最新钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合胰岛素治疗2型糖尿病中国专家共识重点内容.docx

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1、最新：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合胰岛素治疗2型糖尿病中国专家共识重点内容摘要口服降糖药(OAD)联合胰岛素治疗是2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制达标的重要方法之一。新型OAD钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)在有效降糖的同时还可发挥心肾保护作用。近年来，SGLT2i在T2DM患者中广泛使用，如何将这一类新型OAD与胰岛素安全、有效地联合应用，成为T2DM临床管理中需要关注的问题。本共识针对SGLT2i联合胰岛素的使用原则、患者人群选择、联合用药启动流程、治疗优势、联合治疗的安全性和注意事项等问题方面进行证据梳理，并结合我国的临床实际用药经验，提出13条推荐意见。旨在指导广大临

2、床医师规范、合理用药，从而改善我国T2DM患者的临床结局。2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)是慢性进展性疾病，大多数T2DM患者仅通过口服降糖药(OraIantidiabeticdrug,0AD)治疗难以长期维持良好的血糖控制1。随着自然病程进展，胰岛B细胞功能逐渐衰退，患者通常需要启用胰岛素治疗2。然而，胰岛素联合某些OAD治疗可能会加重胰岛素治疗相关的低血糖、体重增加、水肿等不良反应3。因此，理想的联合治疗方案应该在有效改善血糖控制的同时，还能够减少不良反应或者避免不良反应叠加。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SOdiUnrglucosecotransport

3、er2inhibitor,SGLT2i)是一类作用机制独特的新型OAD,其降糖机制独立于胰岛素分泌增加和(或)活性增强引起的生物学效应，可有效降低任何阶段T2DM患者的血糖水平。研究显示，在存在胰岛素抵抗并接受高剂量胰岛素治疗的T2DM患者中，联合SGLT2i治疗可在减少每日胰岛素剂量的同时，改善患者的血糖控制4。另有研究显示，SGLT2i联合胰岛素治疗不仅可降低收缩压、血尿酸等代谢指标，还可减少胰岛素治疗相关的体重增加5,6,7,8,9,10,H。目前，在中国已获批上市的SGLT2i有达格列净、卡格列净、恩格列净、艾托格列净及恒格列净。为了让临床医师对SGLT2i联合胰岛素治疗方案的优势和用

4、药注意事项有更全面的认识，合理、规范地使用该方案，特成立钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合胰岛素治疗2型糖尿病中国专家共识编写委员会，邀请内分泌领域专家，依据国内外临床研究提供的循证医学证据并结合临床实践，撰写了本共识。旨在规范SGLT2i联合胰岛素在T2DM患者中的合理应用，为T2DM的临床诊疗和患者管理提供具有指导意义的推荐意见。OAD与胰岛素联合使用的原则T2DM的管理策略是综合性的，包括改进生活方式、自我血糖监测、糖尿病教育、药物治疗等措施。药物治疗选择应以患者为中心，根据并发症或合并症、治疗目标等因素制定个体化治疗方案12。根据2024年美国糖尿病学会(AmeriCanDiabetes

5、Association,ADA)指南12,对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)或心血管风险高危包括器官损伤(如左心室肥厚或视网膜病变)或存在多种心血管危险因素(如高龄、吸烟、高血压、血脂异常、肥胖等)、心力衰竭(heartfailure,HF)、慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)的T2DM患者，治疗方案应包括具有心肾保护证据的降糖药物，如SGLT2i、胰高糖素样肽T受体激动剂(glucagonTikepeptideTreceptoragonist,GLP-IRA)等。OAD联合胰岛素

