。病例二患者老年男性，60岁，脾肿大4()年，左上腹势痛加重4个月。患者40年睥脏肿大可能是件髓纤维化进行性发展，是一个慢性的进展的过程。最近几个月出现了症状加重，悠痛等症状，合并贫血。CA1.R基因阳性，骨眦活检显示网状纤维增生明显，诊断原发性骨髓纤维化比较明确，建议尽可能给患者进行

7、危险分必，分乂诊治患者60岁芦可替尼单药治疗过程中出现血红蛋白的下降，可以考虑给予沙利度胺、强的松，促红素、输血来改善贫血。另外患者在芦可替尼治疗中出现发热、腹水，考虑感染性腹膜炎，最好有腹水的检查，包括穿剌液送检明确是涵出液还是漏出液，此忠者给予经验性治疗有效的.病例一I.病史筒介患者女性，47岁。主诉：乏力伴左上腹胀3月。于201801.16首次就诊于门诊。现病史：患者3月前出现乏力伴左上腹张，伴有盗汗、消瘦，就诊丁县人民医院，门诊隹血常规提示血二系异常，骨曲活检提示骨髓纤维化。查体：脾脏脐卜.4指，质硬，边钝，无压和。辅助检查:血常规:Hb1.25g1.WBC10.24K)91.P1.t

8、606109/1.o乳酸脱笈施：332UUB超：脾匣约7.4cm,下级达脐以下，轮廓光整，脾实质回声均匀细脱。MPN-IO评分：18分。BUIMS*.A*U.1*sMHV*M.11MHan*1.K.2*nttRit学兔幔化/A1.F1.1.*e.i1.H.ma.1.dffW城如内作，三rW三*2 .入院诊断原发性骨低纤维化3 .诊疗经过2018.01.16开始给予芦可普尼20mgbid治疗,治疗2周后患者脾脏开始缩小,MPN评分下降，后患者脾脏进行性缩小，MPN-Io评分持续下降，于治疗后103周脾脏缩小至厚度约5cm,MPN评分降至0分。期间持续芦可为尼20mgbid治疗。时间(ff1.)1

9、022018012018.042018.112019.052020.03MPN1.O18rMPMO:14：rMPMO6MMPMO1IMPX1.oOj时间（周）4.治疗转归该患者症状明显改善，脾脏进行性明显缩小，前IO周出现血红蛋白降低及血小板降低，后趋向稳定，白细胞变化不大，肝肾功能较前无明显变化.目前患者继续接受芦可甘尼20mgbid治疗。病例二1 .病史简介患者男性，60岁。主诉：发现脾肿大40余年,左上腹胀痛4月余。于2017.10.26首次入院。现病史：患者40余年前体检发现脾脏肿大，脾脐卜.3指。4月余前患者开始出现左上腹胀痛，伴乏力、盗汗、消瘦。半月前至当地医院就诊，血常规提示WB

10、C3.21091.,Hb1.07g1.,Pt1.941091.B超提示：脾脏肿大,脐下4cm.查体：脾脏脐下4指，质硬，边钝，无压笳，双下肢无水肿。辅助检查：血常规:WBC2.5X1091.,Hb92g,P1.t1.80109/1.乳酸脱氢施：33IU/UB超：脾厚约7.4cm,长约24cm,下级达脐以下，轮廓光整，睥实质回声均匀细腻。骨髓常规：原始细胞0%粒系增生明显活跃，红系增生欠活跃，巨核系偶见。竹枷活检：造血细胞增生低下伴纤维组织增生，网状纤维增生明显。染色体:46,XYe基因检查:CA1.R(+),JAK2(一),MP1.(一).MPN-IO评分：18分.2 .入院诊断原发性骨恸纤维

