2020年胃癌临床诊治与残胃癌诊断与治疗及局部进展期胃癌围手术期化疗的研究进展.docx

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1、胃癌是全球常见恶性肿瘤之一，其临床治疗效果仍差强人意。2020年，高质量的临床研究结果不断涌现，给临床诊疗的新理念和新方式提供了循证医学证据。外科手术、围手术期治疗和免疫治疗等多个方面的研究结果，胃癌手术方式改变、围手术期化疗方案改进和免疫与化疗的代替与结合，都为胃癌临床疗效的进一步提高提供了可能。胃肠外科医师在临床实践过程中需结合当前研究进展、为不同患者制定个体化的综合治疗方案，有望进一步改善患者预后和生活质量。胃癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均高居第2位，严重威胁国人的生命健康。近年来，临床转化研究、精准医学和真实世界研究已成为胃癌领域的热点。本文将从外科手术、靶向和免疫治疗以及

2、围手术期放化疗三方面切入,着重梳理2020年胃癌领域的新进展，呈现当前国际胃癌研究的新成果，希望能为胃癌的临床诊疗和基础研究提供方向。一、外科手术在早期和进展期远端胃癌方面，多项研究表明，腹腔镜与开放手术的安全性和临床疗效相仿。日本的JCOGo912研究公布了腹腔镜远端胃切除的长期随访数据，该项目为多中心、非劣效、三期临床随机对照试验，入组IA期和IB期且术前未行放化疗的远端胃癌患者。数据显示，腹腔镜治疗早期远端胃癌的远期预后不劣于开放手术，两组5年无复发生存率分别为95.1%和94.0%；术后34级并发症发生率的差异无统计学意义，但腹腔镜组远期肠梗阻的发生率更低。关于机器人手术技术在远端胃切

3、除方面是否安全适用，目前尚无定论。我国开展的临床随机对照试验论证了该技术的安全性和临床疗效，显示机器人手术组相较于腹腔镜组术后恢复更快，炎性反应更轻，病死率更低。CLASS-Ol研究已经证实了腹腔镜手术治疗局部进展期远端胃癌的安全性，但是对于局部晚期且接受新辅助化疗的胃癌患者，腹腔镜手术是否安全可行？近期我国开展的安全性研究初步解答了该疑问。该项目共入组95例进展期远端胃癌患者（CT24aN+M0）,按1：1比例随机分为腹腔镜组和开放组，所有患者均接受术前3个周期和术后5个周期（6周内）的XELOX方案（卡培他滨加奥沙利钳）化疗。结果显示，腹腔镜组较开放组术后并发症发生率更低（20%比46%,

4、P=0.007）,术后辅助化疗的完成率更佳，而且因不良反应而终止化疗的患者比例也更低。关于腹腔镜全胃切除的安全性研究，日本和韩国的数据均来自于单臂研究，难以如实反映真实世界的情况。我国CLASS_02研窕则是评估腹腔镜辅助全胃切除手术安全性的多中心随机对照试验。研究共入组I期胃癌患者227例，其中腹腔镜组113例，开放组114例。结果表明，腹腔镜组与开放组术后并发症发生率相仿（18.1%比17.4%）o该研究证实了腹腔镜手术在全胃切除中的安全性，为其临床推广奠定了基础。二、靶向治疗和免疫治疗ToGA研究结果为以曲妥珠单抗为代表的靶向药物用于胃癌治疗带来了希望。2020年5月，日本和韩国学者在新

5、英格兰医学杂志发表了曲妥珠单抗偶联药物（DS-8201）治疗Her2阳性胃癌的临床数据。DS-8201是一种抗体偶联药物，由抗Her2抗体、四肽基连接物和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。该二期临床试验的入组标准为：Her2阳性的胃或胃食管结合部腺癌患者，入组前接受过至少两种治疗（包括曲妥珠单抗）但出现进展。按照2：1比例随机分为DS-8201组和化疗组，结果显示，DS-8201组客观缓解率较化疗组更高（51%比14%,P0.001）,且DS8201组的中位总体生存期（overallsurvival,OS）更长（12.5个月比8.4个月）。Margetuximab是曲妥珠单抗的优化版本，2020

