最新结核病免疫治疗专家共识要点.docx

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1、最新结核病免疫治疗专家共识要点摘要结核病患者普遍存在免疫功能异常，机体的免疫状态和结核病的发生、发展和转归密切相关。目前临床医生对结核病的免疫治疗认识明显不足。为推动我国结核病免疫治疗新方法的应用，最大程度使结核病患者获益，中华医学会结核病学分会制定结核病免疫治疗专家共识（2022年版）。本共识对结核病的免疫学发病机制、免疫治疗适宜人群和免疫治疗目的分别进行了阐述，并对常用免疫治疗制剂的应用提出了推荐意见（引用证据）,对其使用方法、不良反应和注意事项分别说明，以期为临床医生进行结核病免疫治疗提供参考。结核病（tuberculous,TB）患者普遍存在免疫功能异常，目前临床医生对活动性结核病（a

2、ctivetuberculosis,ATB）的免疫治疗认识明显不足。为推动我国结核病免疫治疗新方法的应用，最大程度使结核病患者获益，中华医学会结核病学分会组织专家撰写了结核病免疫治疗专家共识（2022年版）（简称本共识），供国内同行参考。本共识采用世界卫生组织（WHO）推荐的推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）方法，对推荐意见的级别和循证医学证据的质量进行评估。强烈推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊，有条件性推荐（2级）提示利弊不确定或无论证据级别的高低均显示利弊相当。“推荐”表示强烈推荐，“建议”表示有条件性推荐。证据质量及其定义如下。高质量（八）:对估计的效应值非常确信，估计值接

3、近真实值，进一步研究基本不改变该估计效应值的可信度。中等质量（B）:对估计的效应值确信程度中等,估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度。低质量（C）:对估计的效应值确信程度有限，估计值与真实值可能不同，进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度。极低质量（D）:对估计的效应值不能确信，估计值与真实值很可能完全不同，进一步研究有可能不确定该估计效应值的可信度。一、结核病免疫治疗的概况（一）抗结核化学药物治疗时代前的免疫疗法雏形人体感染结核分枝杆菌（MyCobaCteriUmtUberCUlOsis,MTB）后是否发病，取决于MTB的菌量、毒力

4、、机体的免疫状态和环境等因素。结核病发病的复杂性决定了治疗的复杂性和综合性lo抗结核化学药物治疗时代之前，依靠的是疗养等生活方式的改变，即蕴含着现代免疫治疗雏形的院舍化的动静结合、日光浴和营养疗法等，在结核病治疗中发挥了一定作用2o（二）现代免疫疗法1 .结核病免疫治疗的概念结核病的免疫治疗是指应用免疫制剂调节机体的免疫状态，使机体对疾病产生适当的免疫应答，从而防治疾病的治疗方法3。2 .结核病免疫治疗的历史沿革结核病的免疫治疗已有130年历史。早期采用浓缩的结核菌培养滤液的结核病免疫治疗研究遭到重创4,5。近30余年，随着耐多药结核病(multidrug-resistanttuberculo

5、sis,MDR-TB)患者急骤增多，免疫疗法才又为结核病学界所关注4。但我国免疫治疗起步较晚，医生受教育程度、患者经济收入、地区差异及医疗机构水平参差不齐等主客观因素均对免疫治疗的开展产生了不良影响6。结核病免疫治疗可调节结核病患者的免疫系统，控制MTB复制甚至将其清除7;其基于增强保护性免疫或减弱晚期阶段的免疫调节反应，在结核病治疗中发挥辅助性作用8。应用免疫治疗制剂可诱导细胞介导的免疫应答(cell-mediatedimmuneresponse,CMI)9,缩短化疗疗程、预防结核潜伏感染的活化和结核感染的传播8o结核病治疗性疫苗开发的目的是缩短患者化疗疗程和提高抗结核治疗成功率10o目前结

6、核病免疫治疗研究逐渐受到重视，也取得了较好疗效，可缩短疗程、预防结核病复发11,12,13,14o3 .结核病免疫治疗的主要方法结核病的免疫治疗主要包括免疫调节和免疫重建，前者主要通过免疫调节剂，使机体原有的免疫功能增强，有害的免疫反应减轻或消除；后者是指通过干细胞移植技术恢复或增强患者的细胞免疫功能15o通过免疫治疗，可使具有不同免疫功能的结核病患者达到免疫增强、免疫抑制或双向调节作用。针对MTB寄居部位的差异，可采用不同的免疫疗法。胞外的MTB可直接通过补体旁路活化或被与MTB结合的抗体活化后，通过补体经典途径被杀伤，抗体和补体还可发挥调理作用，促进吞噬细胞的吞噬和杀伤。对于逃避结核病患者

