乳腺癌重要临床研究成果及最新进展2024.docx

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1、乳腺癌重要临床研究成果及最新进展2024摘要乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁女性健康。随着乳腺癌分期分型诊治原则的确立和新型抗肿瘤药物的研发与应用，乳腺癌患者的生存情况和生活质量不断得到改善。中国乳腺癌患者基数大，具有独特的发病特征，需要不断探索更合适的治疗策略；临床研究的体量和水平也在不断提升。2023年，针对不同亚型乳腺癌均有重要的临床研究成果。在外科治疗方面，关于靶向腋窝淋巴结清扫的临床试验和对侧乳腺癌风险预测BRCA-CRiSk模型的建立为外科降阶梯治疗提供了更多的证据；在人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER

2、2)阳性乳腺癌方面，毗咯替尼在晚期乳腺癌治疗中显示出明显疗效；在三阴性乳腺癌方面，精准分型治疗和免疫治疗持续改善患者的生存情况;在激素受体阳性乳腺癌方面，对低风险患者豁免化疗以及探索内分泌治疗耐药后的可选方案均有重要研究成果；在BRCA突变方面,BGB-290-201临床研究进一步确认了多腺昔二磷酸核糖聚合酶poly(ADP-ribose)polymerase,PARP抑制剂用于中国人群的治疗效果和安全性，对晚期HER2阴14携带BRCA胚系(germlineBRCA,gBRCA)1/2突变的乳腺癌患者，帕米帕利将会是一个理想的治疗选择。本文对2023年中国乳腺癌领域的重要临床研究进行回顾，总

3、结关键结果，以期为未来的临床研究提供参考。关键词乳腺癌；临床研究；临床试验；研究进展乳腺癌是威胁女性健康的首位恶性肿瘤1,中国女性乳腺癌每年新发病例数约42万例，死亡病例12万例2,乳腺癌防治工作任重而道远。如何有效地治疗乳腺癌，延长患者的生存期，同时改善患者的生活质量，始终是乳腺癌临床研究的重要目标。在过去的一年里，中国乳腺癌诊治领域涌现出众多高质量的临床研究，取得卓越成果，对临床治疗格局产生了深远的影响。本文将从外科治疗、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)阳性型乳腺癌、三阴性乳腺癌(triplenegativebreas

4、tcancer,TNBC)激素受体(hormonereceptor,HR)阳性型乳腺癌和BRCA突变乳腺癌等5个方面，回顾2023年中国乳腺癌领域已发表的重要临床研究结果，探讨临床诊治发展的新方向，为后续研究提供参考。1乳腺癌淋巴结外科领域的重要临床研究进展乳腺癌区域淋巴结的处理是外科手术治疗的热点问题之一，如何准确地评估早期乳腺癌患者新辅助治疗后腋窝状态，探索豁免腋窝淋巴结清扫术(axillarylymphnodedissection,ALND)的可行性和肿瘤学安全性，是当前乳腺外科临床研究的一个重要方向靶向腋窝淋巴结清扫(targetedaxillarydissection,TAD)是指在

5、新辅助治疗前，在超声引导下将标记夹放置于穿刺活组织病理学检查证实阳性的腋窝淋巴结，新辅助治疗后行前哨淋巴结活检，并同时切除标记的活检阳性淋巴结5o由复旦大学附属肿瘤医院开展的一项单中心前瞻性临床试验，探讨了新辅助化疗后非放射性TAD用于淋巴结阳性乳腺癌患者的临床可行性和肿瘤学安全性6o研究纳入了353例CTl-4N1-3M0期的乳腺癌患者，患者预先接受了阳性淋巴结标记。新辅助治疗后,在322例符合条件的患者中，85例直接行ALND,85例仅行TAD,152例行TAD+ALND。结果显示，TAD假阴性率为12.2%(95%CI:6.0%21.3%),其中基线CNl期患者假阴性率降至6.0%(95

