传染病防治：获得性免疫缺陷综合征.docx

《传染病防治：获得性免疫缺陷综合征.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《传染病防治：获得性免疫缺陷综合征.docx（36页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、传染病防治：获得性免疫缺陷综合征内容提要获得性免疫缺陷综合征（AIDS,简称为艾滋病），是由人类免疫缺陷病毒（HlV）引起的一种以免疫功能缺陷为主要表现的传染病。HlV特异性地侵犯CD4T淋巴细胞,使CD4T细胞数量进行性减少，最终导致以细胞免疫功能缺陷为主要表现的免疫功能异常。艾滋病于1982年定名，1983年发现其病原体。机体感染HlV后经过急性感染期、无症状期后，最后进入艾滋病期，临床上主要表现为机会感染和肿瘤。临床上通过HlV抗体检测和WeSternblotting（蛋白质印迹）技术来确诊本病。本病主要通过血液、性以及母婴三种途径进行传播。自从1996年高效抗反转录病毒联合治疗（HAA

2、RT）在临床上的应用，艾滋病患者的预后和生存质量得到明显改善，目前认为艾滋病是一种可以治疗但尚无法完全治愈的慢性疾病。治疗艾滋病的关键措施就是HAART,即将不同作用机制的抗HIV药物进行组合使抗HIV疗效最大化。尽管目前尚无有效疫苗来预防本病，但艾滋病是一种完全可以预防的疾病。随着新型抗HIV药物的不断出现，艾滋病患者的预后将进一步改善，接受抗病毒治疗后免疫功能得到重建的艾滋病患者的病死率与普通疾病患者的病死率接近。一、病原学HlV是1983年由法国巴斯德研究所发现，1986年国际病毒分类委员会统一命名HIV。HlV是单链RNA病毒，属于反转录病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组，为直径约1001

3、20nm球形颗粒，由核心和包膜两部分组成。核心包括两条单股RNA链、核心结构蛋白和病毒复制所必须的酶类,含有反转录酶（RT,P51P66）,整合酶（INT,P32）和蛋白酶（PI,P1O）o核心外面为病毒衣壳蛋白（P24,P17）o病毒的最外层为包膜，其中嵌有gpl20（外膜糖蛋白）和gp41（跨膜糖蛋白）两种糖蛋白。gpl20的下端与贯穿病毒包膜的跨膜蛋白gp41相连接，gpl20在分子构型上有一个小凹陷是与CD4分子结合的部位。gp41协助HIV进入宿主细胞。HlV基因全长约9.8kb,含有gagpol、env3个结构基因、2个调节基因（tat反式激活因子、rev毒粒蛋白表达调节子）和4个

4、辅助基因（nef负调控因子、VPr病毒r蛋白、vpu病毒U蛋白和Vif毒粒感染性因子）。HIV是一种变异性很强的病毒，各基因的变异程度不同，env基因变异率最高。HlV发生变异的主要原因包括反转录酶无校对功能导致的随机变异；宿主的免疫选择压力；不同病毒DNA之间、病毒DNA与宿主DNA之间的基因重组；以及药物选择压力，其中不规范的抗病毒治疗是导致耐药性的重要原因。根据HlV基因差异，分为HIVT型和HlV-2型，两型间氨基酸序列的同源性达40%-60%。目前全球流行的主要是HIV-IoHIV-I可进一步分为不同的亚型，包括M亚型组（主要亚型组）、0亚型组和N亚型组，其中M组有A,B,C,D,E

5、,F,G,H,I,J,KIl个亚型。此外，近年来发现多个流行重组型。HIV-2的生物学特性与HIVT相似，但其传染性较低，引起的艾滋病临床进展较慢，症状较轻。HIV-2型至少有A,B,C,D,E,F,G7个亚型。我国以HIVT为主要流行株，已发现的有A、B（欧美B）、B（泰国B）、C、D、E、F和G8个亚型，还有不同流行重组型。1999年起在部分地区发现并证实我国有少数HIV-2型感染者。HlV需借助于易感细胞表面的受体进入细胞，包括第一受体（CD4,主要受体）和第二受体（CCR5和CXCR4等辅助受体）。根据HIV对辅助受体利用的特性将HlV分为X4和R5毒株。R5型病毒通常只利用CCR5受