11、化3 .诊疗经过2017.11.01开始给予芦可替尼I5mgbid治疗,第4周患者患者血小板下降至88XI09/1.,调整芦可替尼剂量为5mgbid,后患者血小板逐渐上升，第8周患者血小板升至148X1091.调推芦可昔尼剂量为15mgbid,治疗过程中患者出现黄血,脾脏进行性下降，第26周患者脾脏缩小至53cm,MPN-IO评分降至6分。第30周患者出现反史发热，伴乏力，腹胀不适，当地医院提示腹水，抗生素治疗效果不佳，血常规：WBC1.3K)9/1.Hb49g/1.PIt1.O5X109/1.,CT提示腹腔枳液，腹穿提示渗出液，MPN“0评分16分。第34周再次入院。入院后复杳血常规:WBC

12、2109/1.Hb83g/1.PIt1.61.1.()91.o超敏C反应蛋白54.9mgd1.,乳酸脱笈施33IU/1.腹部B超：脾厚约5.30n,腹腔液性暗区，盆腔宽约5.5cm”考虑为：原发性骨髓纤维化，腹水(感染性首先考虑)。给予泰能05gq6h,芦可杵尼15mgbid联合地塞米松20mgbid.治疗1周后忠者体温正常，腹张减轻，M查腹部超声：腹腔液性暗区,盆腔宽约2.9cm。出院后规律随诊,腹水逐渐消失,睥脏继续进行性缩小，MPN-I。评分逐渐下降，激素逐渐减量.*缸景白(cnAzK(IOteA)SPteen(厚度Cm白句JR(109/1.)上红M白(M)*小板(Iow/USp1.en

13、(Mm白IB(1.4U1.腹部彩超：肝脏：肝右叶最大斜径约157mm,助下38mm：脾脏：厚度约74mm.长约199mm,卜绿达脐b39mm.门静脉内径13mm骨髓检查：穿刺：增生活跃，无原始细胞，粒系83%,粒红巨未见明显形态异常，NAP阳性76%I74分：活检：增生明显活跃，巨核细胞增多分叶核为主，MF-3级外周血形态：07%1.系原始细胞，较成熟粒系细胞略多见无异常免疫表型，可见嗜酸嗜麻细胞染色体核型：正常核型46,XX(201基因检测：JAK2(V617F)阳性(定量80.73%)；JAK2I2I3.CA1.R,MP1.、BCR-AB1.190/210/230均阴性。诊断：原发性骨髓纤

14、维化(明显纤维化期)IPSS2分中危-2：DIPSS2分中危-1：D1.pSS-PIUS1.分中危-1：MPN-IO28分治疗方案：芦可普尼20mgbid:定期随访监测随访：2022年11月7日随访数据:血常规：WBC8.67XIO91.,Hb1.OOg/1.,P1.T123X109/1.脾脏彩超：哲时未做，体感减轻体质症状：改善：MPN1.O评分从初诊的28分降至14分调整剂量，改为芦可普尼口服5mg.bid病例总结与思考对于MF患者，改善生活质量，延长患者生存是主要的治疗目标4：对于不同预后和症状的MF忠者，需要借助预后判断标准对MF进行分组，接受不同的治疗，才能达到治疗目的：PMF的预后

15、评分系统包括MIpSS7()、MIpSS7(H2.0版、DIPSS、D1.PSS-PIUS等，MIPSS-70有利于早期发现较高危患者5,临床可根据患者实际情况选用不同预后评分系统，进行预后分组。与此同时，PMF者还需定期进行MPN-IO症状评估和脾脏大小评估，对有症状或脾进行性增大患界应尽早进行相关药物干预。本例患者完善相关检查后确诊Over1.PMF,DIPSS预后评分评估为中危-1，NCCN临床实践指南：骨筋增殖性肿揄(2O22.V2)中指出，芦可替尼可作为有症状的较低危MF患者和不适合移植的较高危MF患者的一战治疗药物6卜另有研究显示，早期启动芦可替尼治疗可能改善MF患者临床结局：更少

