肺毛霉菌病的诊疗体会与思考.docx

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1、毛霉菌病是一种罕见但危及生命的侵袭性真菌感染，由毛霉菌目丝状真菌引起。2001-2010年期间，法国毛霉病的发病率从每10万人0.07例增加到0.12例,目前，毛霉病是侵袭性真菌疾病的第四大常见原因，仅次于真菌血症、肺囊虫病和侵袭性曲霉病。其他欧洲国家如西班牙、瑞士和比利时也报道了毛霉病增加的趋势。法国侵袭性真菌感染监测网络（RESSIF）的一项积极监测计划报告称，毛霉病的发病率在2012年至2018年期间保持稳定。在一系列尸检中，毛霉病的发病率为每10,000例尸检1-5例，比侵袭性念珠菌病或曲霉病低10-50倍。值得一提的是，毛霉病的发病率并没有很好的文献记载，因为这种罕见的真菌感染不是一

2、种可报告的疾病，而且很难诊断，因为进行尸检的数量正在减少。印度的发病率更为明显，几乎是世界其他地区的70倍。从1990年到2015年，印度的发病率有所上升。鼻-眶-脑（ROC）型占主导地位，且多与糖尿病（DM）有关。糖尿病已成为一种公共卫生威胁，据估计，2021年全球成人（20-79岁）糖尿病患病率将影响5.37亿人，到2045年将上升至7.83亿人。在印度，这一数字预计将在2021年达到7400万，预计到2045年将上升到1.25亿。最后，2021年5月-7月COVlD-19大流行期间，印度与CoVID-19相关的毛霉病（COVlD-associatedmucormycosis,CAM）病例

3、显著增加。毛霉病于2021年5月在印度成为一种法定疾病，在接下来的三个月里报告了4.7万多例病例。在过去的几十年里，发病率的增加和CAM的出现，在印度被媒体广泛报道为“黑色真菌威胁”（theblackfungusthreat）,引起了公众和卫生当局对毛霉病的注意。在目前对PM的叙述回顾中，我们讨论了最近在危险因素、生理病理、诊断和治疗方面的最新进展。风险因素肺毛霉菌病（PM）主要发生在免疫功能低下的患者中（图1）。血液恶性肿瘤（Hematologicalmalignancies,HM）和实体器官移植是典型的危险因素。毛霉菌感染的部位取决于潜在的疾病。事实上，HM与肺部或播散性毛霉病有关，而DM

4、通常与ROC毛霉感染有关。PM的主要危险因素是HM。在北美、欧洲和法国进行的三项研究表明，在PM患者中，HM患者的比例高达50%-80%相反，在HM患者中，肺是主要受累部位（344J%）.最近在一项研究中证实了PM和HM的关联，该研究重点关注2008-2019年期间法国六个三级中心的114例PM病例。HM是主要的基础疾病（70%）,包括急性髓性白血病患者（24%）、造血干细胞移植（HSCT）接受者（21%）和淋巴瘤患者（13%）。实体器官移植（SolidorgantmnSPIantation,SOT）是PM的第二大常见危险因素。大多数PM病例发生在移植后的第一年。在最近的法国PM研究表明，SO

5、T占17%。相反，在SOT患者中,肺是主要部位。在2005年-2008年进行的一项研究中,这些患者中有一半（53%）发生PM。在另一组116例SOT和毛霉菌病患者中,PM也占主导地位（24%）。在28例SOTPM感染患者中，肾、心、肺移植分别占68%、25%和7%。图I肺毛霉病概述：基础疾病、感染部位、肺侵袭性感染的生理防御和床旁诊断。生理防御：肺泡巨噬细胞可以摄取限制Mucorales徇子生长所必需的铁（Fe）,导致抱子在巨噬细胞内持续存在或被防御机制杀死。另一方面，肺泡上皮细胞表达的整合素-Bl能够识别电子上的COtH7,促进胞子内化生长。这些发芽的抱子被中性粒细胞识别，中性粒细胞产生防御

6、性分子（细胞因子，抗菌肽（AMP）,活性氧（RoS）或穿孔素），导致菌丝损伤。另一方面，电子在有铁存在的情况下（包括巨噬细胞内部和外部）生长并侵入内皮细胞导致入侵。CoVlD-19现在似乎是糖尿病患者毛霉病的一个危险因素，特别是在印度。糖尿病控制不佳和地塞米松应用（推荐用于治疗需要氧疗的COVID-19）是CAM的主要附加危险因素。有趣的是，糖皮质激素的累积剂量在印度比在世界其他地方更重要。RoC部位占主导地位。原发性PM仅在9%的病例中被诊断出来，但与鼻-眶型相比，死亡预测的OR为3.2（1.05-10.1Do在高收入国家，CoVlD-19与毛霉病病例的增加无关，而且情况与印度不同。在法国，