6、年7月CP-MGAH22-05研究公布了margetuximab联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗Her2阳性的食管胃结合腺癌的临床数据。联合治疗组中位无进展生存期(ProgreSSiOn-freesurvival,PFS)为2.7个月，中位OS为12.5个月。有趣的是，margetuximab联合帕博利珠单抗的疗效与Her2和PD-Ll组织表达有关。残胃癌是胃部良恶性疾病术后残胃上新发的恶性肿瘤，男性发病风险较高。残胃癌的起病主要与手术重建方式、幽门螺杆菌感染及EB病毒感染等因素有关。残胃癌多起病隐匿，早期的临床特征难以与反流性胃炎等术后常见并发症相鉴别，胃癌根治术后患者每年

7、进行定期内镜检查有助于尽早发现残胃癌。目前残胃癌的主要治疗方法是RO切除，疗效与原发胃癌相当，预后主要与残胃癌的分期密切相关，进展期患者的预后普遍较差。目前国内外学者普遍认为残胃癌是指胃部良恶性疾病术后的残胃上新发的癌，但在残胃癌的病因、诊断与治疗上不同学者之间还存在很大争议，本文综述国内外对残胃癌的最新进展，概述当下残胃癌发病与诊治上的最新观点。一、残胃癌定义的演变1922年，梅奥医学中心的Balfour教授发现胃溃疡术后患者发生胃癌是导致其死亡的主要原因，但为了排除胃切除手术当时溃疡已有癌变的情况，提出残胃癌是良性疾病行胃切除术后5年以上、残胃出现的新发癌。随着早期胃癌的检出率越来越高，胃

8、癌手术后的残胃上发生的癌逐渐受到了学者关注，但缺少能够区分残胃新发癌和复发癌的有效方法。1982年一项日本胃癌学会组织的全国横断面研究提出胃癌术后10年是区分残胃新发癌和复发癌的最佳节点，并且因此将残胃癌定义为胃癌术后10年以上残胃出现的新发癌。1998年日本胃癌分级(第2版)中首次使用了“残胃上的癌”的概念，它不再区分首次手术胃疾病性质、切除范围和重建方式，也不约束特定的时间间隔，仅针对当下发生在残胃上的癌。”残胃上的癌”这一概念在日本沿用至今。针对我国的残胃癌诊治现状，2018年我国残胃癌相关领域内的专家经过一系列讨论之后提出：良性疾病行胃切除术后5年以上或胃癌行胃切除术后10年以上残胃出

9、现的新发癌，更符合国内“残胃癌”的定义。而对于“残胃上的癌”的概念，则可以用于资料数据收集登记，以便于进行回顾性和前峭性研究。二、流行病学概况由于残胃癌本身起病过程的特殊性，其发病率在不同研究之间还存在差异，总体上讲远端胃切除术后残胃癌占同期所有胃癌的1%8%左右，随着手术技术、辅助化疗等治疗方案的进步，早期胃癌术后患者生存期较前逐渐延长，残胃癌患者初次手术为恶性肿瘤的比例越来越高，残胃癌的发病率也较前稍有上升。残胃癌患者在确诊时一般分期较晚，预后较i般胃癌差。男性的残胃癌发病率明显高于女性，有研究显示良性疾病患者术后发生残胃癌的男女比例约为9：1,早期胃癌术后约为3.1：1.0,这可能与溃疡

10、病好发于男性以及雌激素对女性的保护作用有关。上世纪末的一些研究提示残胃比普通的胃更容易发生癌症，原因可能与术后的肠液反流、胃黏膜手术损伤及胃黏膜退变等因素有关。但近来有研究者指出，良性病变术后残胃需要经过数十年之后才会在统计学上表现出比普通的胃更易患癌。1.agergren等对瑞典19642008年共18912例行胃部分切除术患者进行队列研究后发现，残胃癌期间总发病率约为084%,并且发病风险随术后时间延长而增加，在术后30年内与一般人群发病无明显差异，在术后30年以后残胃部发生癌的风险较一般人群明显增加。与之相似的是，MOrgagni等对541例行胃部分切除术患者随访15年以上发现，残胃癌发