6、治疗也需要遵循此原则。治疗过程中应定期评估和调整降糖药物治疗方案，从而避免临床惰性。推荐意见1T2DM患者的降糖药物选择应以患者为中心。有心肾疾病风险的患者，治疗方案应该包含具有心肾保护证据的降糖药物。OAD联合胰岛素治疗时也应遵循此原则随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)研究数据的Meta分析显示，与单独使用胰岛素治疗相比，在起始胰岛素治疗时合理保留OAD的应用不仅可达到相似或更强的降糖疗效，还可减少胰岛素剂量和注射次数，并且严重低血糖风险未见显著增加13,14o因此，在既往OAD方案基础上启用胰岛素治疗时，通常建议保留或部分保留原有OAD的应用。一项R

7、CT研究纳入了475例经OAD治疗后血糖控制不佳的T2DM患者，给予患者联合基础胰岛素中性鱼精蛋白胰岛素(neutralprotamineHagedorminsulin,NPH)或地特胰岛素治疗，OAD方案在联合用药期间保持不变。结果显示，治疗24周后，72%的患者血糖控制达标，即糖化血红蛋白(glycatedhemoglobinAlc,HbAlc)7.0%,仅9例(L89%)患者发生严重低血糖事件15。真实世界研究结果也显示，超过70%起始基础胰岛素治疗的T2DM患者保留了原有的OAD治疗16。因此，起始基础胰岛素(包括NPH和长效胰岛素类似物)联合治疗时，可维持原有OAD方案，包括胰岛素促

8、泌剂(磺胭类和格列奈类药物)。多次胰岛素注射方案可提高T2DM患者的血糖控制达标率,但同时低血糖风险也会增加17,18,19,20,体重增加的不良反应也更为明显21,故控制低血糖风险和加强体重管理是该治疗方案的关注要点，应优先选择低血糖风险低和不增加体重的药物。已有研究结果显示，起始每日两次预混胰岛素时停用胰岛素促泌剂有助于减少低血糖风险22。嘎哇烷二酮类(thiazolidinedione,TZD)药物治疗相关的体重增加、水肿等不良反应在与胰岛素联合使用时会更加明显23,因此，使用TZD联合胰岛素治疗方案时需予以关注。推荐意见2OAD联合治疗血糖控制不达标的患者，启用胰岛素时应注意胰岛素治疗

9、对患者体重和低血糖风险的影响，需合理维持或调整原OAD方案短期胰岛素强化治疗是严重高血糖患者中血糖控制的重要方法之一。短期胰岛素强化治疗的具体疗程目前尚未完全统一。因不同阶段患者的治疗目的不同，疗程也有所差异，对于不以T2DM缓解为目标的新诊断患者或病程较长的患者而言，一般12周的胰岛素强化治疗即可起到减轻糖毒性的作用；若以诱导T2DM缓解为目的，则疗程在2周至3个月之间38。大多数患者经过短期胰岛素强化治疗后可转换为简便易行的院外治疗方案，并在接受规范的糖尿病综合管理下,实现血糖长期稳定达标。延长胰岛素强化治疗疗程将会增加时间和经济成本，且其能否进一步改善临床结局目前尚缺乏高质量的研究证据。

10、后续治疗方案应结合患者个体化情况进行选择，具体建议如下：（1）对于新诊断或病程较短、年轻、胰岛B细胞功能较好的患者，可根据并发症或合并症、治疗目标等因素考虑转换为OAD方案；（2）对于无明显高血糖诱发因素、既往方案不能维持血糖控制的患者，应在原有方案基础上予以优化，需要继续使用胰岛素治疗者，可考虑OAD联合基础胰岛素39或多次胰岛素注射方案40,用药原则同”推荐意见1”。推荐意见3短期胰岛素强化治疗后，建议根据患者的情况合理优化胰岛素方案并联合OAD治疗SGLT2i与胰岛素联合治疗的优势一、在胰岛素治疗基础上加用SGLT2i治疗可进一步降低血糖水平，减轻血糖波动，减少胰岛素剂量，降低体重已有研