7、免疫系统而在胞内生存的MTB,需要CMI,进而增强单核巨噬细胞杀伤胞内MTB的细胞因子，如白细胞介素2(interleukin2,IL-2)和Y干扰素(gammainterferon,IFN-)等的释放16o现代免疫疗法主要采用疫苗接种17,18、生物应答调节剂等主动免疫治疗。多个疫苗处于临床前研究，以预防性疫苗为主19o4 .结核病免疫治疗存在的问题尽管结核病的免疫治疗取得了一定的进展，然而，结核病的治疗始终应以化疗为主，免疫治疗仅可作为辅助性治疗方法4,且仍存在诸多待解决的问题，包括：对免疫治疗的认识不足；免疫调节剂的临床应用不规范;免疫制剂的用量、给药时间、疗程、应用对象的免疫状况等诸多

8、问题未达成共识；免疫功能诊断和评价指标较少；从MTB侵入到机体后免疫应答的各个环节如何进行免疫调控、免疫调节和免疫干预并不十分清楚20;治疗费用高；部分药品缺乏严格科学的多中心随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)o因此，一方面可在抗结核治疗的基础上探究免疫治疗，优化治疗方案；另一方面，也需以科学、审慎的态度去公正、客观地评价免疫治疗的疗效21o二、结核病的免疫学发病机制机体对MTB的免疫识别、免疫反应和免疫调节决定了结核病的发生、发展和转归22o由于机体产生免疫反应的平衡和稳态，大多数人体感染MTB后不会进展为ATB,仅5%10%潜伏感染者会罹患ATBo宿

9、主免疫力减弱可增加发病风险,凸显了宿主固有免疫和适应性免疫在控制MTB感染中的关键作用。其中多功能T细胞及其分泌的IFN-Y和肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)等细胞因子尤其重要23。MTB引起的过度的促炎反应导致肺组织严重受损，有利于MTB经气道传播24o人体促炎反应和抗炎反应的持续时间和表达水平之间的平衡反应在是否感染的结局发挥着重要作用25o然而，MTB可通过包括吞噬体成熟、空泡逃逸、自噬、抗原递呈和代谢通路等宿主效应机制而维持长期感染状态26o目前结核病的发病机制并未完全阐明，如关于MTB进入人体和发病的过程存在两种截然不同观点27,提示结核病免疫

10、学的复杂性。结核病的发病及其结核病相关性损伤与宿主不恰当的免疫调节、免疫调节的失败和免疫病理有关。免疫调节的紊乱可能涉及保护性辅助性T细胞(Th)1反应的破坏，虽然ATB患者抗结核治疗2周后可杀灭体内95%的MTB,但仍需6个月疗程28o初治肺结核超短程化疗的研究已进行了30余年，但步履十分艰难，4个月方案复发率高，复发根源主要来自于D类菌群中的休眠菌或持留菌，目前D类菌群只能靠机体的免疫细胞来杀灭29。结核病不仅是一种细菌感染性疾病，也是一种免疫性疾病，免疫缺陷或免疫功能异常影响宿主抗MTB能力20。患者的免疫功能在结核病复发中发挥着重要作用。药物敏感和耐药结核病患者的免疫反应存在差异30,

11、MDR-TB患者较药物敏感结核病患者的细胞免疫功能下降更显著31,菌阳和老年肺结核患者的免疫反应失衡和免疫功能降低尤为明显,CD4+T细胞数减少可能增加患者重症率和病死率32,33,34,35o以宿主导向治疗(host-directedtherapy,HDT)为核心的结核病免疫治疗纳入抗结核治疗方案，正在引起临床医生的重视7,36o临床试验研究表明，结核病患者应尽可能进行免疫治疗37o更有效的治疗可能需要数个月时间的免疫调节28o与抗结核治疗相比，HDT可有效对抗繁殖的耐药菌、药物敏感菌和休眠菌，与抗结核治疗协同发挥缩短疗程的作用26o三、结核病免疫治疗的目的(一)缩短疗程和提高疗效Thl反应

12、减弱和Th2反应增强导致的ThlTh2失衡是结核病发病和进展的重要因素，免疫治疗的目的是恢复Thl/Th2平衡38,增强保护性免疫、降低过激的免疫炎症，继而发挥辅助性抗MTB作用8o目前研究发现，免疫治疗联合抗结核治疗可发挥“1+12”的增强效应，加速病灶吸收、空洞闭合及痰菌转阴39,40,41。（二）减少耐药和预防复发耐药和复发是困扰抗结核治疗的两大重要问题，联合免疫疗法可预防小鼠肺结核复发。IL-2IFN-IL-7等联合免疫治疗可增强清除MTB的能力。治疗性疫苗旨在缩短化疗疗程和提高治疗成功率10oWHO认为在化疗结束或化疗期间某个阶段使用治疗性疫苗，可通过其免疫调节控制和清除细菌而缩短疗

