雷莫西尤单抗注射液（希冉择）中文说明书.docx

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1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】雷莫西尤单抗注射液（希冉择）中文说明书雷莫西尤单抗注射液希冉择CyramzaRamucirumabInjection1.eimoxiyouDankangZhusheye【成份】活性成份：雷莫西尤单抗是一种人VEGFR2拮抗剂，是一种重组人IgGl单克隆抗体，通过工程哺乳动物NSO细胞生产。辅料：组氨酸，组氨酸单盐酸盐，甘氨酸，氯化钠，聚山梨酯80,注射用水。【性状】本品为无菌、不含防腐剂、澄清至微乳光、无色至浅黄色液体，pH6.0o【适应症】胃或胃食管结合部腺癌本品联合紫杉醇用于在含氟尿嘀咤类或含钳类化疗期间或化疗后出现疾病进展的晚期胃或胃

2、食管结合部腺癌患者的治疗。肝细胞癌本品作为单药用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白2400ngmL的肝细胞癌患者的治疗。【规格】500mg50mL,IoOmg/10mL。用法用量预处理药物在每次输注雷莫西尤单抗之前，推荐所有患者预先给予H-I受体拮抗剂（例如盐酸苯海拉明）（见【注意事项】）。对于发生1级或2级输液相关反应的患者，在每次输注雷莫西尤单抗之前必须预先给予H-I受体拮抗剂、地塞米松（或等效物）和对乙酰氨基酚类解热镇痛药物（见【用法用量】发生不良反应的剂量调整）。有关紫杉醇的预处理药物信息，请参见紫杉醇的说明书信息。胃或胃食管结合部腺癌的推荐剂量雷莫西尤单抗的推荐剂量与紫杉醇联合用药时

3、，雷莫西尤单抗的推荐剂量为8mgkg,在每28天为一周期的第1、15天约60分钟经静脉输注给药。如果患者能耐受第一次输注给药，则所有后续的雷莫西尤单抗输注可在约30分钟完成。应持续给予雷莫西尤单抗治疗，直至发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。应先给予雷莫西尤单抗再给予紫杉醇治疗。紫杉醇的推荐剂量与雷莫西尤单抗联合用药时，紫杉醇的推荐剂量为80mgm2,在每28天为一周期的第1、8、15天约60分钟经静脉输注给药。在每次输注紫杉醉之前，患者应进行全血细胞计数和血生化检查。每次紫杉醇输注前应符合的标准请参见表Io表1:每次紫杉醇给药前应符合的标准标准中性粒细胞期日：1.5109L第8日和第IS日：1

4、.0109L血小板MlB:100lO9ZL第8日和第15日*75109L胆红素L5正常上限（ULN）天门冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）无肝转移：ALTAST3ULN肝转移：ALTAST5ULN肝细胞癌的推荐剂量推荐剂量为8mgkg,每2周1次，在60分钟时间内经静脉输注给药。如果患者能耐受第一次输注给药，则所有后续的雷莫西尤单抗输注可在30分钟内进行。持续治疗，直至发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。发生不良反应的剂量调整如表2所述，可通过剂量暂停、剂量降低或停用雷莫西尤单抗来管理不良反应。表2:雷莫西尤单抗的剂量调整不良反应严重程度剂量说整出血（见【注意事项】）3级或4

5、级永久停用需莫西尤单抗胃肠穿孔（见【注意事项】）所有级别永久停用雷莫西尤单抗伤口愈合并发症（见【注意事项】）所有级别在择期手术前28人暂停击莫西尤单抗给药。手术后至少2周且伤口完全愈合之前不能恢复南莫西尤单抗给药尚无伤口愈合并发症痊愈后恢复由莫西尤单抗治疗的安全性数据动脉血栓栓塞事件（见【注意事项】）所有级别永久停用雷莫西尤单抗高血压（见【注意事项】）重度高血压需哲停市莫西尤单抗给药直至重度高血压经降乐治疗得到控制降压治疗无法控制的重度高血乐永久停用雷莫西尤单抗输液相关反应（见【用法用量】预处理药物和【注意事项】）1级或2级输液相关反应将格莫西尤单抗的输注速率降低50%3级或4级输液相关反应永

