依洛尤单抗注射液（瑞百安）中文说明书.docx

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1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】依洛尤单抗注射液（瑞百安）中文说明书依洛尤单抗注射液瑞百安EvolocumabInjectionYiluoyoudankangZhusheye【成份】依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2（lgG2）,针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型（PCSK9）。依洛尤单抗的分子量（MW）大约为144kDa,由转基因哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生。瑞百安是一种无菌、无防腐剂、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，通过皮下注射给药。每支ImL一次性使用的预充式SUreCliCkel自动注射器含14Omg依洛尤单抗、醋酸（1.2mg）、聚山梨酯80（0

2、.1mg）.脯氨酸（25mg）,溶于注射用水，USP中。可使用氢氧化钠调节PH至5.0o【性状】瑞百安是一种无菌、无色至淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。【适应症】1.降低心血管事件的风险：在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过：与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。2.原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常：可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗，以降低低

3、密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。3.纯合子型家族性高胆固醇血症：用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗（例如他汀类药物、依折麦布、LDL分离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固静血症（HoFH）且需要进一步降低LDL-C的患者。【规格】lmL:140mg【用法用量】皮下给药。使用一次性使用的预充式自动注射器，在腹部、大腿或

4、上臂非柔嫩、淤青、红肿或变硬的部位通过皮下注射给予瑞百安。对于已确定的心血管疾病成人患者或用于治疗成人原发性高胆固静血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常的成人患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为14Omg每两周1次或42Omg每月1次，基于患者在给药频率和每次注射剂量方面的喜好选择。当改变剂量方案时，在下一次原给药方案的计划日期进行新方案的首次给药。对于HOFH患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为42Omg每月1次。鉴于对治疗的应答取决于LDL-受体功能的水平，应在瑞百安给药4-8周后检测HoFH患者的LDL-C水平。当监测接受瑞百安420mg每月1次的患者的LDL-C水平时，请注意一些患者在给

5、药间隔期间LDL-C水平会出现变化参见临床试验。如果错过一次给药，指导患者在错过给药那天起的7天之内给予瑞百安，并继续使用原用药计划。 如果7天之内患者没有给予每两周1次的用药，指导患者等待至原计划的下一次给药。 如果患者7天之内没有给予每月1次的用药，则指导患者给予用药并根据此日期开始新的给药计划。重要的给药说明 瑞百安42Omg的给药：-可在30分钟内，连续使用一次性使用的预充式自动注射笔（140mg支），给予3次注射。使用前，根据使用说明，向患者和/或护理人员提供有关如何准备和注射瑞百安的相应培训，包括无菌技术。告知患者和/或护理人员每次使用瑞百安时均应阅读并遵守使用说明。将瑞百安储存在

6、冰箱中。在使用前，让瑞百安恢复至室温至少30分钟。请勿使用其他方法升温。或者，对于患者和护理人员，瑞百安可在20C-25C的室温下保存在原包装盒中。但是，在上述条件下，瑞百安必须在30天内使用参见贮藏。给药前检查瑞百安的外观，注意是否存在颗粒物或变色。瑞百安为澄清至乳白、无色至淡黄色的液体。如果溶液浑浊、变色或含有颗粒物，请勿使用。请勿在同一注射部位同时注射瑞百安和其他注射药物。每次注射时应轮换使用注射部位。【不良反应】以下不良反应也在说明书的其他章节进行了讨论：过敏反应参见注意事项。1.临床研究经验由于临床研究在各种不同的条件下开展，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临

7、床研究中的发生率进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中所观察到的发生率。成人原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH）患者中的不良反应下列数据反映了8项安慰剂对照研究中，2651例接受了瑞百安治疗的患者对瑞百安的暴露情况，其中557例暴露了6个月，515例暴露了1年（中位治疗持续时间为12周）。人群的平均年龄为57岁，49%为女性，85%为白人，6%为黑人，8%为亚洲人，2%为其他种族。一项为期52周的对照研究中的不良反应在一项为期52周的双盲、随机、安慰剂对照研究（DESCARTES）中，599例受试者接受了42Omg瑞百安每月1次皮下给药。平均年龄为56岁（范围：22