6、%CI:1.7%14.6%)o与单一示踪剂相比，双示踪剂对降低非放射性TAD的假阴性率效果有限。中位随访36.6个月，TAD组的3年无淋巴结复发率为100.0%,ALND组为98.7%oTAD组患者的无进展生存(progression-freesurvival,PFS)率同样显著优于ALND组患者(3年PFS率为98.8%vs89.9%,P=O.022)o该临床试验提示，非放射性TAD作为新辅助治疗后腋窝分期的微创方法，具有临床可行性和安全性，适用于活检证实初始CNl期患者，可以避免ALND导致的并发症，使患者切实获益。对侧预防性乳房切除术(Contralateralprophylacticm

7、astectomy,CPM)也是近年来临床讨论的热点问题之一，但目前指南对于CPM的实施尚缺乏明确指导。BRCA基因胚系突变是对侧乳腺癌发生的主要危险因素之一,CPM可显著降低BRCA致病变异携带者对侧乳腺癌发生风险(90%),尤其对于早期乳腺癌年轻患者7。但如何选择合适的患者进行CPM仍缺乏具体参考。针对这一问题，北京大学肿瘤医院解云涛教授团队建立并验证了全球首个BRCA致病突变携带者对侧乳腺癌风险预测模型BRCA-CRisk8o该研究使用491例BRCA致病突变携带者作为建模队列，根据多因素比例风险回归分析结果建立对侧乳腺癌风险预测列线图,另外205例作为独立验证队列。对建模队列中位随访7

8、.0年后，发生对侧乳腺癌66例。根据多因素比例风险回归分析，最终筛选出4个因素与对侧乳腺癌风险显著相关并被纳入BRCA-CRisk预测模型的建立：首次发生乳腺癌年龄较小（连续变量，P=0.002）;乳腺癌和（或）卵巢癌一级家族史（风险比为1.89,95%CI:1.163.08,P=0.011）;BRCA基因3区附近变异（风险比为2.01,95%CI:1.23-3.30,P=0.006）;内分泌治疗（风险比为054,95%CI:0.330.88,P=0.013）o对于BRCA致病突变携带者，该模型预测对侧乳腺癌5和10年累积风险真假阳性率曲线下面积分别为0775和0.702,验证队列为0.750

9、和0.691oBRCA-CRiSk可以准确地预测BRCA致病突变携带者发生对侧乳腺癌10年绝对累积风险，可作为临床医师和患者作出是否需要行CPM决策的重要参考工具。2、HER2阳性乳腺癌重要临床研究进展HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌类型的20%,具有侵袭性强、预后差等特点，抗HER2靶向药物的应用可改善HER2阳性患者的生存，但仍有部分患者在治疗过程中发生耐药，需要新型药物来不断改善疗效。毗咯替尼是中国自主研发的一种小分子、不可逆性口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）,可与HER1/HER2/HER4的细胞内激醐区腺昔三磷酸（adenosinetri

10、phosphate,ATP）结合位点共价结合，阻断下游信号转导通路激活，从而抑制肿瘤生长9oPHILA研究10是一项双盲、多中心、随机对照的In期临床试验，旨在评估毗咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛(PyHT)方案一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。该研究共入组590例患者，中位随访时间15.5个月。结果显示，毗咯替尼治疗组对比安慰剂组中位PFS显著延长(24.3个月vs10.4个月，HR=0.41,95%CI:0.32-0.53,P3级不良反应事件是腹泻(18.9%),1例患者因不良事件而停止治疗，无治疗相关死亡的发生。该试验结果提示，毗咯替尼联合来曲哇可能成为HR阳性/HER2阳性

11、转移性乳腺癌患者一线治疗的“去化疗”方案，为这一类型患者提供新的治疗选择。另一项PLEASURABLE研究15于2023年美国临床肿瘤学会(AmeriCanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年会上报告了初步结果。该研究探索了毗咯替尼、达尔西利联合内分泌治疗的免化疗纯口服治疗方案在三阳性转移性乳腺癌患者治疗中的有效性和安全性。结果显示,该方案的ORR为68.1%,DCR达Ie)0.0%,需要等待PFS等数据的揭示，为晚期三阳性患者“去化疗”进一步增加证据。3、TNBC重要临床研究进展TNBC占所有侵袭性乳腺癌的15%,具有复发风险高和患者预后差等特点。TNBC对后线标

