晚期糖基化终末产物与糖尿病慢性并发症的研究进展2023.docx

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1、晚期糖基化终末产物与糖尿病慢性并发症的研究进展2023摘要糖尿病已经成为威胁民众健康的重要公共卫生问题。晚期糖基化终末产物(AGE)是体内葡萄糖或其他还原糖的醛基或酮基与蛋白质、核酸、脂质等一些大分子物质的自由氨基经过系列反应生成的不可逆终末产物，其可在机体内引起一系列氧化级联反应，进而诱导组织损伤。研究表明，AGE的临床检测对糖尿病慢性并发症的早期诊断及预后评估具有重要作用。其中皮肤自体荧光光谱法(SAF)测得的AGE与年龄相结合的新参数SAF-AGEage在预测糖尿病大血管并发症上可能具有良好的临床应用前景。此外,近年研究发现AGE与糖尿病患者的认知功能障碍亦密切相关。该文就AGE的形成、

2、测量方法、AGE与糖尿病不良结局的关系以及AGE干预治疗相关研究进展进行综述。随着社会的进步和经济的高速发展，糖尿病已经成为威胁民众健康的重要公共卫生问题。据流行病学调查显示，2021年全球20-79岁的成年人中有5.37亿糖尿病患者,预计2045年全球糖尿病患病人数将增长至7.83亿1。除糖尿病高患病率外，糖尿病相关大血管和微血管并发症导致医疗花费大、致残致死率高，因此防治糖尿病慢性并发症极为重要。晚期糖基化终末产物(advancedglycationendproducts,AGE)是在非酶促条件下，体内葡萄糖等还原糖的醛基或酮基与蛋白质、核酸、脂质等一些大分子物质的自由氨基经过系列反应生成

3、的不可逆终末产物。AGE能够在体内快速生成与积聚，引起一系列氧化级联反应，进而诱导组织损伤2,3,在糖尿病慢性并发症的发生、进展中发挥重要作用。此外，近年亦有研究着眼于AGE与糖尿病患者认知功能障碍间的关系。本文就AGE的形成、测量方法、AGE与糖尿病不良结局的关系及AGE干预治疗的研究新进展进行综述。一、AGE概论1 .AGE的形成与结构：机体内蓄积的AGE可分为内源性与外源性两类。内源性AGE产生的经典机制为葡萄糖或还原糖与蛋白质之间的美拉德反应，分为3个阶段：(1)还原糖的瘦基和蛋白质的氨基缩合形成希夫碱；(2)希夫碱经分子内重排形成更为稳定的酮氨类化合物，至此阶段的反应均是可逆的4,5

4、;(3)酮氨类化合物通过断裂、环化、降解等一系列反应生成活性城基中间体,再与蛋白质的自由氨基进行一系列复杂的反应最终形成不可逆产物AGE。外源性AGE主要来自烟草和饮食。研究表明，与非吸烟者相比，吸烟者的循环系统和肺部均有更多的AGE沉积6。此外，食物营养成分、烹饪方法及加热时间等都是饮食来源AGE的重要影响因素。食品和饮料中大约有10%30%的AGE通过胃肠道吸收入血7。AGE的结构复杂多样，具有高度异质性。根据活性叛基中间体结合的氨基酸残基的个数可分为非交联型和交联型。前者的主要代表物竣甲基氨基酸通常用作食品分析中的AGE标记,而后者的主要代表物戊糖苗是衰老、各种疾病状态下蛋白质损伤的经典

5、标志物8。2 .AGE的检测：目前AGE的检测方法主要包括酶联免疫吸附法、高效液相色谱法、自体荧光光谱法等。皮肤自体荧光光谱法(skinautofluorescence,SAF)可通过AGE阅读器发出入射光激发皮肤胶原蛋白内部具有荧光特性的AGE,根据AGE产生的荧光值反映其在组织内的水平。研究表明，SAF测量值与高效液相色谱法测量值显著相关，其作为一种无创、简易的AGE测量方法，易于推广至临床实践中。由于皮肤内的黑色素会导致荧光的吸收，该种方法易受到日晒、肤色的干扰，故通常选择肤色不易受季节改变的前臂掌侧作为测量点。此外，身体乳、防晒霜、美黑霜等产品的使用，以及表皮厚度、血管亦可能影响SAF