16、的贫血和血小板减少事件、持续的缩牌疗效、症状改善和OS7,结合指南与文献，予以本例患者芦可替尼20mgbid治疗：并定期随访监测：2022年I1.H7日随访患者白细胞卜.降，体质症状改善，MPN1.O评分从初诊的28分降至14分：脾脏彩超机时未做，忠者体感诚轻：根据忠者血小板计数，调整芦可替尼剂量为5mgbid芦可替尼治疗本例患者长期疗效尚待进一步观察。参考文献郭皴梅.等.肿痛防治研究,2018.45(08):612-614.2VainchenkerW,eta1.B1.ood,2017,129(6):667-679.3BrecciaM,ea1.AnnHemao1.,2()1.7,96(3):3

17、87-391.4avonaMR.cia1.1.cukRcs,2014(5Gug1.ic1.nc1.1.iP.cta1.JCIinOnco1.20186NeCN临床实践指南：骨髓增殖性肿痛2022.V2)17Verstovsek,eta1.2()21ASHAbstraci芦可替尼治疗原发性骨曲纤维化病例思考原发性骨恸纤维化(PMF)患者面临一系列的临床问题，如贫血、脾脏肿大、镯外造血以及发热、乏力、盗汗、消瘦、骨痛等症状。随着症状持续加重，患者生活质量持续恶化，不利于疾病的治疗。因此临床实践中,骨髓纤维化治疗的短期目标是改善脾肿大以及体质性症状等，提升生活质量；长期目标则是逆转骨衡纤维化，延长生

18、.存，甚至治愈.本文将通过一个临床病例为大家展示芦可咨尼为PMF患者带来的包括生活质量在内的临床获益。No.I病例简介患者男性，61岁，因f诊断制面纤维化10年，乏力、腹胀加近、发热I周于2018年8月来院就诊。1 .常规检查血常规：WBQ).83X109，Hb62g1.P1.T22XI091.IgGI21.().0mgd1.降钙素原4.13ngm1.腹部超声：1.门静脉增宽：2.胆壁增厚，胆囊壁偏高回声结节，息肉不除外:3,巨脾(长28.6cm,厚9.6cm),脾静脉增宽(1.6cm)2 .实魄室检查()骨髓片：1 .粒系占54.0%,以中性分叶核粒细胞为主，咯艘细胞可见2 .红系占2.8%

19、,比例减低，成熟红细胞大小不均，泪滴形红细胞较易见3 .淋巴细胞占36.0%4 .全片未见巨核细胞，血小板少见(二)血片有核红细胞:白细胞=6:100：粒系可见核左移，偶见原始细胞：成熟红细胞大小不均，泪滴形红细胞较易见骨髓活检：标本骨质较多，骨小梁结构可见破坏，小梁间造血细胞散在可见，以粒系为主，幼稚前体细胞稍易见，红系、巨核细胞尚可见。小梁间纤维组织弥漫性增生明显小血管增生明显。Goinori：+基因突变检测：JAK2、MP1.,CA1.R均为阴性，MDS/MPN相关基因筛杳阴性No.2诊疗过程1 .诊断明显期原发性竹低纤维化肺部感染MPN-Io:46分IPSS2分，中危2：D1.PsS3

20、分，中危2：DIPSS-PIUS4分,高危2 .治疗过程入院后予抗感染治疗，同时于促造血及成分血输注等治疗，5天后仍高烧不退，肺部症状加重。加用白蛋白、丙球及两性霉素B脂球体+伏立康喋治疗5天,后患者憋喘,呼吸困难，住用伏立康哩及两性舜素B脂质体，加用甲泼尼龙+磺胺甲恶理+卡泊芬净抗感染。3天后患者病情平稔，血小板回升至57X1()91.,再5天后患者WBCI.2IXI091.Hb70g1.PI.TI02X1091.A继续促造血、抗生素减停出院2018年9月开始服用芦可替尼I5mgbid.3 .随访患者持续服用芦可普尼19个月，血小板7-10万。芦可替尼慢慢减为IOnIgbid,MPN-Io评

