传染病防治：抗结核药的合理使用.docx

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1、传染病防治：抗结核药的合理使用内容提要：抗结核药物多为化学合成药，故又将抗结核药物治疗称为“抗结核化疗”，是现代结核病最主要的基础治疗，简称化疗。化疗是控制结核病传染的唯一有效措施，是控制结核病流行的最主要武器。抗结核药物的合理使用必须掌握早期、联合、适量、规律、全程原则。治疗中要加强对患者的管理和督导，并监测不良反应的发生。一.抗结核药物治疗的历史20世纪50年代结核病的治疗进入了化疗时代，从此才有特效药物用作结核病的病因治疗，回顾抗结核化疗的历史,重要的进展包括：1946年推广应用链霉素(SM),是结核病化疗的开端，可使结核性脑膜炎等严重结核病免予死亡，是结核病治疗进展的第1个里程碑；19

2、48年推广应用结核病联合用药，对氨基水杨酸(PAS)与SM联用能延缓SM耐药性的产生，是治疗进展的第2个里程碑；1952年推广应用异烟肿INH,从此产生了长程标准化疗方案，通过1年半的治疗，疗效达到100%,曾使人们乐观地认为可以治愈结核，被称为是治疗进展的第3个里程碑；以后出现的不住院治疗、间歇化疗和直接督导下的短程治疗等里程碑意义的进展。但尽管如此，由于耐药结核病的出现，传统的抗结核药物和标准治疗方案疗效有限，需要开发更为有效的新抗康结核药物才能真正控制结核病。二 .抗结核药物分类传统上将抗结核药物按效力和不良反应副作用大小分为两类：一线（类）抗结核药物，指疗效好，不良反应较小副作用小，如

3、链霉素、异烟肿、利福平叱嗪酰胺、乙胺丁醇；二线（类）抗结核药物，效力或者安全性不如一线药物，在对一线药物耐药或者因不良反应副作用不能耐受时被选用。包括卡那霉素（KM）,阿米卡星（AKC）,对氨基水杨酸（PAS）、氨硫月尿（TBl）、氧氟沙星（OFLX）.左氧氟沙星（LVFX）等。当前世界卫生组织推荐6种基本药物，INH.RFP.PZASM、EB、TBlo我国推荐7种主要抗结核药物,即:INH.RFP、PZA、SM、EB、TBl和PAS。（一）常用的抗结核药物介绍如下：1、异烟肿（INH）：具有强杀菌作用、价格低廉、不良反应副反应少、可口服等特点，是治疗肺结核病的基本药物之一。INH是辨化的异烟

4、酸，能抑制结核菌叶酸合成。其作用包括三个环节：INH被结核菌摄取；INH被结核菌内过氧化氢-过氧化物活化；活化的INH干扰结核菌叶酸合成。INH对于胞内、外代谢活跃持续繁殖或近乎静止的结核菌均有杀菌作用。小分子的INH可渗入全身各组织中，可通过血脑屏障，胸水、干酪样病灶中药物浓度很高。成人剂量每日300mg（或每日48mgkg）,一次口服；儿童每日5Iomgkg（每日不超过300mg）急性血行播散型肺结核和结核性脑膜炎，剂量可以加倍。如果患者神智不清时，INH可经胃管、肌注和静脉给药。本药常规剂量时毒副作用发生率低，主要包括周围神经炎、中枢神经系统中毒，采用VitB6能缓解或消除中毒症状。但V

5、itBe可影响INH疗效，故一般剂量INH时无需服用VitB6。肝脏损害（血清ALT升高等）与药物的代谢毒性有关，如果ALT高于正常值上限3倍则需停药。通常每月随访一次肝功能，对于肝功能已有异常者应增加随访次数，且需与病毒性肝炎相鉴别。2、利福平（RFP）：对胞内和胞外代谢旺盛和偶尔繁殖的结核菌均有杀菌作用。它属于利福霉素的半合成衍生物，通过抑制RNA聚合酶，阻止RNA合成发挥杀菌活性。RFP主要在肝脏代谢，胆汁排泄。成人剂量空腹450600mg,每日一次。主要不良反应有胃肠道不适、肝功能损害（ALT升高、黄疸）、皮疹和发热等。应用高剂量、间歇疗法（6001200mgd）易产生免疫介导的流感样