7、己经报告了17例；16例（94%）在ICU住院。其中，47%患有糖尿病，35%患有血液恶性肿瘤。PM占多数（56%）,弥散性感染占18%。13例患者（76%）接受皮质类固醇治疗。印度专家己经提出了关于CAM管理的建议。糖尿病和酮症酸中毒是重要的危险因素，尤其是ROC疾病。DM相关毛霉病的流行具有地理差异。与西方国家（36%）相比，亚洲国家（46%）和非洲国家（75%）报告的糖尿病发病率更高。在最近的法国系列研究中，只有18%的患者患有糖尿病，这是5名患者（4%）的唯一危险因素。最近在21例患有肺结核的患者中报告了PM病例，占这组毛霉病388例病例的5%。创伤是另一个危险因素，主要是皮肤毛霉病。

8、多发伤患者有少数PM患者报道。飓风之后的大洪水与被洪水破坏的房屋中大量霉菌的生长。2005年，在美国卡特里娜飓风和丽塔飓风后，8例患者被发现有短暂的呼吸系统毛霉菌定植。医疗保健相关的毛霉菌病很少发生原发性肺部感染，主要与皮肤部位感染有关。在对文献的回顾中，PM占已确定或怀疑感染源的卫生保健相关毛霉菌病病例的6%。肺移植是危险因素，毛霉菌病累及支气管吻合口。突破性毛霉菌有关病例常被报道与使用伏立康唾治疗有关，因为伏立康嚏无抗毛霉作用。在血液恶性肿瘤患者的病例对照研究中，这种治疗似乎是毛霉菌病的独立危险因素。伏立康噗是否降低了曲霉病的风险，导致罕见真菌感染的出现，或者它是否是一个真正的风险因素，仍

9、然是一个有争议的问题。关于儿科人群的数据很少。在对157例儿童毛霉菌病病例的系统回顾中，主要的潜在疾病是中性粒细胞减少（18%）和早产（17%）。PM占16%o在美国，一项包括156名儿童的回顾性研究，毛霉病的发病率在2003-2010年期间保持稳定，2010年每10万例出院患者中有3.5例感染。中位年龄为10岁，主要基础疾病为恶性肿瘤（58%）。住院死亡率为25%。最近来自欧洲和非欧洲国家两个登记处的一系列报告包括63例儿童毛霉菌病，诊断为PM的占19%,弥散性PM的占38%。PM以HM（58%）和HSCT（25%）为主，死亡率为30%。应该记住什么？血液恶性肿瘤和实体器官移植是PM的主要危

10、险因素，而糖尿病增加了对RoC毛霉病的易感性。2021年5月，印度出现了CoVlD-19相关毛霉病的高峰，主要涉及ROC形式。病理生理学毛霉电子在自然界中无处不在,可以在土壤和腐烂的有机物中找到。池子通过空气传播，主要在糖尿病患者中导致ROC,或在HM或SOT患者吸入后形成肺形式。很长一段时间以来，问题是为什么毛霉菌在组织感染的靶向性上有如此大的差异。最近这种差异性至少部分得到了解释，哺乳动物毛霉菌感染取决于不同宿主细胞受体类型，受体激活导致了感染的发生，加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一个研究小组很好地证明了这一假说。首先，葡萄糖调节蛋白78(GRP78)是HSP70家族的一种内质网伴侣蛋白

11、，在葡萄糖水平升高的情况下被显著诱导，已被确定为糖尿病小鼠内皮细胞中少根根霉(RhiZOPUSarrhizus)的宿主受体。真菌外壳蛋白同源物3(CotH3)被鉴定为GRP78的配体。随后，研究表明真菌CotH3蛋白也与鼻上皮细胞上的GRP78相互作用(图1)。葡萄糖、铁和酮体的升高是酮症酸中毒的标志，它们会诱导GRP78和CotH3的表达，从而增强这些细胞的侵袭和损伤。抗COtH3或GRP78的抗体降低了侵袭和损伤。在最近的一项研究中，CAM患者的血清GRP78水平明显高于C0VID-19对照组。需要进一步的研究来更好地评估GRP78在CAM发病机制中的作用。另一方面，真菌COtH7识别整合

12、素M作为肺泡上皮细胞的受体。整合素在人肺组织中高度表达。这种结合触发表皮生长因子受体(EGFR)信号的激活，导致宿主细胞侵袭和肺部感染。有趣的是，抗整合素抗体保护中性粒细胞减少的小鼠免受感染。Andrianaki等人的研究表明，肺泡巨噬细胞通过控制抱子增殖，在宿主对毛霉菌的防御中起主导作用。首先，肺泡巨噬细胞的特异性消融增加了对感染的易感性。此外，Mucorales抱子被巨噬细胞吞噬，而不被中性粒细胞吞噬。有趣的是，这些也子在感染后至少10天内仍能在肺泡巨噬细胞内存活。肺泡巨噬细胞的防御机制通过铁饥饿对根霉分生抱子胞内肿胀的抑制。这种营养免疫很重要，因为铁在毛霉菌的生命周期中至关重要。酮症酸中

