细菌性阴道病益生菌治疗方案的研究进展2024.docx

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1、细菌性阴道病益生菌治疗方案的研究进展2024摘要细菌性阴道病（BV）是常见的阴道感染性疾病之一。BV的主要特征是阻道微生态失调，乳杆菌减少的同时厌氧菌大量增多。传统的BV治疗方法是使用甲硝嘤等抗菌药物，抗菌药物的过多使用不仅副作用多，且治愈后易复发，而大量研究表明，通过益生菌的干预有助于恢复正常阴道菌群，缓解BV症状，减少复发。本文荟萃了近年来益生菌制剂在针对BV治疗上的不同方案，为以后应用于临床提供一定的依据。经过对文献的综合分析，益生菌可单独治疗BV,同时使用益生菌制剂和抗菌药物对BV的治疗效果更好，抗菌药物与益生菌联用比单独使用抗菌药物可显著降低BV的复发率益生菌与其他物质如雌激素、乳铁

2、蛋白或噬菌体联合也可治疗BVo细菌性阴道病（bacterialvaginitis,BV）是育龄期妇女常见的阴道炎症之一，其特征是阴道微生物群组成发生显著变化,从乳杆菌属占优势变为以厌氧菌为主的多种微生物群落（如阴道加德纳菌、阴道阿托波菌及其他BV相关病原体等）1-5。传统的BV治疗方法是使用甲硝嗖等抗菌药物，主要作用是抑制厌氧菌的过度生长，但无促进乳杆菌重新定植的作用，而且全身使用抗菌药物有很大的副作用；另外，甲硝噬治疗后BV的复发率很高,在治疗开始后的612个月内，复发率超过50%;再有,频繁、长期使用抗菌药物会增加对抗菌药物的耐药性，并降低使用者的依从性和有效剂量给药2,6,7。而大量的研

3、究表明，益生菌可以通过抗菌、抗生物膜、抗定植或抗黏附、共聚集和调节宿主免疫等机制抑制BV相关病原体的生长，从而营造不利于BV病原体生存的微环境8。我国2021年的BV指南指出,微生态制剂如阴道局部乳杆菌制剂、中成药对于帮助BV患者恢复阴道微生态平衡、巩固疗效及预防复发具有一定的作用9。BV的动物研究显示，益生菌制剂可通过减少上皮细胞的破坏和降低髓过氧化物酶活性，从而减少阴道加德纳菌诱导的BV10。益生菌已被用作BV治疗中传统抗菌药物的辅助物，可提高治愈率和减少复发3,8。本综述按照益生菌使用的不同方案来探讨其治疗BV的疗效。一、单用益生菌制剂方案在多项研究中，益生菌可单独治疗BV,其中益生菌包

4、括1种菌株或多种菌株联合使用。乳杆菌制剂是一种可替代标准抗菌药物治疗的有效方法,其应用形式有阴道胶囊或发酵乳制品11。1 .单种益生菌菌株制剂：(1)乳杆菌菌株制剂：Bohbot等12评估了阴道益生菌胶囊对BV复发率和复发时间的影响，将78例复发性BV(recurrentBV)患者(之前1年内有2次BV发作，且在口服甲硝嗖治疗7d后达到临床治愈者)随机分为益生菌组和安慰剂组，分别予益生菌制剂(含有卷曲乳杆菌174178)或安慰剂阻道给药连续治疗14d,重复4个月经周期，结果发现，益生菌组在第112天的复发率约为安慰剂组的1/2(P=0.0497),益生菌组的复发时间也延长了28%(P=0.02