6、久停用南莫西尤单抗可逆性后部脑病综合征（PRES）（见【注意事项】）所有级别永久停用宙莫西尤单抗蛋白尿（见【注意事项】）首次发生的24小时尿蛋白2g哲停市莫西尤单抗给药，直到尿蛋白2g24h降低一个剂量水平恢复雷莫西尤单抗给药：将8mgkg降低至6mgkg在首次剂量降低后，再次发生的24小时尿蛋白2g哲停雷莫西尤单抗给药，直到尿蛋白合征永久停用雷莫西尤单抗a根据美国国家癌症研究所通用不良事件毒性标准（NelCTCAE）4.0版确定不良反应给药准备和给药给药准备目视检查装有雷莫西尤单抗的西林瓶中是否有颗粒物质和变色。如果发现颗粒物或变色，则应丢弃。计算配制输注溶液需要的雷莫西尤单抗剂量和体积。吸

7、取所需体积的雷莫西尤单抗，并在静脉输注容器内仅使用09%氯化钠注射液进行稀释，至最终体积为250mLo请勿使用含葡萄糖溶液“请勿振摇。轻柔地倒置容器以确保充分混匀。请勿使用其他溶液稀释或与其他电解质或药物共同输注。请勿冷冻。稀释好的输注溶液在2。C至8C（36F至46F）条件下的储存时间不应超过24小时，或在室温（低于25。C77oF）储存时间不超过4小时。未使用部分雷莫西尤单抗应丢弃。给药给药前目视检查稀释溶液有无颗粒物质和变色。如发现颗粒物质或变色，应丢弃溶液。请勿快速注射或推注雷莫西尤单抗。推荐通过输注泵经一条独立的输注线给予稀释后的雷莫西尤单抗溶液。建议使用可截留蛋白质的0.22微米滤

8、膜。在输注结束时，使用无菌的氯化钠注射液（0.9%）冲洗输注线。特殊人群肝功能不全尚未在肝功能不全患者中开展正式的雷莫西尤单抗注射液研究。临床数据表明，轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚无在重度肝功能不全患者中雷莫西尤单抗的用药数据（见【注意事项】和【药代动力学】）.不推荐降低剂量。肾功能不全尚未在肾功能不全患者中开展正式的雷莫西尤单抗注射液研究。临床数据表明，轻度、中度或重度肾功能不全患者无需调整剂量（见和【药代动力学】）。不推荐降低剂量。老年人在关键性研究中仅有有限的证据表明，与65岁以下的患者相比，265岁患者的不良事件风险升高。不推荐降低剂量。儿科人群雷莫西尤单抗注射液在儿童和青

9、少年（18岁）中的安全性和有效性尚未确定。由于数据有限，无法对用法用量给出推荐意见。雷莫西尤单抗在儿科人群中，尚未用于晚期胃或胃食管结合部腺癌、结直肠腺癌、肺癌和肝细胞癌。【不良反应】在【注意事项】中对下述严重不良反应进行了介绍：出血。胃肠穿孔。影响伤口愈合。动脉血栓栓塞事件。高血压。输液相关反应。原先存在的肝损伤恶化。可逆性后部脑病综合征。包括肾病综合征在内的蛋白尿。甲状腺功能不全。临床试验经验由于临床试验的实施条件各不相同，因此不同药物在不同临床试验中的不良反应的发生率无法直接进行比较，可能也无法反映临床实践中观察到的发生率。在接受雷莫西尤单抗单药治疗的患者中，观察到的最常见的不良反应为：

10、周围性水肿、高血压、腹泻、腹痛、头痛、蛋白尿和血小板减少症。在接受雷莫西尤单抗联合化疗治疗的患者中，观察到的最常见的不良反应为：疲乏/乏力、中性粒细胞减少症、腹泻、鼻1和口腔黏膜炎。表3和表4列出了雷莫西尤单抗单药治疗胃癌和肝细胞癌或联合不同的化疗方案或联合厄洛替尼治疗胃痛、转移性结直肠癌和非小细胞肺癌的安慰剂对照的、3期临床试验中的药物不良反应，来自于七项临床研究中（REGARD、REACH、REACH-2、RAlNBoW、REVEL、RAISE和RELAY研究）暴露于雷莫西尤单抗的2256名患者的数据，其中REACH研究仅包括了基线甲胎蛋白2400ngml的患者。不良反应按MedDRA身体