8、-75岁）,23%年龄大于65岁，52%为女性，80%为白人，8%为黑人，6%为亚洲人，6%为西班牙裔。瑞百安治疗患者中发生频率23%,且高于安慰剂治疗患者的不良反应见表1。不良反应导致2.2%瑞百安治疗患者以及1%安慰剂治疗患者停止治疗。导致停用瑞百安且发生率高于安慰剂组的最常见的不良反应为肌痛（瑞百安和安慰剂分别为0.3%和0%）。表L瑞百安治疔组发生率23%,且高于安慰剂治疗组的不良反应（DESCARTES研究）安慰剂(N=302)%理百安(N=599)%鼻咽炎9.610.5上呼吸道感染6.39.3流感6.37.5背痛5.66.2注射部位反应5.05.7咳嗽3.64.5尿路感染3.64.

9、5鼻突炎3.04.2头痛3.64.0肌痛3.04.0头晕2.63.7肌肉骨骼疼痛3.03.3高血压2.33.2腹泻2.63.0胃肠炎2.03.0r包括红斑、疼痛、淤青。7项12周对照研究汇总的不良反应在7项为期12周的双盲、随机、安慰剂对照的研究汇总中，993例患者接受了瑞百安14Omg每两周1次皮下给药，1059例患者接受了瑞百安42Omg每月1次皮下给药。平均年龄为57岁（范围：18-80岁）,29%年龄大于65岁，49%为女性，85%为白人，5%为黑人，9%为亚洲人，5%为西班牙裔。瑞百安治疗患者中发生频率至少为1%,且高于安慰剂治疗患者的不良反应见表2。表2.瑞百安治疔组发生频率1%,

10、且高于安慰剂治疔组的不良反应（12周研究汇总）安慰剂(N=1224)%瑞百安(N=2052)%鼻咽炎3.94.0背痛222.3上呼吸道感染2.02.1关节痛1.61.8恶心121.8乏力1.01.6肌肉痉挛121.3尿路感染121.3咳嗽0.712流感1.112挫伤0.51.0tl40mg每两周1次和42Omg每月1次的综合。8项对照研究（7项为期12周的研究以及1项为期52周的研究）汇总的不良反应下列描述的不良反应来源于1项为期52周的研究（DESCARTES）和7项为期12周的研究的汇总。在该8项研究汇总中，瑞百安的平均和中位暴露持续时间分别为20周和12周。局部注射部位反应分别有3.2%

11、的瑞百安治疗的患者以及3.0%的安慰剂治疗的患者发生了注射部位反应。最常见的注射部位反应为红斑、疼痛和淤青。在瑞百安治疗的患者和安慰剂治疗的患者中，因局部注射部位反应而终止治疗的患者比例分别为0.1%和0%。过敏反应分别有5.1%的瑞百安治疗的患者以及4.7%的安慰剂治疗的患者发生了过敏反应。最常见的过敏反应为皮疹（瑞百安和安慰剂分别为1.0%和0.5%）、湿疹（0.4%和0.2%）、红斑（0.4%和0.2%）和尊麻疹（0.4%和0.1%）。在心血管结局研究中的不良反应在一项双盲、随机、安慰剂对照的心血管结局研究（FOURIER）中，27,525例患者接受了至少1剂瑞百安或安慰剂治疗。患者的平

12、均年龄为62.5岁（范围：4086岁），45%的患者年龄在65岁及以上，9%的患者年龄在75岁及以上，25%为女性，85%为白人，2%为黑人，10%为亚裔，8%为西班牙裔。患者的瑞百安或安慰剂的中位暴露时间为24.8个月；91%患者的暴露时间212个月，54%患者的暴露时间224个月，5%患者的暴露时间236个月。瑞百安在这些患者中的安全性特征，与上述在原发性高脂血症（包括HeFH）患者中开展的12周和52周对照研究的安全性特征一致。严重不良事件在瑞百安治疗组和安慰剂组的发生率分别为24.8%和24.7%。瑞百安组和安慰剂组各有4.4%和4.2%发生了导致研究治疗终止的不良事件。常见不良反应（