12、准化疗的应答率只有5%10%,且治疗选项有限，亟待探索新的治疗策略和方案16o2019年，复旦大学肿瘤医院邵志敏教授团队根据TNBC不同基因特征，将TNBC分为免疫调节型(immunomodulatorysubtype,IM)、腔面/雄激素受体型(IUrninalandrogenreceptorsubtype,LAR)基底/免疫抑制型(basal-likeimmunosuppressed,BLIS)间质型(mesenchymal-likesubtype,MES)共4个亚型，在国际上首次提出“复旦分型”标准17。FUTURE临床试验18是一项11期前瞻性伞形临床试验，共纳入141例转移后三线治疗

13、失败TNBC患者，根据“复旦分型”及基因组特征，分入7个平行组给予不同的靶向药物方案进行治疗：毗咯替尼联合卡培他滨;雄激素受体抑制剂为主的治疗；程序性死亡受体-1(programmeddeath-1,PD-1)单抗联合白蛋白结合型紫杉醇；多腺甘二磷酸核糖聚合酉每poly(ADP-ribose)polymerase,PARP抑制剂为主的治疗；血管内皮生长因子(VaSCUlarendothelialgrowthfactor,VEGF)/血管内皮生长因子受体(VaSCUIarendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)抑制剂为主的治疗；VEGFR抑制剂为主的治疗；哺乳

14、动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂联合白蛋白结合型紫杉醇。结果显示，42例患者确认达到客观缓解(29.8%,95%CI:22.4%38.1%)o68例(48.2%,95%CI:39.7%56.8%)患者实现了疾病控制。中位随访时间18.3个月(95%CI:16.7-19.9),中位PFS为3.4个月(95%CI:2.7-4.2),中位总生存107个月(95%CI：9.112.3)o基因组学结合临床病理学分析结果表明，临床及基因组参数与治疗效果显著相关。FUTURE临床试验结果证明，TNBC精准分型策略可以有效地入组适宜患者，获得确切疗效，

15、为未来的临床探索提供方向。近期公布结果的FUTURE-SUPER试验19是针对晚期TNBC一线治疗的随机对照伞型11期临床试验，在中位随访22.5个月后，精准治疗组的中位PFS显著长于对照组(11.3个月vs5.8个月)，其中，IM亚型是中位PFS获益幅度最大的亚型，绝对获益高达8.6个月(15.1个月vs6.5个月)，也是目前已知的全球最佳生存获益。该研究进一步评估了基于分子亚型和基因组标志物的精准治疗在晚期TNBC一线治疗中的疗效，充分证实了基于“复旦分型”开展一线精准治疗的有效性和安全性，将对晚期TNBC的治疗格局产生深远的影响。对于部分早期或局部晚期的TNBC,术前新辅助治疗仍是首要选

16、择20。新辅助治疗可以使患者获得手术或保乳机会，还可以根据疗效指导术后辅助治疗。KEYNOTE-522、IMpassion031研究证实，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗、阿替利珠单抗联合化疗术前新辅助治疗可显著提高早期TNBC的疗效21-22。卡瑞利珠单抗是中国原研的免疫检查点抑制剂，是一种完全人源化的结合PD-I的高亲和力单克隆抗体，目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤等多个瘤种中获批适应证23-24o由河南省肿瘤医院开展的一项单臂、开放标签、11期临床研究，首次探讨了早期TNBC术前使用卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+表柔比星新辅助治疗的有效性和安全性25o研究共入组39例患者，主

17、要研究终点为完全病理学缓解率(Pathologicalcompleteresponse,pCR),次要研究终点包括安全性、ORR.PFS等。结果显示，25例患者获得pCR,pCR率为64.1%(95%CC47.2%788%)ORR达89.7%(95%CI:74.8%96.7%),其中部分缓解患者35例。安全性方面，30例患者(76.9%)发生3或4级治疗相关不良事件，没有治疗相关的死亡事件。该研究结果表明，术前采用卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+表柔比星新辅助治疗对早期TNBC具有良好的疗效，且安全性可控，可成为新的治疗选择。免疫治疗在晚期TNBC治疗中也显示出良好的效果。由中国人民解放军总