11、系统器官分类列于下文。不良反应列表中的频率分级基于以下惯例：非常常见（21/10）常见（21/100至1/10）不常见（l000三l100）罕见（21/10,000至1/1,000）非常罕见（RAlSE和RELAY）中接受雷莫西尤单抗联合化疗或联合厄洛替尼治疗的患者报告的不良反应系统器官分樊（MdDRA）常见不常见感染及侵染灵候病MSS*b浓及淋巴紧献R中性粒细胞及少症白细胞不少症7发售性中性粒知胞握少企代勤及营养奥箧篇低白金白血症SWfilS-各釜神经系统疾病头痛心驻器言候痛心R面臂及淋巴臂类疾病离血呼吸系貌.胸及纵!膝1IlIfi肺出血L胃肠臬统疾病口腔1辑炎鸿胃肠出血W,胃里演fR/牙出

12、血皮肤及皮下组织灵疾痛Mt拿跖红肿综合征U胃髓及泌尿耐候病SBh全身性痛痛及给药眇位各科反应疲乏帖膜炎症”外周水肿a术语表示描述医学概念的一组事件，而不是单个事件或首选术语。b基于RAINBoW研究（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）。C基于RAlNBOW研究（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）。包括：白细胞减少症和白细胞计数降低。d基于REVEl研究（雷莫西尤单抗联合多西他赛）。e包括：血压升高、高血压和高血压性心肌病。f基于RAlNBoW研究（雷莫西尤单抗联合紫杉醉）和RAlSE研究（雷莫西尤单抗联合FoLFIRI）。包括：肛门出血、出血性腹泻、胃出血、胃肠出血、呕血、便血、痔疮出血、Mallory-Weis

13、s综合征、黑便、食管出血、直肠出血和上消化道出血。g基于RAISE研究（雷莫西尤单抗联合F。LFIRI）。h包括一例肾病综合征病例。i基于RAlNBoW研究（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）和REVEL研究（雷莫西尤单抗联合多西他赛）。包括：疲乏和乏力。j基于RELAY研究（雷莫西尤单抗联合厄洛替尼）。k感染包括系统器官分类感染及侵染类疾病部分中的所有首选术语。最常见（21%）的23级感染包括感染性肺炎、蜂窝织炎、甲沟炎、皮肤感染和尿路感染。I包括咯血、喉部出血、胸腔枳血（发生一起致命性事件）和肺出血。各项临床研究中，在接受雷莫西尤单抗治疗的患者中观察到的由抗血管生成治疗引起的临床相关反应（包括23级

14、反应）为：胃肠穿孔、输液相关反应和蛋白尿（见【用法用量】和【注意事项】）。免疫原性与所有治疗性蛋白药物相同，雷莫西尤单抗存在具有免疫原性的可能。抗体的测定高度依赖于检测的灵敏度和特异性。另外，在检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受若干因素影响，包括检测方法、样品处理、样品采集时间、合并用药和基础疾病。由于这些原因，将雷莫西尤单抗的抗体的阳性率与其他产品的抗体的阳性率进行比较可能具有误导性。在23项临床试验中，86/2890例（3%）接受雷莫西尤单抗治疗的患者经酶联免疫吸附分析（ELISA）检测出治疗期间抗雷莫西尤单抗抗体阳性。在86例检测出治疗期间抗雷莫西尤单抗抗体阳性的患者中，有1

15、4例检测出中和抗体。上市后经验在境外获批使用雷莫西尤单抗后，己出现以下不良反应。由于此类反应是由不确定数量的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计不良反应的发生率，或建立与药物暴露之间的因果关系。血液与淋巴管类疾病;血栓性微血管病良性、恶性及性质不明的肿瘤:血管瘤呼吸系统、胸及纵隔疾病,发音困难血管与淋巴管类疾病.动脉（包括主动脉）瘤、夹层和破裂心脏器宫疾病,.心力蓑竭【禁忌】对本品活性成分或【成份】项下列出的任何辅料过敏者禁用。【注意事项】出血雷莫西尤单抗可增加出血和胃肠出血风险，包括23级的出血事件。在来自六项临床试验患有不同癌症且接受雷莫西尤单抗治疗的共2137名患者中，所有级别的出