13、程和简化治疗方案42o小样本的临床研究发现，卡介苗多糖核酸注射液亚单位疫苗可有效改善初治肺结核患者的细胞免疫功能，增强化疗疗效，促进痰菌转阴及病灶吸收好转，降低复发率39,43,联合卡介苗治疗可增强保护性抗结核免疫，缩短初治菌阳患者的疗程44和降低耐多药发生率41o（三）减轻组织损伤和改善预后MTB干扰人体促炎和抗炎免疫反应，以重建对其有利的宿主环境。因此，及时调节两种免疫反应谱极端的治疗（使促炎不能太强和抗炎不太弱）可提高抗MTB疗效，避免炎症过激导致的永久性肺损伤。免疫功能正常的ATB患者的促炎免疫反应常较强，但又不能控制MTB增殖，61.2%结核病患者存在肺损伤45,几乎一半的ATB患者

14、即使结核病已治愈，仍会发生终生的或进展性的肺功能障碍，罹患慢性肺病的风险也会增加；结核病治愈后的肺缺陷(post-TBlungdefects,PTLD)表现为阻塞性或限制性肺功能障碍、慢性呼吸困难、咳嗽、活动耐量下降和感染风险增高。因此，采用下调无益的免疫反应、上调有益的免疫反应的双向调节剂治疗可阻止不可逆肺损伤的发生25,40o四、免疫制剂在结核病中的应用目前尚无统一的免疫治疗分类标准，分类繁多，而且各有交叉。为便于临床医生对治疗制剂的选用，本共识从免疫治疗制剂来源进行分类。(一)生物制剂1.疫苗制剂(1)母牛分枝杆菌菌苗(mycobacteriumvaccae,MV)推荐意见推荐MV用于初

15、、复治和耐药结核病患者抗结核治疗的辅助性治疗(1B)。引用证据作用机制：MV可促进外周血淋巴细胞增殖反应，使CD3+T细胞、CD4+T细胞水平明显升高，CD8+T细胞水平明显降低，改善细胞免疫功能，抑制变态反应和减轻病理损害，具有明显的双向免疫调节功能。还具有增强巨噬细胞功能，提高巨噬细胞产生过氧化氢和一氧化氮水平而吞噬杀灭MTB,从而消除巨噬细胞内的顽固滞留菌46o临床应用：MV可缩短初治14,46、复治47,48、耐多药49,50,51,52,53、老年54等肺结核患者症状改善的时间、加速痰菌转阴、病灶吸收和空洞闭合，增强细胞免疫反应，缩短疗程55,甚至可代替糖皮质激素辅助治疗结核性渗出性

16、胸膜炎，避免激素的免疫抑制作用，降低复发率56o免疫接种效果具有地理多样性,多剂量可能更有效57o用法用量首次给药时间：抗结核治疗第1天、第1、2、3周或1个月后应用均可。随后给药方法：每34周1次，药物敏感肺结核共治疗6次左右，复治及难治性肺结核患者可酌情延长治疗时间，耐多药肺结核(multidrug-resistantpulmonarytuberculosis,MDR-PTB)患者可治疗多达24次。每次将本品1瓶(含母牛分枝杆菌菌体蛋白22.50g),用IQml灭菌注射用水稀释摇匀后，于臀部肌肉深部注射。不良反应MV安全有效,不良反应发生率低,个别患者可能出现注射部位局部红肿、局部皮疹、皮

17、下小硬结、溃疡或发热等，对症处理后，不良反应可短期内消失。注意事项对本品过敏或过敏体质者、严重心血管疾病、妊娠期妇女、极度衰弱及重症贫血者禁用。(2)草分枝杆菌疫苗推荐意见建议草分枝杆菌疫苗应用于免疫功能低下的肺结核和肺外结核患者，以改善痰菌转阴率，促进病灶吸收(2B)o引用证据作用机制：灭活的草分枝杆菌疫苗可增强Th细胞活性，促使Th细胞分泌细胞生长因子及细胞分化因子，最终促进特异性抗体形成；可显著增强特异性细胞免疫功能，促进淋巴细胞转化和增殖，促进IL-2和IL-4、TNF和IFN-Y等细胞因子的产生，还可显著增强自然杀伤(NK)细胞活性；能刺激T淋巴细胞，使之释放巨噬细胞凝集因子、巨噬细

18、胞移动抑制因子、巨噬细胞趋化因子和促有丝分裂因子等，对单核巨噬细胞系统功能和代谢等有促进作用；可诱导内皮细胞和单核巨噬细胞产生集落刺激因子，促进骨髓多能干细胞、脾粒细胞、巨噬细胞的前体增殖,增加IL-I的分泌58;还可刺激B细胞进入增殖、分化阶段，最终促进特异性抗体形成59o临床应用：灭活的草分枝杆菌疫苗可作为抗结核治疗的辅助治疗60,对渗出性结核性胸膜炎疗效尤为肯定58。但还需多中心大样本RCT进一步验证其疗效。用法用量59草分枝杆菌疫苗分为极低浓度型（0.172mgL）、低浓度型（1.72mgL）中浓度型（17.2mgL）高浓度型（172mgL）深部肌肉注射，使用前充分摇匀；一般从极低浓度