6、测量准确性10。近年来有研究者提出选择晶状体作为AGE的测量部位，通过晶状体自发荧光法(lensautofluorescence,LAF)来反映晶状体AGE水平。因不受肤色干扰，对于无白内障及晶状体置换手术史的患者，LAF或许是更为便捷的AGE测量方法。姚佳舒等11发现LAF测量值与糖尿病视网膜病变风险呈正相关，且对于视网膜病变筛查表现出较高的曲线下面积及特异度。Zhang等12发现合并糖尿病肾脏病的2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者晶状体AGE水平高于非糖尿病肾脏病的T2DM患者,且随着尿微量白蛋白/尿肌酊比值的增加而逐渐增加。当然，LAF-AGE与糖尿病

7、并发症的关联仍需更多的大样本、多中心的前瞻性研究证实，其临床价值有待进一步探究。二、AGE的致病机制1.受体依赖途径：AGE与特异性晚期糖基化终末产物受体(receptorofadvancedglycationendproducts,RAGE)结合并产生一系列病理效应是其导致胰岛素抵抗及糖尿病并发症的主要机制。AGE与RAGE的细胞外结构域结合并诱导激活其细胞质结构域，产生多种信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPKc-Jun氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶和Janus激酶信号转导子和转录激活子等，从而持续激活细

8、胞内核转录因子-KB(nuclearfactorkappa-B,NF-B1信号转导和转录激活因子3等，最终上调各种炎性细胞因子,并激活还原型烟酰胺腺瞟岭氧化酶生成活性氧13。AGE/RAGE轴激活的炎症因子与活性氧是AGE参与微血管并发症发病机制的关键因素。同时，AGERAGE轴亦可通过级联信号转导生成多种促纤维化因子，如血管细胞黏附因子、细胞间黏附因子、纤溶酶原激活物抑制剂等，同时促进低密度脂蛋白氧化以激活MAPK等细胞内途径，进一步增加炎性细胞因子等表达，促进血管硬化14,参与大血管并发症的发病。此外，据推测，早期高血糖发生导致AGE通过结合RAGE与氧化应激形成正向反馈，随着时间推移氧化

9、应激不断加重，导致线粒体DNA损伤、线粒体呼吸链蛋白糖基化，最终形成独立于高血糖的恶性循环，可能是代谢记忆效应的机制之一15。近年来有研究揭示了AGE/RAGE诱导胰岛素抵抗及促进糖尿病并发症发生的新机制。一项基础研究表明，RAGE介导NF-B信号通路,能够促进NLRP3炎症小体形成，NLRP3炎症小体通过裂解半胱天冬酶-1,促进可介导胰岛素抵抗的炎症因子如白细胞介素-1等的合成与分泌16,17。此外，细胞和小鼠体内实验发现，AGE与RAGE相互作用激活NF-KB亦能够促进肾脏中足细胞肝素酶的表达，肝素酶降解肾小球基底膜的组成部分硫酸肝素从而破坏肾小球滤过屏障，最终导致糖尿病肾脏病的发生18。

10、AGE还能够激活斑块巨噬细胞中的RAGE/Toll样受体4途径，促进讨羊配体4的表达，高表达曲羊配体4的血管平滑肌细胞在巨噬细胞调控下通过Notch途径发生表型转化，从而导致动脉粥样硬化19o可溶性RAGE是仅有胞外区的一类RAGE,由于缺少胞内区，其仅有与AGE结合的能力,无法完成信号转导。可溶性RAGE可作为AGE的诱饵,阻断AGE与全长RAGE结合产生相互作用，从而下调炎症和氧化应激反应。已有研究证明，可溶性RAGE水平与糖尿病患者动脉粥样硬化标志物成反比，可作为并发症的标志物20。2.非受体依赖途径：AGE可直接与蛋白质之间发生交联而影响其结构和功能。一方面，AGE可修饰细胞外蛋白质如

11、胶原蛋白、弹性蛋白和层黏连蛋白等基底膜和结缔组织的关键结构蛋白，而糖化后的细胞外蛋白质可与其他蛋白形成交联、损害内皮细胞黏附迁移，最终导致血管弹性降低、舒张受损。近来，有研究者发现，AGE能够介导肝细胞外基质交联，拮抗巨噬细胞介导的重构，最终导致肝纤维化21。另一方面，AGE亦可与细胞内蛋白质结合，并在内质网积累，阻碍正常的蛋白质折叠，从而影响细胞功能15。三、AGE与糖尿病慢性并发症1.AGE与糖尿病并发症的进展及预后:AGE与微血管并发症的关系已被多项临床研究证实。Koska等22纳入597例T2DM患者，根据血浆中5种AGE水平计算其复合AGE评分,发现复合AGE与肾功能下降终点显著相关