13、毒患者和使用去铁胺的透析患者对毛霉病有特定的易感性。事实上，在酮症酸中毒中，游离铁的可用性增加，而真菌则使用去铁胺作为铁载体。高血糖、酸中毒和类固醇确实是毛霉病的典型危险因素，它们损害肺泡巨噬细胞的吞噬功能，从而降低宿主对毛霉病的防御能力。经皮质类固醇预处理的小鼠肺泡巨噬细胞由于吞噬抑制和氧化爆发减少而具有更高的真菌生长。在果蝇模型中，就像在人类中一样，皮质类固醇、铁供应增加和铁可用性增加了毛霉菌的致病性。中性粒细胞的重要性首先体现在中性粒细胞减少症是毛霉菌病的主要危险因素这一事实上。中性粒细胞主要通过TLR2识别粘膜，导致促炎细胞因子的产生。这些细胞因子通过诱导活性氧代谢物、阳离子肽和穿孔素

14、的产生来破坏真菌的抱子和菌丝。相比之下，中性粒细胞对烟曲霉的伤害较低，在毛霉属的种类之间也发现了差异。有趣的是，与伞枝横梗霉比较，氧化爆发的产生对根霉种类影响相对要小。慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdiseases,CGD)中毛霉病的发病特点更加加深了对中性粒细胞在防御毛霉病中的作用的理解。CGD的烟酰胺腺口票吟二核昔酸磷酸氧化酶(NADPH)编码基因的突变会损害中性粒细胞产生活性氧。很少有这类病例或小病例系列报告毛霉菌病。值得注意的是，大多数毛霉菌病患者也接受类固醇治疗并有PM。在其他原发性免疫缺陷(包括CaSPaSe募集结构域蛋白9(CARD9)缺陷和STATl功能

15、获得)患者中，毛霉病的病例也很少报道。最后，在皮下不规则毛杆菌感染模型中，CARD9敲除小鼠的中性粒细胞反应和T辅助细胞会受到损伤。应该记住什么?肺泡巨噬细胞和中性粒细胞是主要的先天免疫细胞，参与对粘膜的防御。不同的哺乳动物受体(鼻上皮细胞中的GRP78和肺泡上皮细胞中的整合素1)在响应毛霉菌群侵袭时的激活，至少部分解释了毛霉菌感染时，ROC和肺位置之间的差异的机制与原因。临床及影像学发现已发表的600文献中，肺是毛霉菌第三大最常见的感染部位(20%),仅次于ROC(34%)和皮肤毛霉菌病(22%)。PM的症状是非特异性的。尽管使用广谱抗生素并出现肺部症状，但持续发热提示患者存在肺部真菌侵袭性

16、感染的危险。这些症状包括咳嗽、呼吸困难、胸痛或咯血。在各种类型的PM患者中13-31%存在咳血症状。有些病人可能没有症状。在PM时，临床医生应寻找是否存在其他部位的感染，如ROC,皮肤或消化症状。胃肠道症状无特异性，主要包括腹痛、胃肠道出血和排便习惯改变。PM可累及支气管。35例HM和PM患者行纤维支气管镜检查，34例可见支气管内病变。主要表现为狭窄（24%）、黏膜红斑（18%）、气道阻塞（12%）、胶状或黏液样分泌物（12%）、息肉样肿块（12%）。支气管内膜和实质受累可以并存，不累及实质的气管支气管毛霉菌病主要见于糖尿病患者。怀疑肺部真菌感染的患者建议进行胸部计算机断层扫描（CT）。反晕征

17、（reversedhalosign,RHS）的出现高度提示PMo灶性磨玻璃影伴环状或月牙形实变（图2）中心磨玻璃影对应凝固性坏死，而周围凝缩则与液化、实变和组织相关。RHS的发生率从19%-5%不等，取决于潜在疾病和成像时间。LegOUge等人报道了16例确诊为PM和中性粒细胞减少的患者中有15例RHS。COSte等人在114例PM患者中发现26%的RHS,但在HM患者中这一比例增加到40%。最后，根据LegOUge等人的研究，RHS是一种早期症状，在15天后消失。其他表现为实变、结节、晕征、微结节、肿块、空化和胸腔积液，但这些都是非特异性的。在法国最近对PM的回顾性研究中，凝结和磨玻璃混浊是

18、主要的病变（分别为58%和65%）。中性粒细胞减少的患者比非中性粒细胞减少的患者更常出现毛玻璃混浊（75%对49%）、晕征（32%对10%）和反晕征（35%对10%）。血管闭塞是HM患者侵袭性霉菌病诊断的敏感信号，但尚未对毛霉病进行专门研究。图2肺毛霉病影像（八）血液恶性肿瘤患者的反晕征（箭头指示）；（B）1例CoVlD-19患者的反晕征HS（箭头）；（C）新冠肺炎合并肺肿瘤患者肺病变区的空洞（箭头其中一个困难是找到提示PM而不是肺曲霉病的放射学特征，因为它们具有相同的危险因素和临床表现，但可能不需要相同的治疗。在一项癌症患者的回顾性研究中，存在超过10个结节（OR,19.8295%Cl:1.