19、型开始，极低浓度型或低浓度型1支（每次1支，每周1次）、中浓度型1支（每次1支，每23周1次）、高浓度型1支（每次1支，每812周1次）。疗程26个月。也可根据病情,遵医嘱使用。本品同其他药物及疫苗是相容的（痕苗注射后间隔2周再注射本品为佳）。不良反应59包括注射部位局部出现红肿、硬结和疼痛；少数患者出现恶心、呕吐、药物热、皮疹等。注意事项高热或较虚弱患者禁用；过敏体质慎用；与抗生素、抗结核药、口服降糖药配伍使用，疗效有协同作用。2 .细胞因子制剂(1) IL-2推荐意见推荐重组人IL-2应用于免疫功能下降的敏感肺结核和耐药结核病患者(IC)o引用证据作用机制：IL2是T细胞和NK细胞产生的糖

20、蛋白，是抗原反应特异性T细胞生长因子，也是巨噬细胞活化因子和Thl辅助T细胞的特征性细胞因子。IL-2的主要功能是促进CD8+T细胞活化为细胞毒性T细胞，从而产生杀灭MTB的作用15oIL-2可增强细胞介导的抗感染免疫反应,注射IL-2是对结核病的天然辅助治疗61。但也有研究表明，IL-2在体外或鼠模型的研究结果可能与在人体中不尽相同；另外，IL-2促使CD4+CD25+调节T细胞生成，抑制T细胞的反应，可能是IL-2治疗结核病效果不佳的原因15o临床应用：早期发现IL-2联合抗结核治疗安全性好，可能具有抗菌免疫反应62o后来发现每日低剂量疗法可增强MDR-TB患者的免疫反应63。采取50万U

21、,隔日1次，第1、3、5和7个月皮内注射给药法，可显著提高患者痰菌转阴率、X线缓解率和治疗完成率，进一步提示重组人IL-2可改善MDR-TB免疫状态和发挥保护作用61。大量文献综述提示，抗结核治疗至少3个月后注射重组人IL-2可显著改善肺结核和MDR-TB患者的痰培养转阴率和痰涂片转阴率，促进CD4+T细胞和NK细胞的增殖和转化64o最近我国多中心RCT研究发现IL-2可明显提高早期药物敏感结核病患者的痰培养转阴率和空洞闭合率，但未改善疗程结束时的影像学结果和12个月后的复发率，而且未涉及耐药结核病的疗效评价65o用法用量43,61大剂量为100万1000万U,小剂量为10万20万U;大剂量不

22、良反应较大，一般多主张用小剂量。可每日或隔日疗法，10万45万Ud,皮内注射，连续1030d为1个疗程，间歇2周后可重复使用，使用时间24个月。不良反应发热、注射部位的疼痛和红肿等。注意事项对本品成分过敏、高热、严重心脏病、低血压者、严重脏器功能不全者等禁用。(2) IFN-Y和IFN-Q推荐意见建议IFN-Y或IFN-Cl应用于无IFN-Y分泌或反应缺陷的结核病、复治和重症结核患者，特别是伴空洞的耐药结核病患者(2B)o引用证据作用机制：巨噬细胞吞噬MTB的主要物质是氮氧化物，IFN-Y通过一氧化氮合成酶刺激巨噬细胞产生氮氧化物。IFN-Y可刺激巨噬细胞、活化NK细胞和增强CD8+T细胞反应

23、。此外，IFN-Y促进Thl细胞分泌IL-2等抗结核作用的细胞因子，抑制Th2细胞分泌IL-4等细胞因子。IFN-Y与TNF协同发挥杀灭MTB的作用，IFN-Y可促使机体产生保护性免疫反应。IFN-Q是具有多种功能的细胞因子，主要影响树突状细胞和ThI细胞，可活化巨噬细胞，增强吞噬MTB的能力。IFN-Q与IL-12可增强Thl反应，包括增加IFN-Y和IL-2反应并抑制Th2反应15o临床应用：IFN-Y气溶胶吸入辅助治疗可促使IFN无分泌或反应缺陷的MDR-TB患者痰涂片转阴、减少菌落形成单位(colony-formingunits,CFU)数量、加速空洞缩小66o重组人IFN丫的持续序贯

24、间歇肌肉注射可促使耐药结核病患者于3个月内痰涂片和痰培养均转阴，6个月内肺部空洞缩小或消失，所有患者体质量指数增加，而且耐受性好，仅出现轻微发热和关节痛67oRCT再次证实，雾化或皮下注射IFN丫Ib辅助治疗89例空洞肺结核患者4个月，治疗24h即能显著降低空洞肺结核患者的炎性细胞因子水平，提高痰菌清除率和改善全身症状68o用法用量15,66,67IFN-：皮下注射，100万U/次，每周3次,疗程可为6个月；雾化吸入，IOo万U或500g次，每周3次，疗程6个月。100万U/次肌肉注射，1次d,共1个月，然后每周3次，总疗程可为6个月。IFN-Q：雾化吸入，3万U,每周3次，疗程2个月，可适当