6、体，而X4型病毒常常同时利用CXCR4、CCR5和CCR3受体,有时还利用CCR2b受体。HIV既有嗜淋巴细胞性又有嗜神经性，主要感染CD4T淋巴细胞，也能感染单核-巨噬细胞、B细胞和小神经胶质细胞、骨髓干细胞等。HIV侵入人体数周至6个月后产生抗HlV抗体，但此抗体不是中和抗体，表示已被HIV感染，因为血清中同时存在抗TIV和病毒血清均有传染性。HlV在外界环境中的生存能力较弱，对物理因素和化学因素的抵抗力较低。因此，对HBV有效的消毒和灭活方法均适用于HIV。除此之外，75%的酒精也可灭活HIV,但紫外线或Y射线不能灭活HIV。HIV对热很敏感，对低温耐受性强于高温。56。C处理30分钟可

7、使HIV在体外对人的T淋巴细胞失去感染性，但不能完全灭活血清中的HIV；10(C20分钟可将HIV完全灭活。二、流行病学自1981年报告首例AlDS以来，目前已有180多个国家发生本病。根据WHo报告，到2008年底，全球现存艾滋病毒感染者人数大约为3340万。我国目前处于HIV感染增长期，据卫生部统计，中国自1985年出现第一例艾滋病病人以来，截至2009年10月底，累计报告艾滋病病毒感染者和病人319877例，其中艾滋病病人102323例；报告死亡49845例。2009年，卫生部与联合国艾滋病规划署和世界卫生组织联合对中国2009年艾滋病疫情进行了评估。结果显示，截至2009年底，估计中国

8、目前存活艾滋病病毒感染者和病人(HIV/AIDS)约74万人，其中，艾滋病病人为10.5万人;估计2009年当年新发艾滋病病毒感染者4.8万人。目前，我国艾滋病疫情呈现4个方面的特点：一是艾滋病疫情上升幅度进一步减缓，艾滋病综合防治效果开始显现；二是性传播持续成为主要传播途径，同性间的传播，上升速度明显；三是全国艾滋病总体呈低流行态势，部分地区疫情严重；四是全国艾滋病受影响人群增多，流行模式多样化。我国艾滋病疫情还处于低流行态势，但是中国地域广阔、人口众多，经济发展不平衡，特定人群和部分重点地区已经出现高流行态势，艾滋病疫情正在从高危人群向一般人群扩散，艾滋病流行的危险因素广泛存在，防治形势依

9、然严峻。HIV传播需要接触包含游离的病毒或者被感染细胞的体液，尤其是血液、精液、阴道分泌物、母乳、唾液或者伤口或皮肤和黏膜损伤的渗出物。病毒载量越高越容易造成传播。日常生活和工作接触包括握手、拥抱、共用办公用具、共用马桶圈、卧具、浴池等不会传播AIDS。接吻、共同进餐、咳嗽或打喷嚏等也不会传播。蚊子不是HlV的适宜宿主，HIV在蚊中不繁殖，蚊虫叮咬不会传播AIDS。HlV感染者和艾滋病患者是本病的唯一传染源。患者的传染性最强，无症状感染者在流行病学上意义更大。病毒主要存在于血液、精液、子宫和阴道分泌物中。乳汁、唾液、泪水等均能检出病毒。世界公认的艾滋病的传播途径有三种,即性传播、血液传播及母婴

10、传播。人群对HIV普遍易感，各个年龄均可感染，但同性恋和性乱交者，静脉毒瘾者，血友病患者，接受可疑血、血制品或器官移植者，13岁以下儿童其双亲或双亲之一是HIV感染者，受感染的危险比较大，属高危人群，发病年龄主要为40岁以下的青壮年。三、发病机制和病理（一）发病机制HlV对CD4T淋巴细胞（包括淋巴细胞，单核细胞及巨噬细胞等）有特殊的亲嗜性。根据HlV株对不同类型细胞的亲嗜性，可将之分为嗜T细胞毒株（X4型）、嗜巨噬细胞毒株（R5型）和双嗜性毒株（X4R5型）。R5型病毒通常只利用CCR5受体，而X4型和X4R5型病毒常常同时利用CXCR4、CCR5和CCR3受体,有时还利用CCR2b受体作为

11、辅助受体。1. HIV进入细胞和复制的过程HlV需借助于易感细胞表面的受体进入细胞，包括第一受体（CD4）和第二受体。HIV-I的外膜糖蛋白gpl20首先与第一受体结合，然后gpl20再与第二受体结合，gpl20构象改变，与gp41分离，最终导致HIV与宿主细胞膜融合进入细胞。HlV进入人体后，在2448小时内到达局部淋巴结，约5天左右在外周血中可以检测到病毒成份。继而产生病毒血症，导致急性感染。HIVT感染人体后，选择性的吸附于靶细胞的CD4受体上，在辅助受体的帮助下进入宿主细胞。病毒RNA在反转录酶作用下，形成cDNA,在DNA聚合酶作用下形成双股DNA,在整合酶的作用下，新形成的非共价结