19、94,202,29）和胸腔积液（OR,5.195%Cl:1.06,24,23）是PM与肺曲霉病的预测因子。另一项比较这两种肺部真菌感染的回顾性研究显示，与肺曲霉病相比，PM患者的RHS发生率更高（54%对6%）,但气道侵袭性特征更少，包括小叶中心结节聚集性（29%对52%）、支气管周围实变（21%对49%）和支气管壁增厚（4%对34%）。对于疑似或确诊的PM患者，应系统地调查其他地点。鼻窦受累在PM患者中经常被报道；发生率从13%到95%不等。这种鼻窦和肺部感染的关联在毛霉病中比在曲霉病中更常见。PM患者，特别是中性粒细胞减少的患者，在16-40%的病例中表现为弥散性形式。主要传播部位为肝脏（

20、48%）、脾脏（48%）、脑（44%）、肾脏和皮肤。一些死前诊断为PM的患者尸检时有隐蔽性弥散性疾病。脑传播的研究是特别重要的，因为脑毛霉菌病的治疗不同于其他部位。其他感染部位，如皮肤，可以提供一个容易获得的活检部位，有助于毛霉病的诊断。最后，鉴于隐匿性播散的高频率和感染的早期血管侵袭性，需要鼻窦、腹部和骨盆的CT来研究PM的其他部位和分期。如果怀疑有脑部、鼻窦或眼部疾病，建议进行磁共振成像。18f-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描CT（PET/CT）在小序列诊断、分期和治疗持续时间方面显示出有趣的结果。需要前瞻性研究来确定这一有益工具的适当位置。应该记住什么?反晕征是中性粒细胞减少患者早期、短

21、暂但很有提示意义的PM征象。其他部位的毛霉病应通过身体CT扫描和大脑成像来评估。诊断试验毛霉菌病中最常见的三种人类病原体是根霉、毛霉和横梗霉属，其次是鳞质霉属、小克银汉霉属、根毛霉属和瓶霉属。在法国最近的PM监测中，毛霉属（Rhizomucor）、根霉属（Rhizopus）和横梗霉属（Lichtheimia）分别占32%、30%和25%。小克银汉霉菌在PM或播散型患者中更为常见，而根霉在RoC毛霉病中更为常见。瓶箧和鳞质霉主要与皮肤毛霉病相关，基本上不导致PM。地理上也存在差异：横梗霉属主要记录在欧洲，而鳞质霉属在欧洲或非洲没有观察到。由于存在混合霉菌感染，毛霉病的诊断变得更加困难。在690例

22、侵袭性曲霉病患者中，25例（4%）伴有毛霉病。在ModimUCor研究的40例毛霉病患者中，32%的患者出现曲霉合并感染。通过培养和非培养方法从标本（如组织活检、支气管肺泡灌洗液或其他呼吸道样本）和血清样本来鉴定毛霉菌。应尽一切努力获取标本，对于PM,需要支气管内窥镜合并支气管吸痰和BAL。痰液和气管抽吸可以在可能的情况下实现。当BAL无法诊断时，应进行CT引导下的经皮穿刺活检，但血小板低于50,000mm3的患者禁用该方法.在16例PM患者中，通过CT引导下经胸活检（50%）、手术肺切除术（31%）、皮肤活检（13%）和胸膜穿刺（6%）进行诊断。对其他传播部位（如皮肤）进行活组织检查可有助于

23、毛霉病的诊断。肉眼和显微镜观察发现菌丝（图3）。典型菌丝形态较大（5-25m）,呈带状，无或少裂，分枝不规则。从临床标本中行毛霉菌培养是困难的，只有15%至25%的病例培养阳性。然而，培养适合于毛霉菌病的明确诊断。培养对于物种水平的鉴定和分离物的抗真菌敏感性测试也至关重要，目前缺乏MIC-预后的相关性研究。不同的物种具有共同的形态特征，使得难以使用表型方法来识别物种。明确的物种鉴定需要分子方法（主要是通过内部转录间隔区测序），或基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）技术。使用HE,雪夫染色（PAS）,或grocom-gomori飞甲基胺-银（GMS）染色，或两者同时染色，组

24、织学可以显示具有毛霉菌特征的菌丝（图4）o在新鲜或固定组织上使用单克隆抗体或进行免疫组化分子方法，有助于正式确认毛霉菌感染的诊断，避免与曲霉属的错误识别。在真菌学培养阴性的情况下，只有在组织病理学检测到真菌成分时，才能对组织中的PCR进行解释。这些非色素菌丝通常伴有出血性梗死、组织坏死、血管浸润、神经周围浸润和急性病变中的中性粒细胞浸润。慢性病变有脓肉芽肿性炎症。组织学结果也因潜在疾病的不同而不同。中性粒细胞减少的患者比非中性粒细胞减少的患者更频繁地表现出广泛的血管浸润，而同种异体造血干细胞移植的患者比未进行造血干细胞移植的患者有更多的炎症性坏死和更低的肺泡内出血频率。图3毛霉菌培养图像。用2

25、%麦芽提取物(MEA)或马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)在30oC下孵育。（八）第2天MEA上的多分枝横梗霉(LiChtheimiaramosa)。(B)第6天PDA上的小抱子根霉(RhiZoPUSmicrosporus)(C)第6天PDA上的伞枝横梗霉(LiChtheimiaCorymbifera)o(D)第6天PDA上的绒毛毛霉(Mucorvelulinosus)。图4肺毛霉病的组织学病变。（八）局灶性清晰病灶，以中等口径的动脉和静脉为中心(黑色箭头)，特征为血管改变，伴有周围肺泡水肿、急性出血、缺血性坏死和轻微炎症(肺梗死)(HE染色)。(B)高倍放大血管病变，血栓和血管壁破坏(黑色箭头)，伴