25、延长至6个月。肌肉注射，100万U/次，每2天1次，疗程可为6个月。不良反应15,67IFN-Y和IFN-Cl常规治疗的不良反应发生率低。最常见的不良反应为过敏反应，包括：发热，流感样综合征等；其他不良反应还表现为：疲劳、肌痛、关节痛和头痛。减轻剂量后，不良反应可减轻。流感样症状多在用药23周后出现。亦可见生化指标和血液系统的异常，但发生率极低。注意事项已知对该制剂过敏者、有心绞痛、心肌梗死病史以及其他严重心血管病史者、严重其他疾病而不能耐受本品者、癫痫等患者禁用；有明显过敏体质和抗生素过敏史者慎用。3 .非特异性制剂(1)卡介苗多糖核酸(bacillusCalmette-Guerin-pol

26、ysaccharidenucleicacid,BCG-PSN)推荐意见推荐BCG-PSN应用于初治、复治和MDR-PTB患者(IC)。引用证据作用机制：BCG-PSN是由卡介菌培养，经破碎后由酚抽提所得的制品,主要成分是多糖和核酸，有类似MTB的抗原性，其中脂多糖占70%,核酸占25%。动物实验证实BCG-PSN可促使结核病小鼠体质量增加，减少结核病小鼠肺和脾脏结核菌数量,并增强小鼠的Th1型免疫反应59oBCG-PSN能增强机体细胞免疫功能,调节机体内的细胞免疫、体液免疫，刺激网状内皮系统，促进单核巨噬细胞系统增生，增强巨噬细胞的吞噬与消化活力，增加血清溶菌醐、腹腔巨噬细胞的数量，增强NK细

27、胞功能。临床应用：MDR-PTB患者注射BCG-PSN1、2、3个月后，痰菌转阴率和肺部病灶吸收率均提高,治疗3个月后,淋巴细胞亚群数量升高43。BCG-PSN可有效改善初治肺结核患者的细胞免疫功能，促进痰菌转阴及病灶吸收39。用法用量肌肉注射，每次1ml,隔日1次或每周3次，3个月为1个疗程，共治疗13个疗程。或按说明书使用。不良反应低热；个别患者在注射第1、2次后出现急咳现象，再次用药后逐渐好转。注意事项急性传染病(如麻疹、百日咳、传染性肺炎等)、急性眼结膜炎、急性中耳炎及对本品有过敏史者不宜使用。(2)小分子免疫多肽：胸腺肽Ql和胸腺五肽推荐意见建议胸腺肽1和胸腺五肽应用于各种免疫功能低

28、下的肺结核患者,包括：菌阳肺结核、MDR-TB、结核病合并HIV感染、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病和(或)肿瘤患者(2B)o引用证据作用机制：胸腺肽CIl是一种分离自胸腺素的小分子氨基酸活性短肽，具有较强的免疫增强活性，可通过促进淋巴细胞成熟和分泌IFN-丫、IL等细胞因子，增强机体的抗病毒、抗细菌、抗肿瘤的免疫活性33o胸腺五肽由小牛胸腺素纯化而成，能刺激T细胞亚群的增殖并增强其活性作用,同时有调节B细胞的功能，从而提高机体免疫应答水平和免疫功能，在激活体内抗结核防御机制中起重要作用，可使骨髓产生的干细胞转变成T细胞，调节和增强细胞免疫功能，对体液免疫也有一定调节作用。胸腺

29、五肽与抗结核治疗联用，一方面可以杀灭MTB,促进痰菌转阴和病灶吸收，而无明显不良反应。另一方面可调节免疫应答中的不同反应环节，提高细胞免疫功能，促进MTB清除15o临床应用：胸腺肽l联合抗结核治疗可显著提高肺结核的疗效69,改善初治涂阳肺结核患者的痰菌转阴率、病灶吸收率和缩短咳痰、盗汗和乏力症状缓解时间70,71,72,不良反应率低71,有利于患者康复33。RCT研究发现，胸腺肽Ql联合抗结核治疗矽肺合并肺结核，能显著提高机体与T淋巴细胞亚群水平，增强机体免疫功能，促进痰菌转阴73o胸腺五肽联合抗结核治疗能促进耐药结核病与HIV感染共病患者的免疫功能，显著提高疗效74,75,提高原发性肺结核痰

30、菌转阴率、减轻炎症和保护肺功能76,77o用法用量15,75胸腺肽l:1.6mg次，皮下注射，每周2次,每次间隔34d,疗程26个月。胸腺五肽，Img/次，皮下注射，隔日1次，疗程6个月；也可肌肉注射或静脉注射，1mgd,疗程3个月；胸腺五肽肠溶胶囊：5mg次,口服，2次/d,疗程6个月。不良反应皮疹、瘙痒、发热、头痛、肌痛或注射部位局部红肿。注意事项过敏体质者，每疗程用药前需做皮内敏感试验(配成25mg/L的溶液，皮内注射0.1ml),阳性反应者禁用；对本品成分有过敏反应者、器官移植者禁用；本品如出现混浊或絮状沉淀物等异常变化，禁止使用。(二)化学药品1.宿主导向治疗药品(1)沙利度胺推荐意