12、合的双股DNA整合入宿主细胞染色体DNA中。这种整合的病毒双股DNA即前病毒。前病毒被活化而进行自身转录时，病毒DNA转录形成RNA,一些RNA经加帽加尾成为病毒的子代基因组RNA；另一些RNA经拼接成病毒IiIRNA,在细胞核蛋白体上转译成病毒的结构蛋白和非结构蛋白，合成的病毒蛋白在内质网核糖体进行糖化和加工，在蛋白酶作用下裂解，产生子代病毒的蛋白和酶类。Gag蛋白与病毒RNA结合装配成核壳体，通过芽生从胞浆膜释放时获得病毒体的包膜，形成成熟的病毒颗粒。由于机体的免疫系统不能完全清除病毒，形成慢性感染,在临床上可表现为典型进展者、快速进展者和长期不进展者三种转归。影响HIV感染临床转归的主要

13、因素有病毒、宿主免疫和遗传背景等。2. CD4T淋巴细胞受损伤的方式(1)直接损伤：HIV在细胞内大量复制，导致细胞溶解或破裂。(2)间接损伤：受感染的CD4T淋巴细胞中的HIV-env基因编码gpl20和gp41,使受染的细胞表面有gpl20表达，后者可与邻近未受感染的CD4+T淋巴细胞结合，形成融合细胞使细胞膜通透性改变，细胞发生溶解破坏。(3)骨髓干细胞受损：HlV可以感染破坏干细胞，使CD4+T细胞产生减少。(4)免疫损伤：血液中游离的gpl20可以与CD4T淋巴细胞结合，使之成为靶细胞而被免疫细胞攻击。3. HIV对单核-巨噬细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞的影响HlV可以感染并破坏单

14、核-巨噬细胞系统，巨噬细胞具有抗HIV感染所致的细胞病变作用，但随着病毒不断复制，巨噬细胞功能出现异常，处理抗原的能力减弱，使机体对抗HIV感染和其他病原体感染的能力降低B淋巴细胞有低水平CD4分子的表达，但还不能确定是否有CCR5,CXCR4等辅助受体的存在，因此HIV是否能直接攻击B细胞尚有争论，但HIV感染者B细胞功能异常是肯定的。随着CD4T淋巴细胞的功能异常，B细胞的数量及功能也发生改变。自然杀伤细胞（NK细胞）具有免疫监督功能、有抗感染和肿瘤的作用，HlV感染者和AIDS患者NK细胞计数虽然正常，但功能缺陷，失去监视病原感染和细胞突变的功能。4. 免疫病理（1） CD4T淋巴细胞数

15、量减少HIV急性感染期以CD4T淋巴细胞数量短期内一过性迅速减少为特点，大多数感染者未经特殊治疗，CD4T淋巴细胞计数可自行恢复至正常水平或接近正常水平；无症状期以CD4T淋巴细胞计数持续缓慢减少为特点，CD4+T淋巴细胞计数多在350800mm3之间，此期持续时间不等（数月至十数年不等），平均约8年；进入艾滋病期后CD4T淋巴细胞再次较快速地减少，多数感染者CD4+T淋巴细胞数在350mm3以下，部分晚期患者CD4+T淋巴细胞计数可降至200mm3以下。（2） CD4T淋巴细胞功能障碍主要表现为Thl被Th2细胞代替、抗原递呈细胞功能受损、白细胞介素-2产生减少和对抗原反应活化能力丧失等，使

16、HIV/AIDS患者易发生各种感染。(3)异常免疫激活主要表现为CD41个月；6个月之内体重下降10%以上；反复发作的口腔念珠菌感染；反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染；肺抱子菌肺炎；反复发生的细菌性肺炎；(8)活动性结核或非结核分枝杆菌病；深部真菌感染；中枢神经系统占位性病变；中青年人出现痴呆；活动性巨细胞病毒感染；弓形体病；马尔尼菲青霉菌感染；反复发生的败血症；卡波西肉瘤；淋巴瘤。(一)鉴别诊断本病临床表现复杂多样，易与许多疾病相混淆，重点应与以下疾病相鉴别。1 .急性期应与传染性单核细胞增多症等病毒感染及结核和结缔组织疾病等相鉴别。2 .特发性CD4T淋巴细胞减少症，目前已发现