5、98)z差异有统计学意义。该研究同时观察了副作用（如外阴阴道瘙痒、阴道分泌物、异常子宫出血、腹泻等）,发现总体耐受率为92.2%,且未发现两组之间存在差异。（2）非乳杆菌菌株制剂：Sabbatini等13分析了酿酒酵母CNCM1-3856的抗生物膜活性,结果证明了酿酒酵母CNCM1-3856能够显著抑制阴道加德纳菌生物膜的形成,降低阴道加德纳菌的生存力。此外，酿酒酵母CNCM1-3856可增强甲硝嘤对阴道加德纳菌生物膜的破坏作用。这些表明，酿酒酵母CNCM1-3856是用于治疗BV的潜在候选药物13。2 .多种益生菌菌株制剂：Vujic14等进行的一项随机双盲研究评估口服益生菌的治疗效果,54

6、4例BV患者随机分为治疗组和安慰剂组，治疗组口服益生菌胶囊2粒（益生菌胶囊由鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊乳杆菌RC-14菌株组成），每天2次，治疗6周，安慰剂组同样治疗6周;6周时，益生菌组62.5%的BV患者阴道菌群正常，对照组只有26.9%的患者阴道菌群正常（P0.01）;在12周时，益生菌组有51.1%的患者阴道菌群正常，而安慰剂组仅有20.8%,差异也有统计学意义（P0.051这些结果表明，使用益生菌的效果更好。3 .乳杆菌菌株制剂与非乳杆菌菌株制剂结合:一项研究评估阴道益生菌胶囊预防BV复发的有效性，将120例复发性BV患者随机分为益生菌预防组（n=58;阴道胶囊中含有80亿个菌落形成

7、单位的鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和嗜热链球菌）和安慰剂组（n=62）,持续使用1周，停止1周，再继续使用1周；结果显示，在211个月的随访期内，益生菌预防组BV复发率（15.8%）较低，而安慰剂组复发率为45.0%（P0.001）15。这些表明，短期预防性使用益生菌预防效果良好，可降低治疗后11个月内BV复发和阴道加德纳菌再感染的风险15,16。二、益生菌制剂联合抗菌药物方案研究发现,BV患者同时接受口服甲硝嗖和阴道使用益生菌对BV的治疗效果更强。对多项研究的荟萃分析发现，与单独使用抗菌药物相比，抗菌药物与益生菌联合可显著降低BV的复发率17。1.益生菌制剂联合甲硝嘤:一项双盲研究评价了口服益生

8、菌与口服甲硝嗖联合治疗BV和AV的效果18。在这项研究中，154例BV患者被随机分为安慰剂组和益生菌组益生菌包括3株乳杆菌发酵乳杆菌57A、植物乳杆菌57B和詹氏乳杆菌57C,两组均先口服甲硝嘤500mg、每天2次，连续7d,然后每天服用安慰剂或益生菌，连续10d;结果显示,益生菌组的BV复发率显著减少了51%益生菌的使用也降低了阴道PH值并维持了低阴道PH值和低Nugent评分，低PH值环境有利于乳杆菌的生长。这些表明，口服益生菌延长了复发性BV患者的缓解期，并改善了临床症状。另一项研究将250例BV患者随机分为A组（125例患者,接受标准的针对BV的甲硝嗖治疗，每天口服500mg,连续7d

9、）和B缜125例接受相同的标准抗生素方案然后使用含有鼠李糖乳杆菌BMX54的阴道片剂）19,在2、6和9个月后，根据BV的复发率、阴道症状、健康阴道菌群的重建、阴道PH值和治疗耐受性对患者进行评估；结果显示，与A组相比，B组患者在2个月后阴道菌群明显改善（P=0.014）,并在6和9个月后的随访中得到进一步证实；与仅接受抗生素治疗的A组患者相比,同时接受益生菌制剂预防性治疗的B组患者复发率较低（P0.001I在随访期间，使用含鼠李糖乳杆菌BMX54的阴道片剂的B组患者相较于A组患者阴道PH值显著降假9个月后的随访，P0.001I这些表明，在抗生素治疗后，使用鼠李糖乳杆菌BMX54阴道片剂补充益