13、发生在5%接受瑞百安治疗的患者中，且瑞百安治疗患者的发生率高于安慰剂）包括糖尿病（瑞百安组8.8%,安慰剂组8.2%）、鼻咽炎（瑞百安组7.8%,安慰剂组7.4%）和上呼吸道感染（瑞百安组5.1%,安慰剂组4.8%）,在基线时没有糖尿病的16,676例患者中，研窕期间新发糖尿病的发生率在瑞百安组为8.1%和安慰剂组为7.7%。在随机分组并接受至少1剂研究药物（瑞百安或安慰剂）的27,525例受试者中，有1021例中国受试者（瑞百安组：509例；安慰剂组：512例）。患者的平均年龄为62.4岁（范围：4085岁）,42.8%患者的年龄在65岁及以上，20%为女性。对于中国受试者，研究药物的总体平

14、均（SD）暴露时间为16.3（2.5）个月；96.3%受试者的研究药物暴露时间212个月，6.9%受试者的研究药物暴露时间218个月。在中国人群中，治疗期间的不良事件的发生率与在全球人群中的发生率相当或更低。总体而言，中国人群的结果与全球人群的结果一致。纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的不良反应在一项49例HoFH患者的12周双盲、随机、安慰剂对照研究（TESLA）中，33例患者接受了瑞百安42Omg每月1次皮下给药参见临床试验。平均年龄为31岁（范围：13-57岁）,49%为女性，90%为白人，4%为亚洲人，6%为其他种族。在瑞百安治疗的患者中发生至少2例（6.1%）,且发生率高于安慰剂治疗

15、患者的不良反应包括： 上呼吸道感染（9.1%和6.3%） 流感（9.1%和0%） 胃肠炎（6.1%和0%） 鼻咽炎（6.1%和0%）2.免疫原性与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的可能。抗体形成的检出高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。此外，一种检测方法中观察到抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到多种因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中瑞百安的抗体发生率与其他研究或其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。目前已经可使用电化学发光桥接筛选免疫分析，来检测结合性抗药抗体从而评估瑞百安的免疫原性。对于筛检免疫分析中，血清呈阳性的患

16、者，体外生物分析已被用于检测中和抗体。在安慰剂对照和活性对照的临床研究汇总中，接受了至少1剂瑞百安治疗的患者中有0.3%（17,992例患者中有48例）的患者结合抗体的检测呈阳性。血清结合抗体阳性的患者进一步接受了中和抗体的评估，这些患者中未检测到中和抗体。无证据表明抗药结合抗体的存在影响了瑞百安的药代动力学特征、临床应答或安全性,但在存在抗药结合抗体的情况下继续瑞百安治疗的长期后果尚属未知。3上市后使用经验上市后使用瑞百安的过程中出现下述不良反应。因为这些反应由患者自愿报告，并且患者人群数量尚不确定，所以尚不能评估其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。过敏反应：血管性水肿类流感样疾病【禁忌】

17、禁用于对瑞百安有严重过敏反应史的患者参见注意事项。【注意事项】过敏反应在接受瑞百安治疗的患者中已报道了过敏反应（例如血管性水肿、皮疹、尊麻疹），包括导致终止治疗的过敏反应。如果发生严重过敏反应的体征或症状，终止瑞百安治疗，根据标准治疗方案进行治疗，并进行监测，直至体征和症状缓解。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠风险总结尚无瑞百安用于妊娠妇女的数据，来提供药物相关风险信息。在动物生殖研究中，从器官形成期至分娩，给予猴子皮下注射暴露水平相当于最大人体推荐剂量（420mg每月1次）暴露水平12倍剂量的依洛尤单抗，未观察到对妊娠或幼仔发育的影响。在另一种PCSK9抑制剂抗体类药物的相似研究中，子宫内胚胎在

18、暴露于所有剂量的药品后,观察到幼猴的体液免疫受到抑制。幼猴发生免疫抑制时的暴露水平高于临床预期的暴露水平。未在幼猴中评价依洛尤单抗的免疫抑制。在幼猴出生时观察到可测得的依洛尤单抗血清浓度，与母体血清中的水平相当，表明依洛尤单抗与其他IgG抗体一样，能够通过胎盘屏障。美国FDA批准的单克隆抗体用于人体的经验表明，在孕前期单克隆抗体不太可能通过胎盘；但是，在孕中期和孕后期，其通过胎盘的量逐渐增加。在给妊娠妇女处方前，应考虑瑞百安的获益和风险以及对胎儿的可能风险。除非存在临床需要，否则女性不应在孕期使用本品。在美国的一般人群中，临床确认的妊娠中，发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和1