17、少数CD4T淋巴细胞明显减少且并发严重机会性感染的患者，通过各种检查未证实有HIV感染。鉴别主要依靠HIV-I和HIV-2病原学检查。3 .继发性CD4+T淋巴细胞减少，主要见于肿瘤和自身免疫性疾病，或经化疗或免疫抑制治疗后。4 .淋巴结肿大应与血液系统疾病相鉴别，特别要注意与性病淋巴结病综合症相鉴别。后者淋巴结活检为良性反应性滤泡增生，血清学检查提示多种病毒感染。七、预后部分HIV感染者的无症状感染期可达10年以上，如此时进行有效的抗病毒治疗，部分感染者可停留于无症状感染阶段，而不展为AlDS。进展至AlDS者的，预后凶险，若不进行抗病毒治疗，则病死率极高，主要死因为机会性感染，一般存活期为

18、618个月，但经抗病毒等综合治疗后能明显提高生存率。目前认为艾滋病是一种可以治疗但尚无法治愈的慢性疾病，随着新型抗HIV药物的不断出现，艾滋病患者的预后将进一步改善，接受抗病毒治疗后免疫功能得到重建（如CD4T淋巴细胞对于500mm3）的艾滋病患者的病死率与普通疾病患者的病死率相当。八、治疗抗病毒治疗是HIV/AIDS最重要的治疗措施，对合适的感染者应选择恰当的治疗时机进行抗病毒治疗，同时针对机会性感染和肿瘤采取相应治疗。（一）抗病毒治疗抗病毒治疗是艾滋病治疗的关键。高效抗反转录病毒联合疗法（HAART）的应用大大提高了抗HIV的疗效，显著改善了艾滋病患者的生存质量和预后，使艾滋病的治疗前进了

19、一大步。随着研究的深入，新型高效、安全抗病毒药物将不断问世，这些新型抗病毒药物将进一步优化抗病毒治疗方案，从而提高抗HIV疗效。1. HAART的益处HAART是目前治疗艾滋病的最有效措施，HAART的出现是艾滋病病毒感染和艾滋病治疗史上一个重要的里程碑，HAART能够将患者体内的艾滋病病毒载量控制在现有方法无法检测的水平（W50拷贝/ml）,推迟感染的临床进程，有助于患者的免疫重建，提高患者生存质量和存活率，显著降低母婴传播的危险性。HAART的应用使得艾滋病从一种致命性疾病变为一种可以治疗的慢性疾病。2. HAART的药物截至2009年3月美国FDA批准的治疗艾滋病药物见表2。目前艾滋病抗

20、病毒治疗的主要进展为：选择应用毒副作用较小的核昔类药物，如阿巴卡韦（ABC）及替诺福韦（TDF）；选择加入利托那韦（RTV）的增效剂型蛋白酶抑制剂，降低耐药发生率，解决未增效的蛋白酶抑制剂引起的耐药和药物依从性差等问题；第三代蛋白酶抑制剂以及融合抑制剂的应用以及CCR5抑制剂、整合酶抑制剂的出现，给耐药患者带来新的希望。表2截止2009年3月获FDA批准的治疗艾滋病的药物药物分类剂型通用名商品名NRTIs单剂齐多夫定（AZT）Retrovir去羟肌昔（ddl）Videx（惠妥滋）扎西他滨（ddC）Hivid司他夫定（d4T）Zerit（赛瑞特）拉米夫定（3TC）Epivir阿巴卡韦（ABC）Z

21、iagen替诺福韦（TDF）Viread恩曲他滨（FTC）Emtriva合剂AZT+3TCCombivir（双汰芝）AZT+3TC+ABCTrizivir（三协维）3TC+ABCEpizicomTDF+FTCTruvudaNNRTIs单剂奈韦拉平（NVP）Viramune（维乐命）地拉韦定（DLV）Resecritor依非韦仑（EFV）Sustiva（施多宁）EtravirineIntelence合剂依非韦仑+替诺福韦+恩曲他滨AtriplaPIs单剂沙奎那韦（SQV）Invirase洛匹那韦（LPV）利托那韦（RTv）Norvir苛地那韦（IDV）Crixivan（佳息患）奈非那韦（NFV）