26、有肺泡出血、水肿和轻微炎症(主要是中性粒细胞)(HE染色)，(C)病灶内可见透明、多形性菌丝，经常侵入血管间隙(粉红色箭头)。菌丝大小不规则(直径3-25Um),折叠，很少间隔，分枝(成直角)，呈带状形态，可以用Grocott1SMethenamineSilver染色或免疫组织化学方法突出显示。不同的团队开发了基于PCR的血清诊断。针对毛霉菌菌种横梗霉属(Lichtheimia)S根毛霉属(RhiZomUCOr)和毛霉(MUCOr/Rhizopus)在血清中的定量PCR已显示出有希望的初步结果，最近在前瞻性MOdimUCOr研究中进行了评估，其中包括232例疑似侵袭性霉菌感染的患者。该测试的表

27、现令人鼓舞，灵敏度为85%,特异性为90%o这些结果主要发生在肺部(40%)或弥散性(33%)的患者中。有趣的是，与第一次真菌学或组织学标本阳性相比，PCR阳性的时间更早。此外，治疗7天后血清MucoralesqPCR阴性与较低的死亡率相关。这种PCR也被用于肺炎和免疫功能低下患者的BAL液，并显示出有趣的结果。24例患者中有4例，BALqPCR是PM最早的阳性检测。另外两种PCR检测方法己经开发出来，可以检测到更多的属。商用半定量PCR(MUCorgenius,PathoNostics)可以检测到五个最常见的毛霉属(RhiZOpus,Mucor,Lichtheimia,Cunninghame

28、lla和Rhizomucor),但无法区分它们Springer等人采用两步程序，利用内部测定法靶向18S检测Mucorales,然后进行测序以鉴定属。所有血清或BAL的qPCR检测都需要标准化。与曲霉PCR相反，它们尚未包括在可能毛霉病的EORTC/MSGERC标准中。在生物标志物中，8-d-葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原在毛霉菌细胞壁中不存在或少量存在。在毛霉病患者的血清中检测不到它们。最近出现了新的诊断方法。用质谱法检测了9/16例毛霉病患者血清中一种泛真菌双糖，结果证实为海藻糖。以毛霉、根霉、曲霉、镰刀菌和念珠菌的甘露聚糖为原料，构建了一种识别-l,6甘露聚糖的单克隆抗体。另一种基于单克隆抗体

29、检测少根根霉的侧流装置已建立，并与血清和支气管肺泡液兼容。另一个团队开发了一种ELISA检测血清和BAL液中的根霉特异性抗原。初步结果显示，与对照组相比，毛霉病患者的抗原水平较高。COtH基因在毛霉菌中独特存在，是毛霉病诊断的潜在靶点。采用聚合酶链反应(PCR)检测不同种毛霉菌感染小鼠尿液中COtH基因的含量。敏感性为90%,特异性为100%。在毛霉病患者的尿液样本中也可检测到。通过挥发性代谢物的分析，可以在小鼠模型中区分出3种毛霉菌(arrhizusdelemar和microsporus)。这些新的生物标志物很有希望，但需要在人类样本中进行前瞻性验证。应该记住什么?应尽一切努力获取标本进行直

30、接检查、培养和组织病理学检查。血清qPCR是一种诊断毛霉病的无创、灵敏、特异的检测方法。新的诊断方法正在开发中。治疗毛霉病的治疗依赖于三个关键因素，即抗真菌治疗，纠正危险因素和手术。在这种罕见的感染中没有进行前瞻性比较研究，也没有人专门研究PM的治疗。及时开始抗真菌治疗至关重要，因为延迟治疗与死亡率增加有关。延迟两性霉素B(AmB)治疗超过3天会增加死亡率(72%vs33%)另一项针对70名HM患者的研究表明，在诊断后6天开始使用两性霉素B导致死亡率增加两倍。脂质体两性霉素B(L-AmB)是毛霉菌病推荐的一线治疗药物，剂量为5-10mgkg天。证据数据基于体外敏感性、小鼠模型和病例系列。Amb

31、izygo试验，单组剂量为IOmgkg天的L-AmB,在第12周显示45%的患者有良好的反应，但40%的患者肌醉增加。在中枢神经系统感染的情况下，建议使用高剂量的L-AmB(IOmgZkg),而PM建议使用5mgkg天。定期监测肾功能和电解质是必要的，特别要注意糖尿病患者。艾莎康喋是一种三嚏类药物，对大多数真菌具有体外活性。它的体外活性似乎是种特异性的，降低毛霉菌的活性，特别是对环状毛霉。全世界均报道最低抑菌浓度(MIC)高于泊沙康嗖。2016年发表的一项单臂开放标签试验VlTAL研究显示，在接受艾沙康噗治疗的21名患者中，第42天的死亡率为33%。这些结果与33名接受两性霉素B脂质体治疗的历