31、见推荐沙利度胺应用于抗结核药物和类固醇皮质激素治疗无反应的或矛盾性反应中枢神经系统结核病(Centralnervoussystemtuberculosis,CNS-TB)患者，具有免疫重建炎症综合征(immunereconstitutioninflammatorysyndrome,IRIS)的CNS-TB/HIV共病患者，低剂量的沙利度胺治疗IRIS或矛盾反应的CNS-TB儿童患者获益较大(IC)o引用证据作用机制：沙利度胺是一种抗炎和免疫调节剂，属于TNF-抑制剂，可降低脑脊液和血液中的TNF-Q水平，同时可激活T细胞，产生IL-2、IFN-Y等细胞因子77,78,79o而TNF-Q可激活巨

32、噬细胞形成干酪坏死型肉芽肿,沙利度胺可降低50%兔结核性脑膜炎(tuberculousmeningitis,TBM)的病死率79o小鼠实验证实，沙利度胺联合地塞米松可通过调节T细胞免疫发挥更有效的治疗作用80o临床应用:大多数CNS-TB的神经系统并发症是宿主过度的炎症反应所致81o抗结核药物和大剂量糖皮质激素联合治疗无效的脑内结核瘤和视交叉结核患者使用沙利度胺会获益82o沙利度胺应用2个月可使抗结核治疗和地塞米松治疗3个月无效的敏感肺结核合并TBM患者显效，且无神经系统并发症发生83o荟萃分析显示，沙利度胺治疗对类固醇皮质激素无反应的具有矛盾性反应的CNS-TB的疗效达89%,对IRIS的H

33、IV/TB共病患者的疗效可达82%,具有矛盾反应和对类固醇皮质激素治疗无反应的CNS-TB患者采用低剂量沙利度胺可获益78o但该荟萃分析存在几个缺陷，包括最佳剂量和疗程仍不能确定，大多数研究为病例报告，缺乏大样本研究结果，无IRIS的CNS-TB成人患者使用沙利度胺是否获益的问题有待证实，故仍需要多中心RCT进一步证实其疗效和安全性。沙利度胺治疗5个月14岁儿童CNS-TB的安全性耐受性良好81。用法用量78,81,82,832-6mgkg-1d-l,疗程28个月。该药品为剂量依赖型，根据不同病情，其剂量可增至1224mgkg-ld-l,疗程8个月。不良反应皮疹、肝氨基转移醐升高、胃肠道反应、

34、血液毒性、心血管毒性、神经毒性、皮肤损害、肺栓塞、致畸等。注意事项口，69孕妇及哺乳期妇女、对本品过敏者和驾驶员、机器操纵者等禁用。为减少不良反应，可低剂量使用。大剂量(24mgkg-1d-l)使用需谨慎，剂量增加后死亡风险亦相应增加。最佳的剂量和疗程未确定。(2)二甲双JM推荐意见建议二甲双胭应用于年龄10岁以上2型糖尿病合并ATB患者(2B)o引用证据二甲双服可增强吞噬细胞活性，减弱胞内MTB的生长，抑制耐药MTB的生长,增加线粒体活性氧分泌,促进吞噬体-溶酶体的融合而清除耐药菌;还可减轻结核病灶的严重程度84,85o服用二甲双服的2型糖尿病患者感染MTB结核病发病、结核病死亡和结核病复发

35、的风险均较低，CD8T细胞发挥了重要功能，增强抗结核治疗的疗效84,86,二甲双胭可以纳入抗结核治疗方案中87o但需警惕的是，念珠菌血症模型研究中发现二甲双胭可增加致命性，而且二甲双服与抗结核药物联用增加胃肠道不良反应和乳酸性酸中毒尚不清楚。一项糖尿病合并结核病的药物相互作用研究发现，利福平可增加二甲双胭血浆暴露，但未改变血糖水平85o仍需多中心大样本的RCT研究证实其疗效和安全性。用法用量采用“小剂量起始，逐渐加量”的原则，初始用量：025g/次，口服，23次d,1-2周后加量至2g/d或最大耐受剂量，最多不超过2gdo餐中或餐后服用可减轻胃肠道反应。不良反应常见的有恶心、呕吐、腹泻、口中有