19、5-20%o数据动物数据在食蟹猴中，从器官形成期至分娩，皮下给以50mgkg每两周1次依洛尤单抗，基于血浆AUC,该暴露水平分别相当于人体推荐剂量14Omg每两周1次和420mg每日1次的30倍和12倍，未观察到对胚胎-胎仔或产后发育（长达6月龄）的影响。未在幼猴中进行依洛尤单抗体液免疫的检测。哺乳风险总结尚不清楚本品能否经人乳分泌及其对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成的影响。不能排除本品对母乳喂养新生儿/婴儿的风险。决定是否终止母乳喂养或终止/避免本品治疗时，必须考虑母乳喂养对婴儿的获益以及治疗对女性的获益。人IgG存在于人乳中，但已发表的数据表明母乳抗体不会大量进入新生儿和婴幼儿的血液循环。

20、【儿童用药】基于一项包含了10例HoFH青少年患者(13-17岁)的、为期12周的安慰剂对照研究，确定了瑞百安联合饮食疗法和其他降LDL-C治疗，用于需要进一步降低LDL-C的HOFH青少年患者的安全性和有效性参见临床试验。在该研究中，7名青少年接受了瑞百安42Omg每月1次皮下给药，3例青少年接受了安慰剂。瑞百安对LDL-C的影响与成人HOFH患者中观察到的基本相似。根据一项开放标签、非对照研究的经验，共有14名青少年HoFH患者接受了瑞百安治疗，中位暴露持续时间为9个月。在这些青少年患者中的瑞百安的安全性特征与成人HoFH患者中观察到的相似。尚未确定瑞百安用于年龄低于13岁的青少年HoFH

21、患者的安全性和有效性。尚未确定瑞百安用于患有原发性高脂血症或HeFH的儿童患者的安全性和有效性。【老年用药】在对照研究中，7656(41%)例接受瑞百安的患者年龄265岁，1500(8%)例年龄275岁。未观察到这些患者与年轻患者间存在安全性和有效性的总体差异，其他已报告的临床经验尚未发现老年患者与年轻患者间对药物应答的差异，但不能排除部分老年个体对瑞百安的敏感性更高。【仔功能不全】肾功能不全的患者无须调整剂量参见药代动力学。【肝功能不全】轻度至中度肝功能不全(CMId-PUghA或B级)患者无须调整剂量。尚无严重肝功能不全(Child-PUghC级)患者使用的数据参见药代动力学。【药物相互作

22、用】尚未开展正式的瑞百安药物相互作用研究参见药代动力学。在临床试验中对他汀类药物与本品的药代动力学相互作用进行了评价。在合并使用他汀类药物的患者中，观察到本品清除率上升大约20%。这一升高作用部分由他汀类药物升高PCSK9浓度引起，这对本品对脂类的药效学作用无不良影响。合并使用本品时无须调整他汀类药物剂量。尚未对本品与他汀类药物和依折麦布以外降脂药物之间的药代动力学和药效学相互作用进行研究。【药物过量】瑞百安过量无特定的治疗方法。如果发生药物过量，患者应接受对症治疗，并且如有需要，给予适当的支持治疗。临床试验心血管事件的预防FOURIER是一项在确诊患有心血管疾病的27,564例(瑞百安组：1

23、3,784例；安慰剂组：13,780例)成人患者中开展的双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动研究。这些患者尽管使用高强度或中等强度他汀治疗，LDL-C仍270mg/dL和/或非HDL-C仍NloOmg/dL。患者被按照1:1比例随机分配接受瑞百安(每次140mg、每两周1次或每次420mg、每月1次)或安慰剂(每两周1次或每月1次)皮下注射；86%的患者在研究过程中使用了每两周1次的给药方案。患者平均随访时间为26个月。总的来说，99.2%的患者随访至研究结束或死亡。患者的平均(SD)基线年龄为63(9)岁，45%的患者年龄在65岁及以上，25%为女性，85%为白人，2%为黑人，10%为亚洲人，8