32、史匹配对照组相当，后者的死亡率为39%。基于这一试验，艾沙康噗己被批准用于治疗毛霉病。值得注意的是，在果蝇感染模型中，提前暴露于艾沙康噗可增加毛霉菌的毒力，并且在接受艾沙康喋治疗的患者中有突破性毛霉病的报道。此外，与未使用这些治疗的患者相比，使用艾沙康嚏或泊沙康嗖治疗时发生突破性毛霉病的患者死亡率更高。泊沙康喋在体外对大多数毛霉菌也有活性。值得注意的是，一些分离株表现出高MlC,特别是环状毛霉。泊沙康喋在挽救性治疗中有疗效，但作为一线治疗的数据很少。相反，泊沙康嗖预防毛霉感染，有突破性感染的报道。口服混悬液的生物利用度有限，影响了该药的疗效。最近开发了一种延迟释放(delayedrelease

33、,DR)片剂和静脉注射制剂，有助于管理毛霉病。在第1天的负荷剂量为30Omg2,推荐剂量为每天300mg0与口服混悬液相比，DR片剂的谷浓度更高。DR片剂不受食物摄入的影响。艾沙康喋和泊沙康嗖对毛霉病的治疗范围尚不清楚。泊沙康喋的治疗药物监测具有较高的个体内和个体间变异性和非线性药代动力学。靶浓度为lgmL.另一方面，肝毒性与1.8gmL的血清水平相关。不建议对艾沙康噗进行治疗性药物监测。事实上，大多数使用艾沙康嘎治疗的患者的血清水平lgmL,血清水平与疗效和安全性之间没有相关性。艾沙康喋和泊沙康嗖是CYP3A4的抑制剂，带来药物-药物相互作用。在线网站可以帮助定量预测药物-药物相互作用。因此

34、，在治疗过程中应调整由细胞色素P450代谢的免疫抑制药物的剂量。其他药物-药物相互作用也可能发生，包括膜转运蛋白抑制，必须强制执行免疫抑制剂的治疗药物监测。在新的抗真菌药物中，fosmangepixAPX(X)I通过抑制真菌酶GWtl靶向干预糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白的成熟。fosmanogepix对大多数真菌的体外抑菌活性有限(最低有效浓度(MEC)为90,416gmL),但部分菌株的MEC较低(lgmL).在体内试验中，当对低(0.25gmL)和高(4gmL)MEe感染菌株进行试验时，fosmanogepix与艾沙康噗的作用相同，提高了感染少根根霉的小鼠的存活率。艾瑞芬净(Ibrexafung

35、erp)和OlofiIm(二氢乳清酸脱氢酶抑制剂)对毛霉菌没有活性。尽管在最近的指南中没有推荐,但联合治疗作为提高生存率的一线治疗的兴趣仍然是一个悬而未决的问题。在一项对106例HM患者的回顾性研究中，联合治疗，主要是AmB与泊沙康嚏和/或棘白菌素，没有影响生存。另一项对101例毛霉病的回顾性研究没有显示两性霉素-棘白菌素联合治疗的益处。卡泊芬净在体外对少根根霉-l,3-d-葡聚糖合成酶具有抑制作用，并能提高小鼠模型的存活率，但仅在低剂量下才有可能用于联合治疗。另一方面，一些回顾性临床研究显示了有趣的结果。AmB联合泊沙康喋，主要用于二线或三线，在SEIFEM和Fungiscope登记研究中，

36、59%的HM毛霉菌病患者在三个月后临床可显著改善。联合治疗，AmB和Caspofungin在有限的ROC毛霉病回顾性系列中显示出阳性结果。在糖尿病酮症酸中毒或播散性毛霉病中性粒细胞减少小鼠模型中也研究了联合治疗的作用。AmB联合棘白菌素可提高生存率。AmB与嘎联合用药结果报道各异。L-AmB与泊沙康噗的联合治疗未能显示出对生存的益处，而与每一种单药治疗相比，与艾沙康噗联用可改善存活率。最后，在嗜中性粒细胞减少的小鼠RahizusVardelemar感染模型中，该毛霉菌对fosmanogepix敏感,用fosmanogepix和脂质体两性霉素B联合治疗的小鼠存活率为70%,高于单用Csmanog

37、epix（30%）、脂质体两性霉素B（35%）或安慰剂（5%）治疗的小鼠。在辅助治疗中，至少在HM患者中，铁螯合剂没有显示出益处。高压氧对糖尿病患者有一定的益处，但没有足够的数据来推荐常规使用。重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是一种增加吞噬和上调非氧化性病原体杀伤和中性粒细胞氧化代谢的细胞因子。在HM和难治性侵袭性真菌感染的患者中，GM-CSF治疗后的总有效率为80%。检查点抑制剂是一种很有前途的辅助疗法。使用检查点抑制剂的基本原理是T细胞衰竭，即表现为效应T细胞在慢性抗原刺激后的功能障碍。抗PD-I和PD-Ll已经成功地在肺毛霉病小鼠模型中进行了测试，显示出更高的存活率、更低