16、血事件的发生率为13-55%。35级出血事件的发生率为25%。REGARD和RAlNBoW研究入组时排除了接受非留体类抗炎药（NSAIDS）治疗的胃癌患者；因此，尚不清楚接受NSAIDS治疗的胃癌患者在使用雷莫西尤单抗时的胃出血风险。REVEL研究排除了接受抗凝治疗或存在肿瘤侵犯大气道证据的NSCLC患者。此外，REVEL和RELAY研究排除了近期出现大咯血，长期接受NSAlD治疗或其他抗血小板治疗（不包括每日1次阿司匹林），或存在肿瘤侵犯大血管或瘤内空洞影像学证据的NSCLC患者；因此尚不清楚这些治疗组中患者肺出血的风险。对于出现严重（3级或4级）出血的患者，应永久停用雷莫西尤单抗（见【用法

17、用量】）。胃肠穿孔雷莫西尤单抗可能增加胃肠穿孔风险，后者是一项潜在的致死性事件。在来自六项临床试验患有不同癌症且接受雷莫西尤单抗治疗的2137名患者中，所有级别和3-5级胃肠穿孔事件的发生率在1%2%之间。对于发生胃肠穿孔事件的患者，应永久停用雷莫西尤单抗（见【用法用量】）影响伤口愈合接受抑制VEGF或VEGFR通路的抗体可能会影响伤口愈合。雷莫西尤单抗是一种VEGFR2的拮抗剂，可能对伤口愈合造成不良影响。雷莫西尤单抗尚未在存在严重或未愈合伤口的患者中开展研究。在择期手术前28天应暂停使用雷莫西尤单抗在外科大手术后至少2周内不应使用雷莫西尤单抗，直到伤口充分愈合。尚无在伤口愈合并发症痊愈后恢

18、复雷莫西尤单抗治疗的安全性数据（见【用法用量】）。动脉血栓栓塞事件曾在临床试验中发生严重、某些情况下为致死性的动脉血栓栓塞事件（ATE）,包括心肌梗死、心脏骤停、脑血管意外和大脑缺血。在来自六项临床试验患有不同癌症且接受雷莫西尤单抗治疗的共2137名患者中，所有级别ATE事件的发生率为1-3%。35级ATE事件的发生率为12%.对于发生ATE事件的患者，应永久停用雷莫西尤单抗（见【用法用量】）0高血压雷莫西尤单抗治疗的患者的重度高血压发生率增加。在来自除RELAY研究的五项临床试验患有不同癌症且接受雷莫西尤单抗治疗的共1916名患者中，所有级别高血压事件的发生率为11-26%03-5级高血压事

19、件的发生率为6-15%o在RELAY研究雷莫西尤单抗联合厄洛替尼治疗的221名NSCLC患者中，新发高血压或高血压加重的发生率较高（45%）,4-5级高血压的发生率也较高（24%）。在RELAY研究中发生新发高血压或高血压加重的患者中（雷莫西尤单抗联合厄洛替尼组N=100;安慰剂联合厄洛替尼组N=27）,雷莫西尤单抗联合厄洛替尼治疗组中13%的患者需要使用3种或以上降压药物治疗，而安慰剂联合厄洛替尼治疗组中为4%o在开始使用雷莫西尤单抗治疗前应控制高血压。治疗期间，每2周监测1次血压，或必要时可进行更高频次的监测。对于重度高血压，应暂停雷莫西尤单抗给药，直至高血压得到控制。对于给予降压治疗仍然

20、无法控制的高血压，或患者存在高血压危象或高血压脑病，应永久停用雷莫西尤单抗（见【用法用量】）。输液相关反应在雷莫西尤单抗临床试验中发生了输液相关反应，包括严重和危及生命的输液相关反应。各项临床试验中，绝大多数输液相关反应发生在首次或第二次雷莫西尤单抗输注期间或之后。输液相关反应的症状包括：寒战/震颤、背痛/痉挛、胸痛和/或胸闷、畏寒、潮红、呼吸困难、喘鸣、缺氧和感觉异常。在严重情况下，症状包括支气管痉挛、室上性心动过速和低血压。在来自六项临床试验患有不同癌症且接受雷莫西尤单抗治疗的共2137名患者中，推荐或要求患者使用预处理药物，所有级别输液相关反应事件的发生率为1-9%。3-5级输液相关反应