36、金属味；有时有乏力、疲倦、头晕、皮疹；罕见乳酸性酸中毒;可减少肠道吸收维生素B12,使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血。注意事项2型糖尿病伴严重的乳酸酸中毒、心肝肾功能不全、感染、外伤及全身情况较差的患者禁用。二甲双胭可轻度减轻体质量，注意增强营养支持。不推荐用于10岁以下的患儿。(3)维生素D(vitaminD,VD)推荐意见推荐VD应用于肺结核和MDR-PTB患者(IC)o引用证据VD对固有免疫和适应性免疫系统均可间接地发挥抗菌和免疫调节作用88,结核病与VD缺乏(vitaminDdeficiency,VDD)有关89o结核病患者血清VD水平比健康对照者显著低90oVDD为罹患ATB的危险因

37、素，并导致结核病病情加重，反之严重的结核病也可导致VDD;VDD越严重的胸腔结核，CD3+T细胞水平越低91。足够的VD水平可通过调节免疫反应、分泌抗菌肽和促进细胞自噬作用等而避免发生MTB感染，VD被视为有部分“抗生素”的作用92。低剂量VD3治疗肺结核对患者临床结局和病死率无影响，可能与剂量不够有关93。而高剂量VD可加速改善所有肺结核患者的临床和影像学，增加血清VD水平94。高剂量VD3能够加速成人初治肺结核患者痰培养转阴95o荟萃分析发现，VD不影响MDR-PTB患者的痰培养转阴率，但可加速痰培养转阴96。亚组分析显示VD可提高MDR-TB患者痰培养转阴率，缩短TaqlVD受体tt基因

38、型患者痰培养转阴时间97。RCT研究结果显示VD和（或）维生素A可显著改善肺结核患者第1个月的症状。用法用量94,95,98用法之一：口服或肌肉注射，400U/次，1次d,持续1个月；用法之二：3.5mg（14万U）/次，每2周1次，开始、第2、4、6周各1次，共4次，可适当延长使用至56次；用法之三：10万U/次，开始、第3、5和8个月各1次，共4次；用法之四：60万U,肌肉注射，开始和第1个月末各1次，共2次。不良反应高剂量应用时，可出现轻微的高钙血症。注意事项应用前检测患者血清VD水平，VD增多症、高钙血症、高磷血症伴肾性佝偻病及对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。2,具有免疫调节作用的药

39、品(1)左旋咪哩推荐意见建议左旋咪唾辅助性治疗初治、无反应性复治或重症肺结核患者(2B)o引用证据左旋咪理可增强免疫力，已用于感染性疾病的免疫损伤、自身免疫性疾病和原发性免疫缺陷疾病等治疗99,100o虽然早期在东非和中非进行的随机双肓安慰剂对照的504例敏感肺结核患者采用标准6个月短程方案治疗研究发现，每周1次左旋咪唆治疗4或8周并未获益101o但之后在中国和印度的随机双盲安慰剂对照研究发现，通过增加左旋咪嘎使用频次联合抗结核治疗，可改善重症肺结核患者病灶吸收好转率、痰菌转阴率及空洞闭合率99,显著提高第1和第3周末痰涂片阳性肺结核患者痰菌转阴率和第2周末的影像学改善率，具有缩短疗程的作用1

40、00。用法用量成年患者左旋咪哇75-100mg次，口服，1次d,23次/周，持续48周o不良反应偶有头晕、恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、发热、乏力、皮疹、白细胞减少症、剥脱性皮炎及肝损伤等，停药后能自行缓解。注意事项每周1次的用法可能影响疗效。(2)糖皮质激素推荐意见推荐糖皮质激素应用于CNS-TB患者，尤其是重症、抗结核治疗中出现矛盾现象、有脊髓压迫症状、抗结核治疗后出现严重全身过敏反应者(IA)。推荐糖皮质激素治疗HIV阴性的渗出性结核性心包炎(tuberculouspericarditis,TBP)患者，疗程611周(1B)。推荐糖皮质激素应用于局部治疗活动期及反复回缩型气管支气管结核(t

41、racheobronchialtuberculosis,TBTB)患者(2D)。引用证据关于CNS-TB:糖皮质激素是一种广谱抗炎药，已常规应用于TBM的治疗102。TBM患者常伴有明显的脑脊液炎症反应，糖皮质激素可缓解蛛网膜下腔的炎症，减轻脑和脊髓水肿，降低颅内压力，减轻小血管炎症，从而减少血流减慢对脑组织的损伤。糖皮质激素能降低HIV阴性TBM患者的短期病死率，缓解抗结核治疗矛盾现象和脊髓结核继发的急性脊髓压迫症，脑内结核瘤患者也可获益口03。糖皮质激素可改善血脑屏障的损伤作用，提高HlV阴性儿童和成人TBM患者的生存率104。TBM急性阶段辅助性使用糖皮质激素可降低病死率和神经性损伤10

42、5L目前大多数指南推荐糖皮质激素用于急性期TBM的治疗106oTBM可能诱发不同的炎症反应，糖皮质激素对高水平炎症患者有益。白三烯A4水解酉每(leukotrieneA4hydrolase,LTA4H)基因变异与地塞米松抗炎的敏感性有关口07L其tt纯合子患者经地塞米松治疗可取得较大的生存获益，如果对携带tt纯合子LTA4H基因的TBM患者不给予地塞米松治疗，则可导致病死率增高口08。关于TBP:TBP最常见类型为渗出型(79.5%),在发展中国家大多数为缩窄型，缩窄型发生率与病死率相当。缩窄型患者使用泼尼松、渗出型患者使用泼尼松和开放引流的2项RCT结果均显示患者获益109。长达10年的双盲