18、医院江泽飞教授牵头开展的TORCHLIGHT研究是一项多中心、In期随机对照临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合纳米白蛋白结合型紫杉醇(nanoparticlealbumin-bound-paclitaxel,nab-P)治疗转移性或复发性TNBe的疗效和安全性26o结果显示，与对照组相比，特瑞普利单抗联合nab-P可显著延长程序性死亡受体配体(programmeddeathIigand-I,PD-LI)阳性人群的PFS(8.4个月VS5.6个月)，将疾病进展或死亡风险降低35%(风险比为0.65,95%CI:0.470-0.906;P=0.0102)o在意向性治疗(intention-to-t

19、reat,ITT)人群中，PFS也有相似的改善趋势。在总生存(OVeraUsurvival,OS)方面，PD-Ll阳性和ITT人群中均观察到治疗组患者有明显获益。其中PD-Ll阳性人群中，两组患者中位OS分别为32.8和19.5个月(风险比为0.62,95%CI:0.4140.914;P=0.0148);ITT人群中，中位OS分别为33.1和23.5个月(风险比为0.69,95%CI：0.5130.932;P=0.0145)o安全性方面，两组患者在治疗期间出现的不良事件和死亡事件的发生率相似。TORCHLIGHT研究结果提示，特瑞普利单抗联合nab-P可显著改善PD-Ll阳性转移性或复发性TN

20、BC患者的PFS,且安全性可控，进一步验证了化疗联合免疫检查点抑制剂治疗晚期TNBC的临床价值。抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)的迅速发展也在改变TNBC的治疗格局。戈沙妥珠单抗(sacituzumabgovitecan,SG)是一种由人源化TroP-2单抗与细胞毒性小分子药物SN-38通过可裂解连接子链接而成的ADC,可实现高精准度、高疗效、高安全耐受性的治疗27oIMMU-132-01、ASCENT研究均证实了SG对TNBC良好的疗效和安全性，但这些研究所入组的亚洲患者不足5%28-29o为进一步探索SG在中国TNBC患者中的疗效和安全性，徐兵河院士牵

21、头开展了一项名为EVER-132-00130的11b期、多中心、单臂临床研究。研究者从全国15个研究中心入组晚期TNBC女性患者80例(中位年龄47.6岁)，既往接受过至少二线(中位四线)化疗失败，接受SG治疗直至疾病进展或毒性反应无法耐受。结果显示,80例患者完成SG中位剂量16剂(226)和中位8个(113)治疗周期的治疗。ORR为38.8%(95%CI:28.06%50.30%),临床获益率为43.8%(95%CI：32.68%55.30%),中位缓解持续期5.59个月(95%CI：5.585未达终点)，中位PFS仅5.55个月(95%CI:4.14未达终点)。与既往的ASCENT研究、

22、IMMU-132-01研究疗效保持了良好的一致性。在安全性方面，3级治疗相关不良反应(treatmentemergentadverseevent,TEAE)的发生率为71.3%,仅1例患者因SG相关TEAE停药。提示SG在中国晚期转移性TNBC患者中具有良好获益,且耐受性良好,可作为新的治疗选择。4、激素受体阳性乳腺癌重要的临床研究进展对于HR阳性乳腺癌，如何确定辅助治疗的策略、是否可以使部分低风险患者豁免化疗，始终是临床关注的重要问题之一。北京大学肿瘤医院牵头开展的一项多中心、前瞻性研究，旨在探究术前内分泌治疗预后指数(preoperativeendocrineprognosticindex

23、,PEPI)在ER50%阳性/HER2阴性患者辅助治疗中的预后预测价值31。研究共入组410例绝经后的早期乳腺癌患者，术前均接受4个月的新辅助内分泌治疗，在352例纳入分析的患者中,9例获得pCR,128例PEPI=O,56例PEPI=1,这些患者接受术后辅助内分泌治疗。其余PEPI2的患者由医师选择是否接受辅助化疗。中位随访60个月后，PEPI为01或PCR患者的5年无复发生存率明显优于PEPI2的患者（99.5%vs93.7%,P=0.028）o在PEPI2的患者中，接受术后辅助化疗并未显示出明显的生存获益。该结果提示，对于术前新辅助内分泌治疗反应较好、复发风险低、绝经后的这类患者，可以安