11、病率为2.9%,而发病风险会随术后时间延长而增长，从术后10年的2.6%增长至术后20年的4%o三、病因及发病机制残胃癌主要的病因有：手术重建带来的胃黏膜退变、幽门螺杆菌(HeIiCobaCterpylori,HP)感染及EB病毒感染。1. 手术重建方式：Billroth【式手术较BinrOthI式手术更易发生术后十二指肠胃反流，这与Billroth【I式手术改变胃肠道的解剖生理结构有关，同时RoUX-en-Y手术比前两者发生反流性胃炎和胆汁、肠液反流概率偏低。因此BiHrothH式手术后有更高的残胃癌发生风险。MiWa等通过大鼠动物实验发现，在术后50周BinrothH式组24只大鼠发生了5

12、例腺癌，而BinrothI式组22只大鼠均未发生癌，进一步进行病理检查发现Billroth11式组大鼠胃部细胞分裂增多、S期延长、细胞周期延长，提示Billroth11式手术后更容易发生胃黏膜细胞退变，从而说明Billroth11式术后残胃癌发病风险较BillrothI式高。但也有其他研究持不同意见，Lagergren等在瑞典对18912例胃部分切除术患者的队列研究提示，不同手术方式对患者术后发生残胃癌风险的影响并无明显差异。2. HP感染：Hp感染是引起胃癌的常见病因之一，同样在残胃中也有相似的致癌作用。Nagahata等对115例胃部分切除术后患者进行了残胃病理检查，结果发现46例患者残胃

13、部存在HP感染，并且存在HP感染的患者反流性胃炎评分更高；而且这个研究发现很多患者存在反流性胃炎和HP感染，但却并没有胆汁反流，提示HP感染是胃部分切除术后引起反流性胃炎的病因之一。同样，Lee等研究发现，残胃中的HP感染会引起残胃黏膜慢性炎症和持续的炎细胞浸润。Kato等研究证实，在残胃患者根治HP之后，残胃中的黏膜炎症缓解，胃液PH值也回归正常。因此，近来有指南推荐手术切除早期胃癌、家族性胃癌及一级亲属发生胃癌的息肉患者术后应进行Hp根治治疗3. EB病毒感染：早期研究发现，在一些患有淋巴上皮瘤样癌和少部分腺癌患者的胃中存在EB病毒感染，并且这些肿瘤细胞表达EB病毒的一种基因EBNAl,提

14、示这些肿瘤很可能是EB病毒感染的细胞增殖突变而来，而且通过仅表达EBNAl基因的方式来逃避EB病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞的免疫杀伤作用，从而考虑EB病毒感染可能是胃癌的致病因素之一，同时期的一些病理学研究也得出了相似的结论。最近几年的研究提示EB病毒阳性的胃癌细胞中PD-Ll表达量升高，并且也因此随着肿瘤免疫治疗的发展,存在EB病毒感染的胃癌患者一般提示预后较好。Murphy等对共包含15,952例胃癌和残胃癌患者的70项研究进行了荟萃分析后发现，残胃癌中EB病毒感染率约是普通胃癌的4倍(残胃癌34%,普通胃癌8.7%),并且BiIlrothII式术后发生残胃癌患者的EB病毒感染率较高。另外