11、究结果显示,在胰岛素治疗基础上加用SGLT2i治疗可使HbAIC进一步降低04%L35%,空腹血糖水平降低0.31L6mmolL,体重减轻1.313.5kg,收缩压降低35mmHg(1mmHg=0.133kPa),每日胰岛素剂量减少5.97.89UL5,6,7,8,9,10。另有研究显示，在经胰岛素治疗后血糖控制不佳的T2DM患者中，联合达格列净可显著改善整体血糖变异性，增加葡萄糖在目标范围内时间(timeinrange,TIR)110二、SGLT2i联合胰岛素治疗方案具有心血管和肾脏保护的额外获益SGLT2i是目前在心血管结局试验(CardiOVaSClIlaroutcomestrial,C

12、VOT)中被证实可改善T2DM患者心肾结局的OAD41。一项网络Meta分析入选了816个临床研究,涉及471038例T2DM患者,分析13种治疗药物对心肾结局的影响。GRADE证据评级结果显示，OAD中仅SGLT2i有高-中级别循证证据提示其降低全因死亡(OR值0.88)、心血管死亡(OR值0.86)、非致死性心肌梗死(OR值0.90)、HF住院（OR值O.66）、终末期肾病（OR值0.61）的风险，其他大部分OAD对上述临床结局无显著影响21o另一项Meta分析也表明，SGLT2i可降低合并心血管疾病（二级预防）和未合并心血管疾病（一级预防）的T2DM患者的HF住院、心血管死亡和全因死亡风

13、险42。基于Declare-Timi58研究和empa-regoutcome研究的CVOT亚组分析显示，SGLT2i联合胰岛素治疗患者的心肾获益与总研究人群一致43,44,45ODeclare-TIMI58研究入选的T2DM患者中有7013例在基线时使用胰岛素（包括基础胰岛素+餐时胰岛素方案），结果显示，达格列净联合胰岛素治疗后，心血管死亡和HF住院风险降低18%,主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevent,MACE）风险降低16%,肾脏特异性复合终点风险降低47%L43,44oEMPA-REGOUTCOME研究入选的7020例T2DM患者中，48%的受

14、试者基线时使用胰岛素治疗，结果显示，恩格列净联合胰岛素治疗使心血管死亡风险降低37%、肾病发生或恶化的风险降低46%450不同SGLT2i在我国获批的适用人群、肝功能不全和肾功能不全估算的肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR）60mlmin-1（1.73m2）T时的剂量调整要求存在差异。我国已获批上市的SGLT2i类药物的适用人群及用法详见表3,在肾功能不全和肝功能不全时的剂量调整注意事项。SGLT2i与胰岛素联合治疗的临床应用研究显示，在合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者中，SGLT2i治疗可使MACE（非致死性心肌梗死、卒中或

15、心血管死亡）风险降低14%,心血管死亡风险降低38%46；在合并CKD的T2DM患者中，SGLT2i治疗可使肾脏特异性终点事件和心血管死亡的复合终点事件风险降低39%,肾脏特异性终点事件风险降低44%L47；此外，SGLT2i治疗还可降低HF的发生风险48,49,降低HF住院或心血管死亡及首次HF事件恶化的风险50。因此，对于合并ASCVD或心血管风险高危、HF（无论射血分数）、CKD的T2DM患者，应使用具有心肾保护证据的SGLT2i进行治疗，如无禁忌证，建议将SGLT2i作为降低心血管和肾脏事件风险的综合治疗方案的重要药物，并且全程保留。推荐意见4在OAD方案基础上起始胰岛素治疗时，对于合

16、并ASCVD或心血管风险高危、HF（无论射血分数）、CKD的T2DM患者，如无禁忌证，建议启用SGLT2i治疗或保留原方案中的SGLT2i治疗，以降低MACE、HF住院和肾病进展风险无心肾疾病风险的患者接受SGLT2i治疗可以改善胰岛素治疗相关的体重增加43。SGLT2i联合胰岛素治疗方案在改善血糖控制的同时可减少低血糖风险51,并可将胰岛素剂量增幅20%的需求降低58%52oMeta分析显示，SGLT2i联合胰岛素治疗可使每日胰岛素注射平均剂量减少4.85UL53O因此，对于血糖控制不达标、超重或肥胖、有减少胰岛素剂量需求的T2DM患者，如无禁忌证，建议起始或保留SGLT2i,以期改善血糖控