6、反应、溶血性贫血、进行肾功能衰竭和血小板减少症，一旦发生，应予停药。肝功能损害发生率约5%10%。INH与RFP合成引起肝损（药物性肝炎）的发生率比单用INH高24倍。利福霉素其他衍生物利福喷丁（RFT）和利福布丁（RBT）临床疗效与利福平相似。前者半衰期32.8h,一周2次给药，适合于间歇治疗，后者对部分非结核分枝杆菌（NTM）作用强，且与抗逆转录酶药物相互作用少，推荐用于HIV/AIDS患者合并结核或NTM感染的治疗和预防。3、此嗪酰胺（PZA）：类似于INH的烟酸衍生物，但与INH之间无交叉耐药性。PZA能杀灭巨噬细胞内，尤其酸性环境中的结核菌，已成为结核病短程化疗中不可缺少的主要药物。

7、胃肠道吸收好，全身各部位均可到达，包括中枢神经系统。PZA经肾脏排泄。最常见不良反应副反应为肝脏毒性反应（ALT升高和黄疸）、高尿酸血症，皮疹和胃肠道症状少见。4、链霉素（SM）：通过抑制蛋白质合成来杀灭结核菌。对于空洞内胞外结核菌作用强，pH中性时起效。尽管链霉素具有很强的组织穿透力，而对于血脑屏障仅在脑膜炎才能透入。主要不良反应为不可逆的第VlD对脑神经损害，包括共济失调、眩晕、耳鸣、耳聋等。与其它氨基糖昔类相似，可引起肾脏毒性反应。过敏反应少见。用法和用量：成人每日1520mgkg,或每日0.75Log（50岁以上或肾功能减退者可用0.50.75g）,分2次肌注。目前已经少用，仅用于怀疑

8、INH初始耐药者。其他氨基糖昔类如阿米卡星（AMK）、卡那霉素（KM）也有一定抗结核作用，但不用作一线药物。5、乙胺丁醇（EMB）：通过抑制结核菌RNA合成发挥抗菌作用，与其它抗结核药物无交叉耐药性，且产生耐药性较为缓慢。成人与儿童剂量均为每日15gkg,开始时可以每日25mgkg,2个月后减至每日15mgkg可与INH、RFP同时一次顿服。常见不良反应有球后视神经炎、过敏反应、药物性皮疹、皮肤粘膜损伤等。球后视神经炎可用大剂量VitBl和血管扩张药物治疗，必要时可采用烟酰胺球后注射治疗，大多能在6个月内恢复。6、对氨基水杨酸(PAS)：对结核菌抑菌作用较弱，仅作为辅助抗结核治疗药物。可能通过

9、与对氨苯甲酸竞争影响叶酸合成，或干扰结核菌生长素合成，使之丧失摄取铁的作用而达到抑菌作用。口服成人每日812gd,每天23次。静脉给药一般用812g,溶于5%葡萄糖液50Oml滴注。本药需新鲜配制和避光滴注。肾功能不全患者慎用。主要不良反应有胃肠道刺激、肝功能损害、过敏反应包括皮疹、剥脱性皮疹、溶血性贫血等。7其他：氨硫腺(TBl),卷曲霉素(CPM),环丝氨酸(CS),乙硫异烟肺(1314Th和1312Th)曾作为第二线抗结核药物，由于作用相对较弱，加之毒副作用发生率甚高且较严重，仅用于多重耐药结核病(MDR-TB)治疗。(一)新开发的抗结核药物新药开发以利福霉素类和喳诺酮类研究较多，前一类