24、%为西班牙裔。关于心血管疾病的既往诊断，81%为既往心肌梗死，19%为既往非出血性卒中，13%为症状性外周动脉疾病。选择的额外的基线危险因素包括高血压(80%)、糖尿病(1%1型；36%11型)、每日吸烟(28%)、纽约心脏协会I级或11级充血性心力衰竭(23%)以及eGFR60mLmin1.73m2(6%)大多数患者在基线时已经接受高强度(69%)或中等强度(30%)他汀治疗，还有5%的患者服用了依折麦布。多数患者正在使用至少一种其他心血管治疗药物，包括抗血小板药物(93%)、受体阻滞剂(76%)、血管紧张素转换醐(ACE)抑制剂(56%)或血管紧张素受体阻滞剂（23%）。在稳定的背景降脂治

25、疗下，基线时中位Q1,Q3LDL-C为9280,109mgdL;平均（SD）为98（28）mgdLo瑞百安可显著降低主要复合终点（至首次发生心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠脉血运重建的时间，p0.0001）和关键次要复合终点（至首次发生心血管死亡、心肌梗死或卒中的时间，p0.0001）风险。KaPlan-Meier曲线估算的主要复合终点和关键次要复合终点随时间的累积发生率参见下图1和图2,主要有效性终点和次要有效性终点结果可参见下表3o表3.瑞百安对确诊患有心血管疾病的患者的心血管事件的影响（FOURIER研究）安慰剂瑞百安瑞百安安慰剂N三1378011(%)发生率（/10

26、0患者年）N=13784(%)发生率（/KH）患者年）风险比(95%CI)主要复合终点包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建、因不稳定性心绞痛住院1563(”.3)521344(9.8)4.50.85(0.79,0.92)关键次要旦合终点包括心血管死亡、心肌梗死、卒中1013(74)3.4816(5.9)2.70.80(0.73,0.88)其他次要终点心血管死亡240(1.7)0.8251(1.8)0.81.05(0.88,1.25)全因死亡”426(3.1)1.4444(32)1.51.04(0.91,1.19)首次致死性或非致死性心肌梗死639(4.6)2.1468(34)1.6

27、0.73(0.65,0.82)首次致死性或非致死性卒中262(1.9)0.9207(15)0.70.79(0.66,0.95)首次冠状动脉血运重建965(7.0)32759(5.5)2.50.78(0.7L0.86)首次因不稳定性心绞痛住院b239(1.7)0.8236(1.7)0.80.99(0.82,1.18)a全因死亡不是主要复合终点和关键次要复合终点的一个部分。b不是预先确定的终点：为确保提供主要复合终点中的单项组成成份的结果，开展了一项特别分析。图1.FOURIER中主要复合终点估算的三年累积发生率累积发生率风险人t 安敏加 13780 瑞百安 1378413276128221334

28、912937月11837120347589774335893652672681图2.FOURIER中关键次要复合终点估算的三年累积发生率累枳发生率%网人数安慰剂1378013447131401225779233785717* 仃1378413498132401242280663B37713瑞百安和安慰剂的LDL-C平均百分数变化差异，从基线至12周为-63%(95%CI:-63%62%),从基线至72周为-57%(95%5-58%厂56%)。在48周时，中位Q1,Q3LDL-C在瑞百安组中是2615,46mgdL,其中47%患者达到LDL-C水平25mgdL.在接受瑞百安治疗的患者中，有10,

29、401(76%)例患者达到至少一次LDL-C值25mgdL0尽管不是随机比较，但是瑞百安治疗且基线后LDL-C25mgdL的患者与瑞百安治疗且较高基线后LDL-C240mgdL的患者相比，其安全性特征相似。Ebbinghaus是一项在入组fourier研究中的1974例患者中开展的子研究。根据在19个月的中位随访期间所使用的认知心理功能测试进行的评估，在选择的认知功能域方面瑞百安非劣于安慰剂。FOURIER研究中中国患者的有效性结果共计1021例中国受试者入组该研究(瑞百安组：509例；安慰剂组：512例；在中国49家研究中心开展);所有受试者均接受至少1剂研究药物。中国受试者和亚洲受试者的主