12、，可以用于预测长期肾功能下降。Ying等23纳入1471例T2DM患者,发现不同严重程度的糖尿病视网膜病变的患病率均随着AGE水平的上升而增加（P均72.3时，AGE诊断视网膜病变的灵敏度（79.6%）显著高于HbA1c（59.1%工这一研究证实了AGE独立于HbAIC与视网膜病变密切相关。Stirban等24的一项多中心研究共纳入了497例糖尿病患者，发现与非糖尿病周围神经病变患者相比，糖尿病周围神经病变患者的SAF升高（P=0.04）,并且随着神经病变的严重程度增加。此外，糖尿病患者罹患心血管疾病（cardiovasculardisease,CVD）的风险很高。Saremi等25纳入441

13、例美国T2DM患者，经中位数10年的随访发现，血浆AGE水平独立于HbAlC,与T2DM患者亚临床动脉粥样硬化严重程度相关。Koska等26发现3-脱氧葡萄糖酮氢咪嗖酮每增加1个标准差，CVD风险增加51%(P0.05),然而，进一步调整既往CVD病史等混杂因素后，3-脱氧葡萄糖酮氢咪嗖酮与CVD风险间未见明显关联。Hanssen等27纳入了1003例T2DM患者，于基线时用液相色谱-质谱法测量了3种AGE前体即活性颜基中间体的血浆水平，经过平均8.6年的随访,在调整HbA1c.既往CVD病史等混杂因素后发现，部分AGE前体与CVD事件发生相关。随后，Hanssen等28在1型糖尿病中亦见到较

14、高的AGE前体水平与总CVD事件、致死性和非致死性CVD事件均相关。上述研究证实了AGE前体与糖尿病患者CVD事件相关。综上所述，AGE水平与糖尿病并发症的严重程度及预后均存在显著关联,可用于糖尿病并发症的筛查。2.AGE与年龄相结合的新参数：由于AGE受年龄因素影响大,Ying等29首次提出了与年龄相关的新参数SAF-AGEage,定义为SAF-AGEX年龄/100。研究者于2021年纳入1013例T2DM患者，发现下肢动脉粥样硬化性疾病(lower-extremityatheroscleroticdisease,LEAD)的患病率随SAF-AGEage升高而增加(P0.001),调整混杂因

15、素后，SAF-AGEage每增加1个标准差，LEAD的患病率增加100%;受试者工作特征曲线分析发现,SAF-AGEage筛查LEAD的最佳临界值为43.2,对应曲线下面积为0.755。同时,Ying等30研究发现，T2DM患者冠状动脉粥样硬化(carotidatherosclerosis,CAS)的患病率与SAF-AGEage亦显著相关(P0.001),且SAF-AGEage筛查CAS的最佳临界值同样为43.2o上述两项研究提示，与年龄结合的新指标SAF-AGEage作为糖尿病大血管并发症的预测因子，具有良好的临床应用前景。2022年，Liu等31应用新参数SAF-AGEage,纳入1241

16、例T2DM患者，发现SAF-AGEage与低骨密度及主要部位骨质疏松性骨折显著相关。四、AGE与糖尿病认知功能障碍认知功能障碍是指由一种或多种大脑功能受损(如语言能力降低、注意力和记忆力减退等)导致的患者日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力减退的退行性疾病。大量流行病学研究证实，T2DM患者痴呆发生风险较非糖尿病患者显著升高。T2DM不仅可加速年龄导致的神经退行性疾病进展，也可引起血管损伤导致血管性痴呆32。近年来，AGE被认为是认知功能障碍的危险因素之一。研究发现，与单独患有阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)的患者相比，AD合并糖尿病的患者死后大脑的免疫组织化学