21、分8分，生活质信明显改善“牌缩小28-20cm,血红蛋白IOgJAK2V61.7FsMP1.,CA1.R基因突变三阴性的原发性骨傥纤维化患者如何进行治疗，如何提高PMF患界的生活痂量,有哪些新的检测技术和治疗选择？【病例】该病例骨髓活检GomOri染色+,JAK2、CA1.R,MP1.基因阴性，入院以后给予抗感染、雄激素加上芦可杵尼治疗，缩脾效果是比较明显的。现有的治疗当中，PTD方案加上芦可普尼的治疗，对于原发性骨髓纤维化，总体的级解率包括疗效还是非常不错的.该病例18年8月开始采用这个方案，总体的治疗包括抗感染后期的疗效是不错的。在使用芦可替尼的过程当中，根据血缴进行了适当的谢整，从15m

22、gbid减到IOmgbid,总体的血象维持还是非常不错的。根据CSCo指南和NCCN指南，原发性骨髓纤维化的进展非常多.就现有的治疗来说，一些新的检测包括基因和染色体，筛出PMF高危因素，再制定更加详细的治疗方案。根据不同的危险程度可以选择一些新的尝试，如去甲基化药物或者新的组合方案。该病例治疗非常规范，获得了非常好的疗效，缩牌效果不错,血象的快发也不错,起始剂量儡大的情况下，有一部分病人血型无法耐受，应该逐步减量，在这个过程中对血象的监测十分关键。【葩例】该病例骨髓活检Gomori染色+,骨髓纤维化诊断明确，JAK2V617F、MP1.、CA1.R基因阴性,同于三阴性.18年9月给予芦可替尼

23、15mgbid治疗，芦可替尼持续使用19个月，血小板仍然维持在7-10万。芦可替尼减量至IOmgbid.MPN-IO评分从发病时的46分降到现在的8分，忠者生活质量明显提高,有明显缩牌效果，血红蛋白维持在10g。根据IPSS、DIPSS.DIPSS-PiUS评分，该病例属于中高危.我们知道，高危病人中位生存时间大概只有2.3年，而且有白血病转化的风险，的若症状持续加垂，生活质量持续恶化，因此临床上关注病人牛.活质量是非常重要的。JAK2、CA1.R、MP1.基因突变三阴性，相比基因突变阳性行，预后较差。该病例治疗则获得了很好的效果，并且持续19个月，耐受性非常好，病情稔定。芦可替尼减量至IOm

24、gbid,血象仍然维持较好，脾脏缩小比较明显，病人生活质量明显提裔。芦可密尼与JAK1./JAK2激酶区域结合，不论JAK2V6I7F突变与否，都可以引起应答。芦可普尼旦有效要进行维持治疗，它能够很好地缩脾，改善症状，延长生存，以及有效地改善骨酹的病理.如果要停药，最好不要突然停药.突然停药可能造成病人胸腔积液，甚至出现呼吸困难，加玳病情：可考虑微慢减少用药剂量。【病例】骨翩纤维化患者面临一系列的临床问题，如贫血、脾脏肿大、髓外造血以及肿痴增殖相关症状，如发热、消瘦、盗汗、腹胀、件摘等，随着病情的进屣，患者将出现甘悦哀羯以及向急性白血病转化。2010年首次报道芦可普尼对治疗骨髓纤维化仃效,Co

25、mfort-kCOmfOrt-2两个大型的I1.1.期临床研究，进一步证实了芦可普尼在缩睥和改善骨髓纤维化相关症状等方面的疗效，而且证实了芦可普尼与现有常规药物相比，可显著延长骨髓纤维化忠者的生存时间。随后亚洲国家开展的临床试险结果与Comfort研究结果基本一致。该病例随着时间的进展，开始出现腹胀、脾肿大以及血细胞的全面下降，提示开始向田前哀竭转化，加用芦可普尼治疗以后，患者脾脏较治疗前明显缩小，血细胞恢发到基本正常水平。提示芦可替尼治疗有效，并且没有出现严重的毒副反应。大家都知道，80%90%的骨髓纤维化患者应有骨髓增殖性肿痛相关基因的突变，但该患者的JAK2、CA1.R以及MP1.基因都是阴性，这也提示，不管JAK2基因突变状态如何，声可为尼都能对甘油纤维化患者产生临床获益。