21、事件的发生率1%。在每次雷莫西尤单抗输液前给予预处理药物（见【用法用量】）。在配备有复苏仪器设备的情况下，监测患者在输注期间输液相关反应的体征和症状。对于1级或2级IRR,应将输注速率降低50%。对于3级或4级输液相关反应，应永久停用雷莫西尤单抗（见【用法用量】）。原先存在的肝损伤恶化在接受雷莫西尤单抗单药治疗的Child-PughB级或C级肝硬化患者中有出现症状恶化的报道，表现为新发肝性脑病、腹水或肝肾综合征，或出现上述疾病恶化。对于ChiId-PUghB级或C级肝硬化患者，只有经判断认为治疗的潜在获益超过临床恶化的风险时才能够使用雷莫西尤单抗。根据REACH-2研究的安全性数据，在患有Ch

22、iId-PUghA级肝硬化的患者中，对肝性脑病和肝肾综合征的发生率进行合并分析，雷莫西尤单抗治疗组的发生率（6%）高于安慰剂治疗组（0%）。可逆性后部脑病综合征在来自六项临床试验患有不同癌症且接受雷莫西尤单抗治疗的共2137名患者中，己有可逆性后部脑病综合征（PRES；也称为可逆性后部白质脑病综合征RPLS）的报告，发生率0.1%。PRES的症状包括癫痫发作、头痛、恶心/呕吐、失明或意识改变，伴有或不伴有高血压。通过核磁共振成像确诊PRES,对发生PRES的患者应永久停用雷莫西尤单抗。其症状可能在几天内缓解或改善，但部分发生PRES的患者可能发生进行性神经后遗症或死亡（见【用法用量】）包括肾病

23、综合征在内的蛋白尿在来自六项临床试验患有不同癌症且接受雷莫西尤单抗治疗的共2137名患者中，所有级别蛋白尿事件的发生率为334%。23级蛋白尿事件（包括4名发生肾病综合征的患者）的发生率为通过尿试纸和/或尿蛋白肌好比值监测蛋白尿。如果尿试纸的结果为2+或更高，则收集24小时的尿液以检测尿蛋白。如果24小时尿蛋白22g,则暂停雷莫西尤单抗治疗。在24小时尿蛋白降低至V2g后，恢复雷莫西尤单抗治疗，并降低剂量。如果24小时尿蛋白3g或者出现肾病综合征，则永久停用雷莫西尤单抗（见【用法用量】）。甲状腺功能不全在来自六项临床试验患有不同癌症且接受雷莫西尤单抗治疗的共2137名患者中，1-2级甲状腺功能

24、不全事件的发生率为1-3%。无35级甲状腺功能不全的报告。在雷莫西尤单抗治疗期间应监测患者的甲状腺功能。胚胎胎儿毒性基于雷莫西尤单抗的作用机制，雷莫西尤单抗用于妊娠女性时可以引起胎儿损伤。动物模型显示，血管生成、VEGF和VEGFR2对女性生殖、胚胎胎儿发育以及新生儿发育至关重要。应当告知妊娠女性雷莫西尤单抗可能对胎儿造成伤害。建议有生育能力的女性在接受雷莫西尤单抗治疗期间和雷莫西尤单抗末剂用药后3个月内采取有效的避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。对驾驶和使用机械能力的影响雷莫西尤单抗对驾驶和使用机械的能力无影响或影响微乎其微如果患者出现影响其注意力集中和反应能力的症状，则建议其不要驾驶

25、或使用机械，直到影响消退。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠暂无妊娠女性使用雷莫西尤单抗的数据。在动物中还没有充分的生殖毒性研究（见【药理毒理】）.由于血管生成对于维持妊娠和胎儿发育至关重要，因此，雷莫西尤单抗给药后对血管生成的抑制作用可能对妊娠（包括胎儿）产生不良影响。只有在证实对母亲的潜在获益大于妊娠期间的潜在风险时，才应使用本品。如果患者在接受雷莫西尤单抗治疗期间怀孕，则应告知其继续妊娠的潜在风险以及对胎儿的风险。不建议妊娠期间使用本品，也不建议未采取避孕措施的有生育能力的女性使用本品。哺乳尚不清楚雷莫西尤单抗是否分泌至人乳中。预计分泌至乳汁和口服吸收的水平很低。由于无法排除对接受哺乳的新生儿