10、生菌有助于阻止有害菌生长，降低BV复发率。因此，这种干预被认为是一种新的预防BV复发的方法。2 .益生菌制剂联合氧氟沙星-奥硝嗖：在研究益生菌与抗菌药物联合使用的文献中，一项研究将BV患者分为益生菌组（以凝结芽抱杆菌IS-2作为益生菌，n=20）和对照组（n=20）20,两组均先接受抗生素治疗（氧氟沙星-奥硝嗖，剂量为200500mg/d,持续5d,联合服用复方金霉素持续3d）,而益生菌组在抗生素治疗的同时接受益生菌制剂治疗（2粒/d,90d）,在治疗结束时，益生菌组80%的患者症状改善，对照组仅为45%,差异有统计学意义（P0.051这些结果表明，该菌株可明显改善BV患者的症状。3 .益生菌

11、制剂联合克林霉素:一项双盲随机对照临床试验比较了克林霉素联合连续或间断应用益生菌的疗效，273例BV患者被随机分配在连续组和间断组，两组均先使用2%克林霉素阴道乳膏5g、共7d,之后连续使用益生菌阴道胶囊1次/5共6周,或间断使用益生菌阴道胶囊2次/周、共6周；在停止益生菌治疗后1周评估治愈率，此后的随访是在首次随访后的第1、3、6和9个月进行;结果表明，在首次随访时，连续组与间断组的治愈率并无显著差异（分别为87.4%、82.5%）,在1、3、6和9个月随访时，两组的复发率、阴道分泌物减少、阴道PH值下降、胺试验和线索细胞检测方面均无显著差异21。因此，持续或间断使用阴道益生菌对治疗和预防B

12、V复发的效果相同。三、益生菌制剂与雌激素联合方案研究表明，乳杆菌还可与雌激素相结合治疗BVo雌三醇可以刺激阴道上皮细胞的增殖和成熟；也刺激上皮细胞中糖原的产生，可以作为乳杆菌的生命能量来源。Donders等22的研究对比了嗜酸乳杆菌联合0.03mg雌三醇与甲硝嗖治疗BV的疗效,将46例1850岁患有BV的绝经前妇女随机分配到益生菌组和抗生素组，分别予12片嗜酸孚Lff菌联合0.03mg雌三醇阴道片（研究药物）或6片含500mg甲硝嘤的阴道栓剂（对照药物），分析评估治疗开始时、37d、46周和治疗结束后4个月的阴道菌群状态以及其他疗效变量；在治疗37d,益生菌组和抗生素组的综合疗效变量改善无差异

13、，在治疗46周，与抗生素组相比，益生菌组疗效欠佳；在治疗结束后4个月时，由于例数少,无法进行这项分析，但两组之间的复发率和所需额外药物的分析并无差异。这些表明，嗜酸乳杆菌联合小剂量雌三醇短期治疗BV的疗效与甲硝嘤相当，但1个月后疗效较差。需要进一步的研究来评估学用菌在重复应用时的长期功效。四、益生菌制剂与雌激素联合抗菌药物方案一项临床试验评估了含有益生菌及雌三醇的制剂和联合抗菌药物的功效,共招募了307例BV患者，分为3组：第1组（n=114）仅接受标准口服甲硝嗖治疗，第2组（n=96）接受标准口服甲硝嗖治疗以及含有冻干嗜酸乳杆菌、0.03mg雌三醇和600mg乳糖的阴道栓剂12d,第3组（n

14、=97）仅接受与第2组同样的益生菌治疗；第1组（87.7%）和第2组（92.7%）的治愈率相似，但显著高于第3组（55.6%）,差异有统计学意义（P=0.0001）23o这些结果表明，标准抗生素治疗结合雌三醇和益生菌治疗BV的效果是最好的。五、益生菌制剂与其他活性物质联合方案1 .益生菌制剂联合牛乳铁蛋白：研究表明，益生元也可用于治疗BVo益生元是指一些不被宿主消化吸收，却能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖从而改善宿主健康的有机物质。益生元的作用只能刺激有益菌的生长，而不刺激有潜在致病性或腐败活性的有害细菌。当益生元制剂与益生菌同时给药时，可以促进益生菌的生长及其细菌素的产生24。糖蛋白乳