17、制、减少胰岛素剂量、避免低血糖和体重增加。推荐意见5在OAD方案基础上起始胰岛素治疗时，对无心肾疾病风险,但血糖控制不达标、超重或肥胖、有减少胰岛素剂量需求的患者，如无禁忌证，建议起始或保留SGLT2i对于已经使用胰岛素（尤其是单用胰岛素）治疗的患者，应根据患者的治疗目标、并发症或合并症、体重增加、胰岛素剂量等因素进行个体化评估，合理、适时启动SGLT2i治疗。对于合并ASCVD或心血管风险高危、HF（无论射血分数）、CKD的T2DM患者，如无禁忌证，建议及时启用SGLT2i治疗，以降低MACE、HF住院和肾病进展风险。多项研究显示，在起始SGLT2i治疗12周内，HbAIc水平可降低0.42

18、%0.69%L46,48,49,54。因此，对于HbAIc水平超出目标值05%以上的患者，建议在维持原有胰岛素剂量不变的基础上，直接添加SGLT2i,并在用药初期增加血糖监测频率。对于HbAIC接近目标值或仅超出目标值0.5%以内的患者，建议在开始使用SGLT2i前充分评估低血糖风险，并适当减少胰岛素剂量。Meta分析显示，T2DM患者在胰岛素治疗基础上联合使用SGLT2i,在胰岛素剂量中位数减少10%20%的情况下，仍可达到更佳的控糖效果1.551o推荐意见6在胰岛素治疗基础上联合SGLT2i时，胰岛素剂量的调整方案如下：（1）HbAIC超出目标值0.5%以上的患者，建议维持胰岛素剂量不变，

19、直接启动SGLT2i治疗，并在用药初期密切监测血糖;（2）HbAIC接近目标值或仅超出目标值0.5%以内的患者,加用SGLT2i治疗时建议减少1O%2O96的胰岛素剂量，并在调整初期密切监测血糖SGLT2i联合胰岛素治疗的安全性、应对策略及注意事项研究显示，SGLT2i单药治疗不会增加低血糖风险56。一项纳入7个随机、双盲、安慰剂对照临床试验的Meta分析显示，在维持原胰岛素治疗的基础上，与添加安慰剂相比，添加SGLT2i治疗未增加T2DM患者的总体低血糖和严重低血糖发生风险55。韩国的一项回顾性病例对照研究入选了184例经胰岛素治疗后血糖控制不佳的T2DM患者，结果显示，与增加胰岛素剂量组相

20、比，在原胰岛素治疗基础上加用达格列净治疗，可使患者低血糖发生率显著下降（分别为32.6%和18.5%,P=O.042）,HbAIc达标且无低血糖事件发生的患者比例显著提高（HbAlc7%且无低血糖的患者比例分别为10.1%和12.2%,P0.05；HbAlc7.5%且无低血糖的患者比例分别为23.2%和33.3%,P65岁T2DM患者不会增加急性肾损伤风险；与二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidylpeptidase4inhibitor,DPP-4i)GLPTRA相比，SGLT2i治疗组的急性肾损伤风险显著降低(HR分别为0.71和0.81)L69。另有研究显示，在272岁的老年患者中，与DP

21、P-4i、GLPTRA相比，SGLT2i治疗可降低心房颤动风险(HR分别为0.82和0.90)70o然而，SGLT2i具有渗透性利尿作用，合并肾功能不全、血压较低、使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)阻滞齐或正在服用伴利尿剂的老年患者开始SGLT2i治疗前，应评估血容量和肾功能状态，在治疗期间应关注低血压相关的症状和体征。推荐意见10SGLT2i在老年人群中的疗效和耐受性良好，如老年患者合并肾功能不全、血压较低、使用RAAS阻滞剂或正在服用伴利尿剂，开始SGLT2i治疗前应评估血容量和肾功能状态，在治疗期间应密切关