38、的发病率和更低的肺组织真菌负荷。与抗PD-I相比，抑制PD-Ll在增加有利的免疫应答方面效果更好。抗PD-I联合IFN-治疗毛霉病有一定的疗效，己有几例报道，但还需要更多的临床资料。最后，一种很有前途的辅助免疫治疗选择己经被开发出来。针对CotH3肽产生的抗体保护酮症酸中毒和中性粒细胞减少小鼠免受常见的毛霉菌感染。此外，它们与泊沙康喋和脂质体AmB具有协同作用。抗整合素Pl抗体还能抑制Rdelemar对肺泡上皮细胞的侵袭，保护小鼠免受肺毛霉病的侵袭。欧洲医学真菌学联合会和真菌病研究小组教育和研究联合会最近的指导建议使用脂质两性霉素B进行一线治疗。当疾病稳定或有部分反应时，有可能（中度推荐）改用

39、口服治疗，包括艾沙康嚏或泊沙康嗖缓释片或继续一线治疗。与2013年同一小组和ECIL之前的建议相比，主要变化涉及使用艾沙康喋或泊沙康噗。其静脉制剂强烈推荐作为诱导治疗，在之前已存在的肾功能不全，中度推荐作为一线治疗或抢救治疗。当切换到口服治疗时，强烈建议使用艾沙康噗或泊沙康噗缓释片，而泊沙康嗖口服混悬液由于其低谷水平较低，仅得到少量支持。关于联合治疗，指南说“没有明确的数据来指导抗真菌联合治疗的使用。联合治疗（多烯和噗类或多烯加棘白菌素），由于可能存在毒性增强，未经证实其益处，应理性应用；然而，数据太有限，不足以支持这一边缘性建议抗真菌治疗最具临床意义的持续时间尚未确定，但应考虑继续抗真菌治疗

40、，直到真菌病变消失和宿主免疫系统重建。最后，与其他形式的毛霉菌病相比，PM没有特定的治疗建议。只有在大脑受累的情况下，L-AmB的剂量应从5mgkgd增加到IOmgkgdMuthu等人提出了与COVlD-19相关的PM管理的具体建议。（图5）Pulmonarytnucocmycoss图5PM管理的图例总结第1周重新评估应谨慎进行。中性粒细胞恢复后可能出现反常病情恶化，不应视为疾病的进展。最初的治疗是基于L-AmB.如果可行，纠正危险因素也是一个关键点，包括控制糖尿病，纠正中性粒细胞减少症和酮症酸中毒，减少免疫抑制剂。在与COVlD-19相关的毛霉菌病中，如果可能，应逐渐减少或停止给予用于病毒性

41、疾病的地塞米松和抗IL-6制剂。治疗效果应在治疗I周、2周和4周后通过肺部CT扫描进行评估，并在可行的情况下通过呼吸道样本的真菌学样本和血清PCR进行评估。在第1周重新评估时应谨慎，中性粒细胞恢复后可能出现反常病情加重,不应视为疾病的进展。一线治疗的持续时间至少为两周，但可能需要四周或更长时间。在影像学稳定或部分缓解后，如果真菌学检查呈阴性，则可以开始口服艾沙康喋或泊沙康唾的降压治疗。治疗的持续时间是高度可变，但需要继续直到完全的临床和放射反应。最后，当免疫缺陷（包括中性粒细胞减少症、化疗或长期使用高剂量免疫抑制治疗）持续存在复发风险时，应讨论口服噗类二级预防（即维持或抑制治疗）。需要进一步的

42、研究来确定更发的危险因素，以更好地针对需要长期维持治疗的患者。最近的建议强烈支持除全身抗真菌治疗外，毛霉菌病尽早行手术治疗。三个关于毛霉菌病研究的大系列，不仅限于PM,都显示手术对改善生存的好处。在929例报告的毛霉菌病病例中，接受抗真菌和手术治疗的患者的生存率（70%）高于单独接受抗真菌治疗（生存率61%）或单独接受手术治疗（生存率57%）的患者大的生存率。在5个PM系列研究中，手术联合抗真菌治疗的患者死亡率也较低。尽管有这些结果，并不是所有的患者都进行手术治疗。韩国最近的一项研究调查了这个问题。在20例PM患者中，接受手术的11人中有9人存活，而未接受手术的9人中有1人存活。不行手术的原因

43、主要是基础疾病严重（基础疾病难治性（n=3）、精神状态改变（n=l）.诊断后迅速死亡（n=l）和担心手术风险而拒绝手术（n=4）,此外，肺手术在HM患者中可能存在禁忌，如严重的血小板减少或中性粒细胞减少。最后，死亡风险高的患者不太可能进行手术，这导致了目前很难确定在什么样的条件和时机对PM患者实施手术。应该记住什么?脂质体两性霉素B是毛霉病的第一线治疗方法，只要可行，应积极纠正原发病和行手术干预。降阶梯治疗包括口服艾沙康嗖和泊沙康喋缓释片。预后及影响预后的因素死亡率取决于毛霉病的受累部位。PM和播散型比其他形式的生存率低。在Retrozygo研究中，PM和播散型的死亡率分别为48%和79%,而