10、中比较成熟和具有临床前景的目前有利福喷丁和利福布丁，后一类中有氧氟沙星、左氟沙星和莫西沙星。氨基糖昔类阿米卡星体外抗结核菌活性高于卡那霉素，有主张用于链霉素耐药或多重耐药结核病的联合用药。为使治疗规范化、便于督导、减少耐药、方便服药、改善病人接受治疗的顺从性，近年来有固定剂量复合剂的出现，主要有卫非特(INH+RFP+PZA)和卫非宁(INH+RFP)。此外INH和PAS以化学键联接的力排肺疾(dipasic)或称结核清，其中PAS较常规剂量显著为低，不良反应副作用相应减少，而疗效不减。喂嗖烷酮类是继喳诺酮之后又一类全合成的新型抗菌剂，可抑制细菌核糖体蛋白质的合成。目前该类别中只有利奈嗖胺(L

11、NZ)已被批准用于耐药性革兰阳性菌感染，同时被发现对分枝杆菌具有活性，但用药中要注意对骨髓、周围神经以及视神经的毒性作用。大环内酯类抗生素常被用于治治疗各种细菌性呼吸道感染，虽然这类抗生素对麻风分枝杆菌和鸟分枝杆菌感染有效，但已开发的大环内酯类抗生素对结核杆菌感染的疗效并不明显，故在临床上仅被用于MDRTB的治疗。此外，用于B-内酰胺类与B-内酰胺酶抑制剂复合剂(如阿莫西林、氨苇青霉素、头抱哌酮等与克拉维酸、舒巴坦或者三嗖巴坦复合制剂,常与二线抗结核药物CS、CPM以及1314TH联合,用于耐多药或难治性肺结核中取得了较好的疗效。三 .抗结核化疗的原则为了做到合理化疗，必须有共同遵守的化疗原则

12、。当前国际公认的化疗原则是：早期、联合、适量、规律、全程。主张早期化疗的依据是早期的结核性病变是活动性病变，结核杆菌代谢旺盛，生长繁殖活跃，抗结核药物对这种代谢、生长繁殖活跃的细菌能发挥最大的杀菌作用。能使痰菌迅速阴转，彻底治愈，停药后不易复发，杜绝了复发的机会。同时使痰菌迅速转阴，使传染性减少或消失，能明显缩短传染期。联用的理论依据是发挥药物的协同作用，增强治疗效果,延缓和减少耐药性的产生。适量是指抗结核药物的用量能达到抑菌杀菌作用，发挥最大的治疗作用，病人能够耐受，又不产生毒副作用。规律的含义是指按照规定的化疗方案不间断地用药，完成规定的疗程。规律用药可以减少耐药性、过敏反应和复发，提高疗

13、效，规律用药是化疗成功的关键。疗程长短虽然与复发率有密切关系，规律化疗与复发率也有重要关系，关键是坚持完成全疗程，否则将会增加化疗的失败率、复发率和传染源的数量。DOTS战略是世界卫生组织提出的治疗方案，以贯彻和督导抗结核化疗的成功实施。DOTS本意为“直接督导下的短程化疗1995年WHO结核病对策部总结近20余年来的经验，认识到DOTS是所有干预项目中费用最低、疗效最好的方法，因而将它上升为一种保证结核病控制对策成功的战略，扩展为5个方面：政府的支持和承诺；通过对因症就诊患者进行痰涂片镜检发现病人；对涂阳病人给予标准短程化疗（68个月）或至少初治两个月在直接面视下服药；保证抗结核药物供应；可

14、以用来评估治疗效果和全部规划实施的标准化病例登记和报告系统。DOTS是当今降低和防止结核杆菌感染、结核病死亡、控制耐多药结核病最有效、最可能实施的战略。四 .推荐的治疗方案1、对初治肺结核的标准治疗方案:有下列情况之一者谓初治:尚未开始抗结核治疗的患者;正进行标准化疗方案用药而未满疗程的患者;不规则化疗未满1个月的患者。标准化治疗方案分两个阶段，即2个月强化（初始）期和46个月的巩固期。强化期通常联合34个杀菌药，约在2周之内传染性病人经治疗转为非传染性，症状得以改善。巩固期药物减少，但仍需灭菌药，以清除残余菌并防止以后的复发。强化期34药和巩固期2药的短程化疗方案可以降低选择性耐药菌产生的危