22、Viracept安普那韦（APV）Agenerase阿扎那韦（ATV）Reyataz（锐艾妥）福沙那韦（FOS）Lexiva替拉那韦（TPV）Aptivus达如那韦（DRV）Prezista合剂洛匹那韦+利托那韦Kaletra（克力芝）Entry-Ins融合抑制剂Enfuvirtide(T-20)FuzeonCCR5拮抗剂maravirocSelzentryINIs单剂Raltegravir(RAL)Isentress(艾生特)NRTIs:核昔类反转录酶抑制剂；NNRTIs:非核昔类反转录酶抑制剂；PIs:蛋白酶抑制剂；Entry-Ins：病毒进入抑制剂;INls：整合酶抑制剂3. HAART

23、的推荐方案目前HAART的用药方案主要由2种核昔类反转录酶抑制剂(NRTI)加上一种非核昔类反转录酶抑制剂(NNRTI)或一种强化蛋白酶抑制剂PI(加服利托那韦)或整合酶抑制剂组成。现在的HAART一线药物追求更多的是服用方便而且毒性要低。美国卫生与公共事业部门(DHHS)对抗病毒方案进行了规范并加以推荐，推荐的首选方案为：EFV+TDF+FTC；RAL+TDF+FTC；ATV/RTV(DRV/RTV)+TDF+FTCo欧洲指南推荐的一线方案中核昔类药物首选TDF+FTC或ABC+3TC,非核昔类首选NVP或EFV,蛋白酶抑制剂首选ATV/RTV.DRV/RTV.LPV/RTV.SQVRTVo

24、WHo推荐的一线方案：AZT+3TC+NVP(EFV),也可选择TDF+3TC+NVP(EFV)或ABC+3TC+NVP(EFV),这些方案中的3TC可改用FTC。我国的指南与WHO类似。为了有效降低病毒载量，推荐2NRTIs和NNRTI或PI/RTV或整合酶抑制剂进行组合，NNRTI因为服药比较方便可以作为优选。其中的EFV已经得到临床证实，服用一年或更长疗程后治疗效果要优于任何一种PIs,而且皮肤和肝脏毒性要比NVP低，EFV偶可引起胎儿畸形发生，因此，妊娠头三个月或有怀孕可能的妇女不推荐使用。对于CD4+T淋巴细胞计数250mm3的女性及CD4+T淋巴细胞计数400mm3的男性，使用NV

25、P较易出现肝损害，这些患者一般不宜使用NVP。应用PIs时需联合服用小剂量的利托那韦（100mg每天一次或两次），比较常用的是LPV/RTV,另外ATV、DRV近来也比较常用，并且对血脂的影响比较小，目前在美国的在指南中首选ATV/RTV或DRV/RTV,而LPV/RTV不再作为首选的一线方案，但在HIV/AIDS孕妇或HlV职业暴露后预防中推荐使用LPVRTVo目前临床已经证实3种NRTIs组合抗病毒效果较2NRTIs+NNRTI或PI/RTV要低，所以通常不推荐使用。三个NRTl联合应用的用药方案只在不能应用以NNRTl或Pl为基础的替代方案时才考虑使用。不过有些特殊情况，如考虑到毒性和依

26、从性等因素时，也可使用此组合，其主要优点是线粒体毒性较低。2种NRTlS选择组合时也要考虑到其优缺点，比如d4TddI因为毒性太大就不推荐使用;ZDV/3TC因为服用方便（每天一片）、毒性较低而常被使用；3TC/ABC和TDF/FTC组合时服用也比较方便，每天只需口服一次，其中TDF/FTC要优于3TC/ABC,并且毒性较低。4. HAART的时机目前有关艾滋病治疗的时机尚存不同观点。对于急性期HIV感染者，无论CD4+T细胞计数为多少，均考虑治疗。美国指南推荐以下情况需要立即抗病毒治疗：CD4丁淋巴细胞计数V350/mm：时；合并以下情况时（不论CD4细胞计数为多少）：孕妇、HlV相关性肾病、合并需要治疗的乙型肝炎。CD4T淋巴细胞计数在350/廊3-500/廊3时建议治疗。CD4细胞计数大于500mf时暂缓抗病毒副治疗。但是，也有专家认为CD4T淋巴细胞计数大于5003时也应抗病毒治疗。从某种意义上讲，可以给任何患者进行抗病毒治疗，临床上应根据患者具体情况（CD4T淋巴细胞计数、细胞下降的幅度、病毒载量以及患者的意愿等）决定是否给予抗病毒治疗。5. .抗病毒药物的不良反应由于抗病毒治疗需终生进行，所以药物副作用往往比较常见，而且不良反应还与药物的种类有关：NRTlS的毒性主要是由于它可以抑制细胞线粒体的DNA聚合酶，