30、要有效性终点和次要有效性终点总结见表4。表4.FOURIER研究中中国患者的主要有效性终点和次要有效性终点总结(全分析集)中国人亚洲人安慰剂(N=512)n(%)瑞百安(N=509)n(%)风险比(95%CI)安慰剂(N=1102)n(%)瑞百安(N=1113)n(%)风险比(95%CI)主要终点心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重.建35(6.84)35(6.88)1.01(0.63,1.61)98(8.89)82(7.37)0.83(0.62,1.11)关键次要终点包括心血管死亡、心肌梗死或卒中30(5.86)21(4.13)0.70(0.40,1.22)70(

31、6.35)51(4.58)0.72(0.50,1.04)其他次要终点心血管死亡5(0.98)5(0.98)1.01(029.3.47)17(1.54)20(1.80)1.17(0.61,223)全因死亡6(1.17)7(1.38)1.17(0.39,3.49)25(2.27)33(2.96)1.31(0.78,220)首次致死性或非致死性心肌梗死15(2.93)10(1.96)0.67(0.30,1.49)33(2.99)26(2.34)0.79(0.47,132)首次致死性或非致死性卒中13(2.54)9(1.77)0.69(0.30,1.62)31(2.81)15(1.35)0.48(0.

32、26,0.89)首次冠脉血运重建14(2.73)18(3.54)1.31(0.65.2.63)46(4.17)39(3.50)0.84(0.55,129)心血管死亡或首次因心力衰竭恶化而住院7(1.37)11(2.16)1.59(0.62,4.11)30(2.72)28(2.52)0.93(0.56,156)缺血性致死性或非致死性卒中或短暂性脑缺血发作14(2.73)7(1.38)0.50(020,1.23)28(2.54)8(0.72)028(0.13,0.62)因不稳定性心绞痛住院4(0.78)11(2.16)2.78(0.89,8.74)8(0.73)18(1.62)224(0.98,5

33、.16)在中国人群中，与安慰剂相比，瑞百安可降低每次评估时的LDL-C水平（所有p0.0001）.在第4周起进行基线后评估，观察到中国受试者的LDL-C水平降低（中位QI,Q3降幅为73.0%63.4,80.7至78.9%68.9,86.4）,且能够在整个研究期间维持LDL-C的降幅,这与在全球人群中观察到的结果一致；在中国受试者中，相应的中位Q1,Q3LDL-C水平的范围为19.0（12.0,29.0）mgdL至24.0（16.0,34.0）mgdL.在中国受试者中，瑞百安组中的92.3%98.4%受试者和安慰剂组中的23l%30.9%受试者在每次评估时均达到LDL-C水平70mgdL（所有

34、p0.0001）.原发性高脂血症（包括HeFH）1.APLACE是一项多中心、双盲、随机对照的12周研究。在该研究中，患者首先被随机分配至开放标签的特定他汀类药物治疗进行4周的脂质稳定期，随后随机分配至接受12周的瑞百安140mg每两周1次、瑞百安420mg每月1次或安慰剂皮下注射。该研究包括1896例高脂血症患者，他汀类（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀）每日给药的基础上接受了瑞百安、安慰剂或依折麦布。依折麦布仅在那些指定阿托伐他汀背景治疗的患者中作为活性对照。总的来说，基线时平均年龄为60岁（范围：20至80岁）,35%年龄265岁，46%为女性，94%为白人，4%为黑人，1%为亚洲人，5

35、%为西班牙裔或拉丁裔。在4周他汀类药物背景治疗后，5个背景治疗组的平均基线LDL-C范围为77-127mgdL.从基线至12周，瑞百安和安慰剂的LDL-C平均百分数变化的差异，瑞百安14Omg每两周1次和420mg每月1次分另I为71%(95%。:-74%,-67%怜00001)和-63%(95%(：1:68%z-57%jp0.0001),从基线至12周，瑞百安和依折麦布的LDL-C平均百分数变化的差异，瑞百安14Omg每两周1次和420mg每月1次分别为-45%(95%CI:-52%,-39%jp0.0001)-41%(95%Ck-47%r35%jp60%,-50%;p0.0001）（表6和