15、险性，对初始耐药病人与敏感病人一样有效。2 .复治肺结核的治疗：复治指有下列情况之一者，包括初治失败的患者;规则用药满疗程后痰菌又复阳的患者;不规律化疗超过1个月的患者;慢性排菌患者。复治方案：强化期3个月/巩固期5个月。常用方案：2SHRZE/1HRZE/5HRE；2SHRZE/IHRZE/5H3R3E3；2S3H3R3Z3E3lH3R3Z3E35H3R3E3o复治患者应做药敏试验，对于上述方案化疗无效的复治排菌病例可参考耐多药肺结核化疗方案并根据药敏试验加以调整。3 .耐多药结核病（MDR-TB）的治疗：多数作者主张所谓MDR-TB是指病人排出的结核杆菌至少同时对INH和RFP耐药。MDR

16、-TB是被WHo认定的全球结核病疫情回升的第3个主要原因。据报道，MDR-TB治疗失败率较敏感菌感染的结核病高出80倍。MDR-TB的治疗有赖于通过药敏测定筛选敏感药物。耐多药肺结核化疗方案主张采用每日用药，疗程要延长至21个月为宜,WHO推荐一线和二线抗结核药物可以混合用于治疗MDR-TB,一线药物中除INH和RFP已耐药外,仍可根据敏感情况选用。二线抗结核药物是耐多药肺结核治疗的主药，包括氨基糖昔类阿米卡星（AMK）和多肽类卷曲霉素等，硫胺类的乙硫异烟胺（1314TH）、丙硫异烟胺，氟喳诺酮类的氧氟沙星（OFLX）和左氟沙星（LVFX）,以及环丝氨酸、对氨基水杨酸钠、利福布丁等。WHO推荐

17、的未获得（或缺乏）药敏试验结果但临床考虑MDR-TB时，可使用的化疗方案为强化期使用AMK（或CPM）+TH+PZA+0FLX联合，巩固期使用TH+OFLX联合。若化疗前或化疗中已获得了药敏试验结果，可在上述药物的基础上调整,保证敏感药物在3种以上。五.抗结核药物的不良反应常用抗结核药物及抗结核固定复合剂的剂量不良反应、副作用见下表1。表1常用抗结核药物的不良反应副作用药名主要不良反应毒副反应异烟肺肝毒性链霉素听力障碍、眩晕、肾功能障碍、过敏反应利福平肝毒性、胃肠反应、过敏反应利福喷丁同利福平此嗪酰胺肝毒性、胃肠反应、过敏反应、高尿酸血症乙胺丁醇视力障碍、视野缩小对氨基水杨酸钠肝毒性、胃肠反应

18、、过敏反应阿米卡星同链霉素卷曲霉素同链霉素、电解质紊乱喳诺酮类肝肾毒性、胃肠反应、过敏、光敏反应、中枢神经系统反应、肌腱反应六.抗结核化疗的管理一旦实施抗结核化疗，保证患者在治疗过程中坚持规律用药、完成规定疗程是肺结核治疗能否成功的关键，为此必须对治疗中的患者采取有效管理措施，我国对结核病人的治疗实行归口管理；结核病防治机构组织对痰菌阳性肺结核患者实施督导化疗管理，每次用药应在医务人员面视下进行，监控治疗。对不能实施督导管理的菌阳患者和菌阴肺结核患者也要采用家庭访视、家庭督导等方法,加强治疗管理。肺结核患者一般采用不住院化疗，结核病专科医院负责急、危、重肺结核患者和有严重并发症、合并症、药物不良反应毒副反应和耐多药等肺结核患者的住院治疗，未愈出院患者转到结防机构继续督导化疗，完成规定疗程。思考题1 .简述抗结核药物按疗效和不良反应副作用的常见分类和代表药物。2 .什么是抗结核化疗的DOTS战略？3 .简述一线抗结核化疗药物的常见不良反应。