26、/婴儿的风险，因此，在本品治疗期间以及最后一次给药后3个月内，应停止母乳喂养。有生育能力的女性/女性避孕应建议有生育能力的女性在本品治疗期间避免妊娠，并应告知其对妊娠和胎儿的潜在危害。有生育能力的女性应在雷莫西尤单抗治疗期间和末次给药后3个月内，采取有效的避孕措施。生育力暂无雷莫西尤单抗对人生育力影响的数据。动物研究显示，在雷莫西尤单抗治疗期间，女性生育力可能受到影响（见【药理毒理】）。【儿童用药】本品在儿童和青少年（18岁）中的安全性和有效性尚未确定。由于数据有限，无法对用法用量给出推荐意见。雷莫西尤单抗在儿科人群中，尚未用于晚期胃或胃食管结合部腺癌、结直肠腺癌、肺癌和肝细胞癌。【老年用药】

27、在关键性研究中仅有有限的证据表明，与65岁以下的患者相比，265岁患者不良事件的风险升高。不推荐降低剂量。【药物相互作用】在获批的联合治疗方案下，实体瘤患者体内雷莫西尤单抗及其伴随治疗药物（包括紫杉醇、多西他赛、伊立替康或其活性代谢物SN-38、厄洛替尼）的暴露量均未见具有临床意义的改变。【药物过量】尚无在人体中药物过量的数据。在一项1期研究中，每两周一次高达IOmgkg雷莫西尤单抗给药未达到最大耐受剂量。如果出现药物过量，应使用支持性治疗。【临床试验】胃癌RAINBOW在RAINBOW（NCT01170663）研究中评估了雷莫西尤单抗的有效性。RAINBOW是一项在既往接受过含伯类和氟尿喀咤

28、类化疗的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者中开展的国际多中心、随机、双盲研究。患者需在一线药物末次治疗后的4个月内出现疾病进展。患者的ECoGPS需为。或1。患者随机分组（1:1）后，在每28天为一周期的第1天和第15天静脉输注雷莫西尤单抗8mgkg（n=330）或安慰剂（n=335）O两组患者均在每28天为一周期的第1天、第8天和第15天静脉输注紫杉醇80mgm2.在每次接受紫杉醇治疗前，患者需要有充分的造血功能和肝功能。对于4级血液学毒性或3级紫杉醇相关的非血液学毒性，紫杉醇剂愤以10mgm2一个剂量水平递减，最多可减少2个剂量水平。按照地理区域、一线治疗至疾病进展时间（6个

29、月vs26个月）以及病灶的可测量性进行随机分层。主要有效性终点为OS,其他有效性终点为无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。共有665名患者接受随机分组，330名患者随机分至雷莫西尤单抗治疗组，335名患者随机分至安慰剂治疗组。两组的人口统计学和基线特征相似.年龄中位数为61岁（范围：24岁84岁）；71%的患者为男性；61%为白种人，35%为亚洲人；39%的患者的ECoGPS为0,61%的患者为1；78%的患者有可测量的病灶；79%的患者患有胃癌；21%的患者患有胃食管结合部腺癌。三分之二的患者（67%）在接受一线治疗期间出现疾病进展，25%的患者接受葱环类药物联合粕类/氟尿喀咤类化

30、疗。有效性结果见表5和图Io表5：RAlNBOW的有效性结果雷莫西尤单抗十紫杉静N-330安慰剂十紫杉静N-335总生存期死亡数（）256(78%)260(78%)中位数-月（95%Cl）9.6(8.5.10.8)7.4(6.3,84)风险比（95%CI）0.81(0.68,0.96)分层对数秩检验P值0.017瑛收事件数（）279(85%)296(88%)中位数-月（95%CI）4.4(4.2,5.3)2.9(2.8,3.0)风险比（95%Cl）0.64(0.54,0.75)分层对数秩检验P值0.l总缓解率“R+PR）率-白分比（95%Cl）28%(23,33)16%(13.20)分层CMH

31、h值0.l缩略语：Cl=置信区间，CMH=Cochran-ManteI-HaenszeIa雷莫西尤单抗治疗组患者的279例事件中的56例和安慰剂组患者的296例事件中的55例是死亡。时间（月）33030826722818514S1167860412413安Itf后33529424118014310981M47302213图1：RAINBOW研究的总生存期的Kaplan-Meier曲线RAINBOW-Asia在RAINBOW-Asia（I4T-CR-JVCR）研究中评估了雷莫西尤单抗的有效性。作为全球关键注册试验RAlNBoW的桥接试验，RAlNBOW-ASia是一项主要目的是在以东亚为主的人群