22、注低血压相关的症状和体征二、肾功能不全患者目前的临床研究数据已经明确了SGLT2i在eGFR20mlmin-1(1.73m2)-1的患者中起始使用的安全性，并且启用SGLT2i治疗后可以继续使用直至开始接受透析或肾移植47,71。研究显示，SGLT2i可以延缓CKD患者的肾病进展，并且降低心血管死亡风险，治疗过程中即使eGFR下降到20mlmin-1(1.73m2)-1以下，患者仍有心肾疾病风险降低的获益47,71。然而，上述研究并未涉及即将开始透析、渐进式透析以及透析患者eGFR通常20mlmin-1(1.73m2)-1使用SGLT2i治疗的数据。值得注意的是，从SGLT2i在中国获批的适应

23、证来看，仅达格列净的适用eGFR范围可降低至25mlmin-1(1.73m2)lo因此，本共识不建议在eGFR25mlmin-1(1.73m2)-1的患者中启用SGLT2i治疗，之前已使用SGLT2i治疗的患者可以继续使用(表4)。SGLT2i联合胰岛素治疗也需要遵循此原则。推荐意见H不建议在eGFR25mlmin-1(1.73m2)-1的肾功能不全患者中起始SGLT2i治疗，但之前已使用SGLT2i者则可以继续保留三、肝功能不全患者目前我国已获批上市的所有SGLT2i用于轻度肝功能不全患者时不需调整用药剂量(表5)。对中度肝功能不全患者，除恒格列净需限制剂量为5mg/d并谨慎加量外，其他SG

24、LT2i也不需调整用药剂量。具体应用需参照药品说明书72,73,74,75,76。目前尚缺乏SGLT2i在重度肝功能不全患者中治疗的安全性和有效性数据,因此，不推荐重度肝功能不全患者应用该类药物。在T2DM患者中，SGLT2i联合胰岛素治疗也遵循此原则。推荐意见12轻中度肝功能不全的T2DM患者无需调整SGLT2i剂量。不推荐在重度肝功能不全的T2DM患者中启动SGLT2i治疗四、儿童、青少年及妊娠期、哺乳期患者T2N0W研究是一项为期26周的多中心、随机、双盲、In期临床试验，在应用二甲双IM和(或)胰岛素治疗效果不佳的儿童和青少年T2DM患者中，评估加用达格列净治疗的有效性和安全性。结果显

25、示，治疗第26周时，达格列净组患者校正后的HbAIc平均水平降低0.62%,而安慰剂组则升高。41%,两组间差值为L03%(P0.001)77。基于国家药品监督管理局批准的药品说明书，本共识暂不推荐儿童和青少年使用SGLT2i类药物治疗。目前尚缺乏妊娠期和哺乳期妇女使用SGLT2i治疗的研究数据，本共识暂不推荐在上述人群中使用该类药物。推荐意见13暂不推荐儿童、青少年及妊娠期、哺乳期患者使用总结SGLT2i是一类全新作用机制的OAD,目前也已成为T2DM患者临床综合管理中具有心肾获益的重要降糖药物。已有大量的循证医学证据表明，SGLT2i联合胰岛素治疗T2DM患者具有多重优势：（1）在控制血糖方面，可有效降低患者血糖水平、减轻血糖波动、减少严重低血糖风险；（2）可减少每日胰岛素剂量和减轻体重；（3）可改善心血管和肾脏疾病临床结局。随着SGLT2i在我国糖尿病治疗领域中的广泛应用，加强SGLT2i联合胰岛素治疗方案规范化临床应用的管理，充分发挥联合用药的增强疗效优势，合理防范治疗相关不良事件就显得尤为重要。希望本专家共识可为临床医师提供切实可行的指导意见，从而推动SGLT2i联合胰岛素治疗方案在T2DM治疗中的合理、规范使用。