17、标记显示RAGE数量增加，AGE水平升高，这表明AGE促进的氧化应激机制可能是糖尿病患者AD病理学发展的基础33o此外,已有动物模型证实，AGE前体可以诱导AD症状，可能导致糖尿病认知功能障碍的发生、发展34。一项对167例T2DM患者的横断面研究显示，血清AGE水平升高及RAGE浓度降低与轻度认知功能障碍患病率上升显著相关，AGE水平每增加一个标准差，T2DM患者的轻度认知功能障碍风险增加72%(P0.01)35oSchnaiderBeeri等36纳入了684名非痴呆老年人，进行了一项平均随访3年的队列研究，以探究膳食AGE与老年人认知能力下降的关联。研究显示，较高的基线膳食AGE与更快的整

18、体认知能力下降相关(P=0.015这提示饮食的改变有可能减缓或预防老年认知功能障碍。五、AGE的干预治疗抑制体内AGE形成或拮抗AGE致病途径可能是预防及治疗糖尿病并发症的策略之一。1 .生活方式干预：生活方式干预可以降低外源性AGE形成。饮食上，增加摄入鱼类、豆类、低脂奶制品、蔬菜、水果和全谷物，减少摄入高脂肪酱、肥肉、全脂乳制品和高度加工食品可以有效减少膳食AGE的摄入量。富含不饱和脂肪酸、新鲜植物性食物的地中海饮食或许是更佳的低膳食AGE饮食模式，研究表明，与普通低脂饮食相比，5年地中海饮食的受试者血清循环AGE显著下降37。烹饪方式上,用水煮、蒸、炖等代替烧烤、煎炸，也可以减少膳食AG

19、E的形成与摄取。食物加工上，酸性环境可以抑制AGE生成，与未进行腌制的烤牛肉相比，经柠檬酸或醋腌制后AGE含量显著降低38。2 .降糖药物及新型降AGE药物：目前关于AGE相关药物治疗仍处于探索阶段。多种口服降糖药如二甲双服、西格列汀、格列齐特等或可以抑制RAGE及介导的炎症反应39z40z41,但仍需大样本随机对照试验进一步明确。此外，近年来，AGE相关新型药物的研究已初见成果，有望通过抑制体内AGE生成或阻断AGE-RAGE轴起作用。氨基服是首个抑制内源性AGE生成的药物，通过清除美拉德反应中的活性炭基从而减少内源性AGE积累,然而其在临床试验中表现出较多毒副反应，不宜推向临床使用。维生素

20、B衍生物叱哆胺可以抑制酮氨类化合物产物转化为AGE,在糖尿病肾脏病患者的2期临床试验中，口比哆胺表现出了肾脏保护作用42,且在实验模型中可以有效抑制糖尿病性动脉粥样硬化进展43。乙二醛酶1可以降低AGE前体水平，对AGE进行解毒，目前发现反式白藜芦醇与橙皮素结合的疗法或可有效恢复超重和肥胖受试者的乙二醛酶1活性，降低AGE前体甲基乙二醛水平,并对胰岛素抵抗和空腹血糖产生有益影响44。RAGE抑制剂PF-04494700可以抑制RAGE与淀粉样B蛋白的相互作用从而抑制AD的进展，在2期临床试验中已初步证实可减缓认知功能下降45。可溶性RAGE能够竞争结合AGE抑制AGE-RAGE通路，在糖尿病小

21、鼠中使用可溶性RAGE阻断RAGE减轻了炎症反应和血管并发症46o阿拉氯胺（ALT-711）可以切断AGE与胶原蛋白、弹性蛋白的交联从而抑制AGE对组织结构和功能的影响，改善血管壁弹性，并且在过去的2期临床试验中取得了较好的结果，有望投入临床应用47。综上，AGE是糖尿病慢性并发症的危险因素与新兴生物标志物，其中SAF是一种无创、准确且便捷的测量方法。已有多项研究证实AGE与糖尿病慢性并发症的相关性，然而AGE投入实际临床应用仍需注意以下方面：首先AGE是否能作为独立于HbAIC的糖尿病慢性并发症的生物标志物,未来仍需大样本前瞻性研究以证实。其次，考虑到年龄对AGE水平的影响，与年龄结合的新参数SAF-AGEage值得关注，有待进一步挖掘该新指标的临床应用价值。最后，针对AGE的治疗干预仍不够成熟，相较于单一途径，针对多种途径的联合疗法或是更好的选择，仍需更多临床试验证实其有效性与安全性。随着技术的进展及临床研究的经验积累，AGE有望成为糖尿病慢性并发症的重要预测因子及干预靶点。