15、铁蛋白属于益生元，有抗菌、抗炎和抗癌的作用25。一项双盲随机临床试验评估了益生菌混合物（包括嗜酸乳杆菌GLA-14和鼠李糖乳杆菌HN001）与牛乳铁蛋白相结合，作为甲硝嘤的辅助治疗方案预防BV复发的疗效，48例成年BV患者服用甲硝唾（500mg,每天2次）连续7d,然后随机给予服用益生菌加乳铁蛋白或安慰剂（2粒/d,连续5d,然后1粒/d,连续Wd;此为诱导期），在月经周期的第1天开始的6个月的随访中，每月（维持期）重复同时服用益生菌加乳铁蛋白或安慰剂（1粒/d,连续10d）;结果表明,与安慰剂相比，益生菌与乳铁蛋白联合应用能显著改善患者的症状（阴道分泌物和瘙痒NUgent评分和复发率，两者之

16、间的差异均有统计学意义25。这一替代方法可能是一种安全、有效的方法，可以恢复健康的阴道微生态环境，防止BV复发。另一项研究证明，在健康妇女中，由鼠李糖乳杆菌HNOo1、嗜酸乳杆菌La-14和乳铁蛋白RCXTM组成的益生菌混合物在口服后可增加益生菌在阴道中的浓度10。2 .益生菌制剂联合噬菌体:噬菌体是能够在细菌细胞内感染和复制的病毒,毒性或专性裂解性噬菌体可以感染并快速杀死其宿主细胞26。针对BV相关细菌的噬菌体可以单独使用，也可以与益生菌联合使用旦用噬菌体预处理后,再联合阴道益生菌可以增加乳杆菌定植的可能27。六、阴道微生物群移植方案阴道微生物群移植（vaginalmicrobiotatra

17、nsplantationzVMT）是最近被提出作为益生菌疗法的新延伸，是从健康供体阴道中获取阴道分泌物后经过充分的检测和最低限度的处理，将其注入受体阴道的过程；阴道分泌物混合物包括了来自供体的微生物、噬菌体、蛋白质（如细胞因子）和代谢物（如脂质和抗微生物肽）28。一项研究招募了5例复发性BV患者,在抗菌药物治疗后采用VMT进行治疗,5例患者中有4例在VMT治疗后症状获得长期缓解且长达11个月无症状，卷曲乳杆菌定植于阴道并完全治愈，尽管其中3例在持续缓解前进行了3次VMT;第5例为加氏孚Lff菌定植于阴道，且仅为部分治愈29。VMT是一种有前景的方法29,30,将抗菌药物治疗与阴道微生物群的恢复

18、结合起来不仅有助于有益细菌的定植，同时也可对抗BV相关的有害细菌31,32。但由于VMT尚缺乏足够的临床研究数据，VMT是否比益生菌治愈率更高需进一步研究。BV是一种由阴道微生态菌群失调所导致的疾病，其特征是乳杆菌减少和厌氧菌过度生长。在BV的治疗中，多项研究分析了以益生菌形式补充外源性和内源性乳杆菌的功效，研究表明，最常见的益生菌是鼠李糖孚Lff菌,益生菌可降低阴道PH值、恢复正常阴道菌群并减少BV复发33研究文献的综合分析可知，益生菌可单独治疗BV,同时使用抗菌药物和益生菌对BV的治疗效果更好，抗菌药物与益生菌联用比单独使用抗菌药物可显著降低BV的复发率，益生菌与其他物质如雌激素、乳铁蛋白或噬菌体联合也可治疗BV,也有利于恢复正常阴道微生态环境。因此，含有乳杆菌的益生菌是有效的，然而，由于研究人群相对较少，这些随机对照研究的有效性是有限的34,因此，需要更大规模的研究来确定预防和治疗BV的最佳益生菌菌株以及最合适的方案。