43、RCT研究发现，泼尼松可减少TBP患者全因死亡率，极大降低死亡风险，故在无明确禁忌证时，糖皮质激素应作为TBP患者抗结核治疗的辅助治疗口1。泼尼松联合抗结核治疗6个月可使TBP患者康复口1口。对于免疫功能正常、无缩窄病理改变的渗出型患者，采用抗结核治疗和糖皮质激素联合治疗后进展为缩窄型几率较小112。HIV阴性的TBP患者使用糖皮质激素治疗可降低病死率113。糖皮质激素还可减少心包穿刺或心包切除率，无论HIV状态如何，糖皮质激素治疗TBP患者发生缩窄型的风险和再入院率降低。鉴于泼尼松可增加恶性肿瘤的风险，欧洲心脏病学会心包疾病指南推荐HIV阴性TBP患者应用泼尼松治疗6周以上（起始剂量120m

44、g,逐渐减量），避免在HIV/TBP共病患者中应用口09。关于TBTB:荟萃分析发现,截至2018年12月30日，525篇关于TBTB的研究中，4篇为RCT研究。结果发现，虽然与不应用糖皮质激素、对照组比较，应用糖皮质激素的治疗组在治疗第1、2个月和疗程结束时的支气管镜下病变无显著改善，但是糖皮质激素治疗组的支气管镜检查次数和感染率显著减少,对TBTB患者而言,口服糖皮质激素不能获益114。严重活动期及反复回缩型TBTB等均是应用糖皮质激素的适应证，临床多推荐局部及短期应用115。早期活动性TBTB患者（I型、11型或部分In型）可使用吸入性糖皮质激素，但仍需权衡利弊，尤其当TBTB患者伴随慢

45、性阻塞性肺疾病及出现糖皮质激素不良反应时需谨慎116。用法用量可供选择的制剂包括可的松、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松等。应用方法包括：A.大剂量突击疗法15:如合并急性肺心病、呼吸衰竭、肺性脑病及抗结核药物引起的严重过敏反应等，可短期内用大剂量糖皮质激素，如氢化可的松200300mg静脉滴注,可达1g/d以上,疗程不超过3d;或大剂量甲泼尼龙4080mg/次静脉滴注，2次d,疗程35d。B.泼尼松一般剂量长期疗法98:对于结核性浆膜炎、结核性变态反应综合征等可采用一般剂量长期疗法，一般开始用泼尼松30mg,或等效的其他糖皮质激素，1次/小产生疗效后，每周或每10天逐渐减至最小维持量，维持数月。也

46、可隔日服用泼尼松、泼尼松龙。或者泼尼松治疗6周，而起始剂量120mg,逐渐减量109。C.大剂量突击疗法与一般剂量长期疗法结合的方法。TBM患者全身应用地塞米松治疗每天剂量从0.30.4mg/kg（或等效的泼尼松）开始，逐渐减停，通常疗程为48周，可参考有关指南。TBP患者常选用泼尼松治疗。TBTB患者应用糖皮质激素时间长短依据镜下分型而定。不良反应15长期应用可出现肥胖、多毛、瘗疮、血糖升高、高血压、眼压升高、水钠潴留、血钾降低、精神兴奋、胃及十二指肠溃疡甚至出血穿孔、骨质疏松、脱钙、病理性骨折、机会性感染或HIV阳性患者诱发肿瘤等。注意事项15尽量早用；活动性溃疡以及肠吻合术后、严重高血压

47、、心力衰竭、动脉粥样硬化、妊娠、糖尿病、感染HIV、精神病或MDR-TB为相对禁忌证；糖皮质激素必须与抗结核治疗、心包穿刺抽液同时应用口10；停药时逐渐减量，不宜骤停；注意与合并症其他药物联用时的相互作用等；当TBTB患者伴随慢性阻塞性肺疾病及与糖皮质激素不良反应有关的并发症时需谨慎使用；TBM患者建议进行LTA4H基因突变检测。应用吸入性糖皮质激素罹患肺癌风险可能增加，使用期间应加强对肺癌的监测116;糖皮质激素可降低机体免疫，应避免大剂量长期应用；为减轻地塞米松对肾上腺皮质功能抑制作用和增加患者依从性，可优选等效的泼尼松治疗TBM患者，起效后逐渐减停，疗程可达46个月。(3)阿司匹林推荐意见建议阿司匹林应用于肺结核合并TBM或单纯TBM患者(2B)。引用证据作用机制：非常体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAID)作用于环氧合醐(cyclooxygenase,COX),COX将花生四烯酸合成前列腺素，N