32、中评价紫杉醇+雷莫西尤单抗治疗经标准伯类和氟尿嗑咤类药物治疗失败的晚期胃或食管结合部腺癌患者的有效性和安全性的区域国际多中心、随机、双盲的研究。患者需在一线治疗末次用药后的4个月内出现疾病进展。ECoGPS为0或1。患者接受随机分组（2：1）后，在每28天为一周期的第1天和第15天接受雷莫西尤单抗8mgkg（n=294）或安慰剂（n=146）静脉输注，紫杉醇80mgm2第1天、第8天和第15天静脉输注。在每次接受紫杉醇治疗前，患者需要有充分的造血功能和肝功能。对于4级血液学毒性或3级紫杉醇相关的非血液学毒性，紫杉醇剂量以IOmg/m2一个剂量水平递减，最多可减少2个剂量水平。按照ECoG体能评

33、分（Ovs.1）,腹膜转移（是vs.否）进行随机分层。主要有效性终点为PFS和OS,其他有效性终点为客观缓解率（ORR）,缓解持续时间等。共有440名患者接受随机分组，294名患者入组随机分至雷莫西尤单抗治疗组，146名患者随机分至安慰剂治疗组。两组的人口学基线特征和疾病基线特征相似。中位年龄为57.5岁（范围，18至84岁）；68.4%的患者为男性，89.1%为中国人；78.2%的ECOGPS为1,34.5%存在腹膜转移。本研究中随机分组的大多数（96.1%）患者既往均曾接受钳类/氟尿喀咤类药物治疗，不联合慈环类药物治疗。其余（3.9%）患者既往曾接受柏类/氟尿嗑咤类联合葱环类药物治疗。患者

34、的原发肿瘤位置为胃（87.0%）,胃食管结合部（占13.0%）O60.2%的患者存在原发肿瘤。很大一部分患者存在不良预后因素：低分化肿瘤（44.8%）、在一线既往治疗开始后6个月内发生疾病进展（57.3%）、以及存在转移性疾病（97.7%）,其中21.8%的患者存在至少3个器官转移。另外，67.5%的患者有存在淋巴结转移，48.4%的患者存在肝转移，34.5%的患者存在腹膜转移，25.5%的患者存在腹水。有效性结果见表6和图2,3。表6：RAINBOW-Asia的有效性结果莫西尤单抗+萦杉修N=294安慰朴紫杉呼N=146事件数（%）227(77.2%)130(89.0%)中位数-月（95%Q

35、）4.14(3.71,430)3.15(2.83,4.14)风险比（95%Q）0.765(0.613,0.955)分层对数秩检验P值0.0184总生祢事件数（%）242(82.3%)121(82.9)中位数-月（95%Q）8.7(7.98,9.49)7.9(6.31,9.10)风险比（95%Q）0.963(0.771,1.203)有风除的息者效否无隼抗+*杉图2： RAINBOW-Asia研究的无进展生存期的Kaplan-Meier曲线雷莫西尤单抗紫杉安零帚落杉H有风险的患者败雷奥西尢单执紫杉1461258759382615761110缩略语：Cl=置信区间图3：RAINBOW-Asia研究的

36、总生存期的Kaplan-Meier曲线肝细胞癌REACH-2主队列结果在REACH-2研究(NCTO2435433)中对雷莫西尤单抗的疗效进行了评估。REACH-2研究是一项在接受索拉非尼治疗时或治疗后出现疾病进展或对索拉非尼不耐受的甲胎蛋白(AFP)2400ngmL的晚期肝细胞癌患者中开展的多国家，多中心的随机、双盲、安慰剂对照研究。REACH-2研究纳入巴塞罗那临床肝癌(BCLC)B期并且不再适合局部治疗，或者是BCLCC期患者，要求患者ECoGPS为0或1、ChildPughA,患者随机(2:1)分组后接受雷莫西尤单抗或安慰剂8mgkg每两周1次静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性

37、，随机分组按地理区域大血管侵犯(是vs.否)、ECoGPS(OVS.1)进行分层。主要有效性终点是OS,其他有效性终点包括基于研究者评估的PFS和ORR。共有292名患者接受随机分组，其中197名分至雷莫西尤单抗治疗组，95名分至安慰剂治疗组。两组的人口学基线特征和疾病基线特征相似，中位年龄为64岁(范围2688岁);80%是男性；50%是亚洲人；58%的患者的ECOGPS为0;35%侵犯大血管；72%有肝外扩散；17%的患者不耐受索拉非尼，37%的患者患有乙型肝炎，26%的患者患有丙型肝炎，24%的患者既往大量饮酒，64%的患者曾接受过局部治疗。有效性结果见表7和图4。表7:REACH-2研