44、鼻脑和皮肤型的死亡率分别为25%和22%oPM的死亡率在37%至80%之间，取决于潜在疾病。事实上，HM患者的死亡率更高，Lee等人的研究中，HM患者与糖尿病患者的死亡率在分别为75%和43%。APACHEII评分、严重淋巴细胞减少症和高LDH水平己被确定为HM和PM患者的预后影响因素。另一项对HM患者PM的研究在诊断时发现了活动性恶性肿瘤和单核细胞减少症，而中性粒细胞恢匏是一个保护因素。最后，抗真菌开始的延迟是一个主要的预后因素，如先前在治疗部分所示。结论在过去的十年中，PM的治疗己经取得了长足的进步，提高了对病理生理学的认识，研发并开展了无创的PCR诊断技术，在治疗方法上也更新。尽管如此，

45、死亡率仍然很高，今后的研究必须着眼于联合治疗、手术和辅助治疗的作用，以及开发新的抗真菌药物。备注：毛霉菌病是由毛霉菌引起的一种罕见但危及生命的真菌感染。近几十年来，发病率一直在上升。在世界范围内，肺毛霉菌病（PM）主要发生在肺部，是继鼻-眶-脑（ROC）区和皮肤之后的第三大感染部位。PM的主要危险因素包括血液恶性肿瘤和实体器官移植，而ROC感染通常由糖尿病引起。ROC和肺部感染在位置的差异可能是由于不同的哺乳动物受体被毛霉菌激活所致（鼻上皮细胞存在GRP78受体和肺泡上皮细胞存在整合素l）o肺泡巨噬细胞和中性粒细胞在宿主对毛霉菌的防御中起关键作用。PM的诊断依赖于CT扫描、培养、PCR检测和组

46、织学。反晕征是中性粒细胞减少症患者PM的早期征象，但很有提示意义。近年来，血清PCR检测在毛霉病的诊断和随访中显示出非常令人鼓舞的效果。脂质体两性霉素B是一线治疗的首选药物，可行时可同时进行治疗基础疾病和手术治疗。稳定或部分缓解后，降阶梯治疗包括口服艾沙康噗或泊沙康嗖缓释片，直至达到完全缓解。当有复发风险时，如中性粒细胞减少症持续存在或长期使用高剂量免疫抑制治疗时，应考虑实施二级预防。尽管有新的治疗方法，但PM的死亡率仍然高于50%。因此，未来的研究必须明确联合治疗和辅助治疗的效果，同时开发新的治疗方法。临床诊治实例参考：患者男，71岁，因弥漫性胸痛，常规胸片检查显示有肿块入院。患者未报告咳嗽

47、、呼吸困难、发热、盗汗或体重减轻。就诊前13年被诊断为慢性淋巴细胞白血病，2年前被诊断为继发性骨髓增生异常综合征。他在16个月前接受了匹配的非血缘干细胞移植，此后一直处于完全缓解状态。患者发生了慢性移植物抗宿主病，主要表现为口腔溃疡（1级，根据美国国立卫生研究院共识标准），曾接受口服环抱素和体外光分离术治疗。就诊前6个月免疫抑制已逐渐减量。常规用药包括复方新诺明预防治疗，每周2次。既往无己知过敏史，否认近期旅行及病原接触史。体格检查患者生命体征无明显异常。听诊及叩诊双肺清晰。心率和心律正常。无杵状指、外周水肿、淋巴结肿大。诊断入院时ECG和肌钙蛋白水平正常，认为不太可能发生急性心脏疾病。实验室

48、检查结果血红蛋白11.7gdL（参考值：14-18）和Y-谷氨酰转移酶566U/L（参考值60）,所有其他数值均在正常范围内，包括电解质、肝酶、肌酢、尿素、C-反应蛋白、WBC计数和血小板。胸片示右肺肿块边界清晰（图1A）。胸部CT（图IB）在邻近胸膜的右肺上叶出现低密度圆形结节，直径为3.4cm。行CT引导下活检，活检组织细菌培养和细菌16S核糖体RNA聚合酶链反应(PCR)及4周后的真菌培养均为阴性。组织病理学结果见图2。图1A.胸片中右肺肿块边界清晰；B.胸部CT显示，右肺上叶临近胸膜出现低密度圆形肿块(直径3.4Cm)图2A和B,GrOeott银染后组织病理学样本的光学显微镜检查；A.

49、原始放大倍数义40,B.原始放大倍数XloO哪些其他检查有助于诊断？诊断是什么？可能有助于诊断的其他检查：鉴定真菌病原体分子诊断，即真菌18SrRNAPCR,随后测序以鉴定属和种诊断：少根根霉引起的局限性肺毛霉菌病（既：米根霉）讨论在任何成人患者中，肺部肿块均可怀疑为癌症或肺转移及某些感染（如TB）。但是，在免疫功能低下的患者中，必须考虑其他鉴别诊断，如移植后淋巴增殖性疾病和广泛的感染因素，如细菌（如铜绿假单胞菌）、分枝杆菌、病毒（巨细胞病毒）和真菌性病原体（更常见的是曲霉菌属，罕见的是毛霉菌）。毛霉菌病是一个总称，包括由毛霉目丝状真菌引起的感染性疾病，如根霉属、毛霉属、横梗霉属等。主要的获得方式是吸入抱囊抱子，随后出现血管侵袭性散播，多发生于免疫功能低下的宿主。毛霉菌病的发病率