24、全地豁免化疗，以提高患者的生活质量。对于晚期HR阳性乳腺癌患者,内分泌治疗耐药是主要难题之一CDK46抑制剂联合内分泌治疗作为一线和二线治疗已被证明可以改善HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的生存结果32。达尔西利是一款新型CDK4/6抑制剂，在11I期临床试验DAWNA-I33中，与氟维司群联合治疗可延长HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗耐药患者的PFSoDAWNA-234是一项多中心、随机对照、双盲的In期临床试验，旨在评估达尔西利联合来曲嘎或阿那曲哇一线治疗HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究纳入456例患者，其中达尔西利联合内分泌治疗组303例,安慰剂联合内分

25、泌治疗组153例，中位随访时间21.6个月。结果显示，达尔西利组的中位PFS为30.6个月（95%Cl:30.6-未达到），安慰剂组为18.2个月（95%CI:16.522，达尔西利可以降低49%的疾病进展或死亡风险（风险比为0.51,95%CI：0.38-0.69,PV0.000）。达尔西利组的ORR为57.4%,相较于对照组提高了10%o安全性方面，达尔西利的不良事件与既往研究中报道的相似，并未出现新的安全性事件。研究组主要不良事件为血液学毒性。因不良反应而减量(32%)和中断治疗的比例较低(4%),显示出达尔西利有较好的耐受性。此外，DAWNA-2入组了39.6%的绝经前(含围绝经期)患

26、者，入组人群更贴近中国乳腺癌患者的发病特征，为探索中国HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的治疗策略提供了更多可能。5、BRCA突变乳腺癌重要临床研究进展BRCAl/2基因是目前已知最主要的乳腺癌易感基因，BRCAl/2基因突变会导致乳腺癌患病风险增加，且预后相对较差35o针对DNA损伤修复机制的靶向治疗是近年来研究的热点，以他拉哇帕利和奥拉帕利为代表的PARP抑制剂已被美国FDA批准用于携带胚系(germlineBRCA,gBRCA)l2突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的治疗36-37。但PARP抑制剂用于中国乳腺癌患者的疗效及安全性如何，仍需要更多临床证据。BGB-290-201研

27、究38是一项开放标签、单臂的11期临床研究,在中国25家中心开展，旨在探索帕米帕利用于携带gBRCA突变晚期或转移性TNBC和HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究入组88例HER2阴性、二线经治以内的gBRCA突变乳腺癌患者,其中TNBC62例，HR阳性/HER2阴性26例。受试者接受帕米帕利60mg口服，每天2次，连续28天。结果显示，TNBC队列中，ORR为38.2%(95%Cl:25.4%523%),中位反应持续时间为7.0个月(95%CI:3.9不可估计)；HR阳性/HER2阴性队列中，ORR为61.9%(95%CL38.4%8L9%),中位反应持续时间为7.5个月(9

28、5%CI:5.614.8)o最常见的3级的治疗期间不良事件是血液学事件（贫血、中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少）。BGB-290-201研究进一步确认了PARP抑制剂用于中国人群的治疗效果和安全性，对晚期HER2阴性携带gBRCAl2突变的乳腺癌患者，帕米帕利将会是一个理想的治疗选择。6、小结与展望在过去的1年中，中国乳腺癌临床治疗领域较2022年39取得了多项突破性进展。外科降阶梯治疗的持续探索将不断提高患者的生活质量。抗HER2靶向治疗的持续发展，尤其是TKl药物毗咯替尼的研发与应用，将为各个阶段的HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗选择。TNBC分型治疗、免疫治疗和靶向治疗的一系列进展，将明显推进乳腺癌患者的精准治疗，使患者生存获益最大化。对于HR阳性乳腺癌患者，豁免化疗以及内分泌耐药后的治疗选择仍是研究重点。值得一提的是，中国原研药在众多临床试验中表现亮眼，毗咯替尼、达尔西利、帕米帕利等药物的良好疗效也在改变国内甚至世界范围内的乳腺癌治疗格局。在未来，越来越多的优秀临床试验将为乳腺癌诊治提供新方向，促进中国乳腺癌综合治疗水平的提高和新型抗肿瘤药物的发展，进一步延长患者的生存期，提高患者的生活质量。