36、图4）。其他结果请参见表6。表6.对高脂血症患者血脂参数的影响（DESCARTES研究中第52周时自基线的平均百分比变化）治疗蛆LDL-C非IIDL-C栽盾蛋白B总胆固器安慰剂每月1次（n=3O2）8825瑞百安42Omg每月1次（n=599）47-39-38-26相比安慰剂的平均差异（95%CI）-55(60,-50)-46(-50,42)-40(-44,-37)-31(-34,-28)估算基于治疗依从性的多重插补模型。*随机之前，患者的背景治疗已经稳定，包括单用低胆固醇饮食或加阿托伐他汀（每日Iomg或80mg）或者阿托伐他汀（每日80mg）和依折麦布联用。图4.DESCARTES研究中瑞

37、百安420mg每月1次对高脂血症患者LDL-C的作用24冏36罔52安鼠拊每月1次被探察n: 302267JIIff 安 420m。4#月 1 次被视察n： 59953027955524648!258509估算基于治疗依从性的多重插补模型。误差条表示95%置信区间。MENDEL-2是一项多中心、双盲、随机、安慰剂和活性对照的12周研究，614例高脂血症患者在基线时未接受降脂治疗。患者随机接受皮下注射瑞百安140mg每两周1次、瑞百安42Omg每月1次或安慰剂12周。盲态给予依折麦布也是活性对照。总的来说，基线时平均年龄是53岁(范围：20-80岁),18%的患者年龄265岁，66%为女性，83

38、%为白人，7%为黑人，9%为亚洲人，11%为西班牙裔或拉丁裔。基线时平均LDL-C为143mg/dLo瑞百安相较安慰剂第12周时LDL-C自基线的平均百分比变化的差异对于14Omg每两周1次或420mg每月1次分别为-55%(95%CI:-60%,-50%;p61%,-52%;p0.0001)o瑞百安相较依折麦布第12周时LDL-C自基线的平均百分比变化的差异对于140mg每两周1次或420mg每月1次分别为-37%(95%CI:-42%,-32%;p0.0001)W-38%(95%CI:-42%r34%;p0.0001)o其他结果请参见表7。表7.瑞百安对高脂血症患者血脂参数的影响(MEND

39、EL-2研究中第12周时自基线的平均百分比变化)治疗但LDL-CpoB总胆固静安慰剂祗两周I次(n三76)1010依折麦布每日IOmg(n=77)-17-14-13-10瑞百安14Omg每两周1次,(n=153)-54-47-44-34相比安慰剂的平均差异(95%CI)-55(-60,-50)-47(-52,-43)-45(50,l)-34(-37,-30)相比依折麦布的平均差异(95%CI)-37(2,-32)-33(-37,-29)-32(-36,-27)-23(-27,-20)安慰剂每月1次(n=78)1220依折麦布每日10(n=77)-18-16-B-12瑞百安42Omg每月1次(n

40、153)-56-49-46-35相比安慰剂的平均差异(95%C!)-57(-6L-52)-51(-54,-47)-48(-52,-44)-35(-38,-32)相比依折麦布的平均差异(95%Cl)-38(-42,-34)-32(-36,-29)-33(-36.-29)-23(-26,-20)估算基于治疗依从性的多重插补模型。1140mg每两周1次或420mg每月1次治疗所致的LDL-C降幅相似。RUTHERFC)RD-2是一项为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，在329例接受他汀类药物伴或不伴其他降脂治疗的杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)患者中进行。患者被随机分配至接受瑞百安14Omg每两周1次、420mg每月1次或安慰剂皮下给药。根据SimOnBrOOme标准(1991)诊断HeFH。在该研究中，38%的患者有动脉粥样硬化性心血管疾病。基线时平均年龄为51岁(范围：19-79岁),15%的患者年龄65岁，42%为女性，90%为白人，5%为亚洲人，1%为黑人。基线时平均LDL-C为156mgdL,76%的