38、究的有效性结果VMSX*M*BSCN三197安慰除BSCN=95总生存IR死亡数(%)147(75%)74(78%)中位数-月(95%Cl)&5(7.0,106)73(5.4,9.1)风险比(9S%CI)71(0.53.0.95)分层Logrank检骏P值0.020无进展生存V!事件数(%1172(87%)66(91%)中位数-月(95%CD28(23.4.1)1.6(1.5.27)风险比(99%CD0.45(0.34.0.60)分居LOgrank检验p(60.0001总缓解率.率-百分比(95%CD4.6%(17,Z5)1.1%(0,3.1)缩写：BSC=最佳支持治疗；Cl=置信区间a雷莫西

39、尤单抗治疗组患者的172例事件中的26例和安慰剂组患者的86例事件的9例是死亡。b所有缓解为部分缓解。时得()70安愚帏BSCN34总生存期死亡畋(%)59(84%)26(76%)中位数-月(95%CI)9.1(6.6,11.3)6.2(4.4.10.7)风险比(95%Cl)0.85(0.54.1.36)无进展生存期事件畋54(77%)29(85%)中位数-月(95%CD2.8(20,3.W1.5(1.4.2.风隈比(95%CD0.49(0.X,0.79)总缰H率。率-百分比(95%Cl)43%(0.0,9.0)0%(MA)缩写：BSC=最佳支持治疗；Cl=置信区间a雷莫西尤单抗治疗组患者的5

40、4例事件中的7例是死亡，安慰剂组的29例事件均为疾病进展。b雷莫西尤单抗治疗组中有1例完全缓解，2例部分缓解。m三SCM2715119722211O图5:REACH-2研究中国人群的总生存期的Kaplan-Meler曲线【药理毒理】药理作用作用机制雷莫西尤单抗是一种VEGFR2拮抗剂，可特异性地与VEGFR2结合并阻断其与VEGFR配体、VEGF-A.VEGF-C和VEGF-D的结合。因此，雷莫西尤单抗能够抑制配体刺激的VEGFR2活化，从而抑制配体诱导的增殖和人内皮细胞的迁移。在一种体内动物模型中，雷莫西尤单抗能够抑制血管生成。毒理研究遗传毒性未开展遗传毒性试验。生殖毒性动物模型显示，抑制V

41、EGFR2信号可导致猴体内对妊娠至关重要的激素水平的改变以及卵泡周期持续时间的增加。在一项39周动物试验中，给予雷莫西尤单抗的雌猴可见剂量依赖性的卵巢卵泡矿化。尚未开展针对性的动物试验以评估对生殖和胎仔发育的影响。在小鼠中，VEGFR2基因缺失导致胚胎胎仔死亡，这些胎仔的卵黄囊中缺乏有序的血管和血岛。在其他模型中，VEGFR2信号与啮齿类和非人灵长类动物的子宫内膜和胎盘的血管功能的发育与维持、胚泡成功着床、母体和胎仔胎盘血管分化以及早期妊娠中的发育相关。VEGF信号的阻断与发育异常相关，包括颅区、前肢、前脑、心脏和血管发育不良。致癌性未开展致癌性研究。其他毒性雷莫西尤单抗在16-50mgkg剂

42、量下（暴露量为人单用雷莫西尤单抗时推荐剂量下暴露量的0.7-5.5倍）可引起猴肾脏的不良影响（肾小球肾炎）。采用全层切口模型时，猴单次给予雷莫西尤单抗（暴露量为人单用雷莫西尤单抗时推荐剂量下暴露量的10倍），对伤口愈合未见显著影响。幼龄动物：动物试验中，雷莫西尤单抗对骨髓生长板有明确的影响。解剖病理学显示，试验中所有剂量（5-50mgkg）对食蟹猴的骨箭生长板有不良影响（增厚和骨软骨病）。食蟹猴每周给予最低剂量下雷莫西尤单抗的暴露量为人单用雷莫西尤单抗时推荐剂量下暴露量的02倍。【药代动力学】在各种癌症患者中研究了6-12mgkg每两周或每三周1次给药剂量范围内雷莫西尤单抗的药代动力学（PK）O基于群体PK分析，雷