15、有研究提示在残胃中EB病毒感染与囊性息肉状胃炎密切相关，而囊性息肉状胃炎很可能是残胃癌的癌前病变之一。四、残胃癌的诊断由于早期残胃癌缺乏特异性症状，部分患者仅表现为胃部分切除术后常见的胃肠道功能紊乱，所以早期诊断存在较大困难，临床上确诊的很多患者已经是症状较明显的进展期残胃癌。常见的首发症状主要是上腹部不适和体重减轻，另外根据肿瘤发生部位可出现一些特异性症状，如：肿瘤位于胃近端1/3或胃食管结合部时可伴有吞咽不适、哽咽感，肿瘤位于吻合口处可伴有输入襟或输出襟梗阻的表现。最近有研究发现，BillrothI式手术后更倾向于出现非吻合口部位的残胃癌，BillrothH式手术后更倾向于出现吻合口部位的

16、残胃癌。针对残胃癌的临床表现特异性差、临床诊断难这一特点，上世纪90年代就有科学家提出定期内镜复查的观点，Greene研究认为内镜复查联合病理活检有助于诊断早期残胃癌和早期手术切除。随后OhaShi等研究推荐胃部分切除术后10年以上的患者要进行严密的随访监测。最新研究显示，与行胃部良性疾病手术的患者相比，胃癌根治术后的患者有更高的发生残胃癌风险，这部分患者更应进行长期的内镜随访监测。2017年瑞典的一份针对西方国家胃部分切除术后随访的指南提出：虽然定期内镜检查对于胃癌Ro切除后胃癌本身复查的作用很有限，但对于非全胃切除术后早期诊断新发残胃癌却有很重要的作用。近几年来胃部分切除术后定期内镜检查对

17、于诊断早期残胃癌的优势愈加明显，而且内镜技术可同时用于胃部手术后的随访、早期残胃癌的病理诊断及早期治疗。此外，CT检查除有助于发现新发残胃癌外，还能评估肿瘤的形态、部位、周围器官侵袭及转移情况，对于疾病的治疗前评估也非常重要。五、残胃癌的治疗与一般胃癌相同，残胃癌的治疗方案主要取决于TNM分期情况，RO切除是首选的治疗方案，而且对于能进行RO切除的患者，其预后也与一般胃癌相似。但受初次手术淋巴结清扫的影响，国际抗癌联盟的国际TNM分期标准中N分期可能在残胃癌里并不适用，而目前亦无其他更合适的分期标准。对于残胃癌的淋巴结引流与淋巴结转移途径，早期研究结果提示初次手术未进行淋巴结清扫的残胃癌淋巴转

18、移途径与胃癌相同，初次手术进行了淋巴结清扫的残胃癌倾向于从大弯侧淋巴结经过胰头上淋巴结向主动脉旁淋巴结转移，同时往往出现下纵隔淋巴结转移，而对于BinrOth11式术后吻合口残胃癌往往倾向于向空肠与结肠系膜转移，对于侵犯食管的残胃癌倾向于向食管下段及咽上淋巴结转移。另外由于残胃癌的脾门和脾动脉周围淋巴结转移概率较大，所以出于清扫该区域淋巴结的目的，有学者推荐在残胃癌手术时应当常规行脾切除术，但这种观点过于激进，而且对患者损伤较大，脾切除术对残胃癌患者预后的收益还有待于进一步研究。由于初次手术对解剖关系的改变、淋巴管的破坏及术后邻近器官的粘连，残胃癌的淋巴转移和邻近器官侵袭的模式与一般胃癌不同，

19、因而初次手术为胃癌根治术的患者再次行残胃癌手术时往往需要联合邻近脏器一同切除。残胃癌手术时需要清扫脾动脉周围、脾门及下纵隔淋巴结，必要时可联合脾切除进一步清扫淋巴结；另外出现空肠系膜淋巴结转移时一般提示患者的预后较差，行BiHrothII式术后发生的残胃癌出现空肠系膜淋巴结转移的概率约在10%67%,若已经出现空肠淋巴结转移，则应进行扩大的空肠系膜切除术。在残胃癌的治疗中，内镜下治疗主要适用于非吻合口区域早期残胃癌的治疗，其余适应证与早期胃癌相同，而且由于残胃癌患者在经历第一次手术后出现腹腔粘连等不利因素导致手术切除的难度较高，因此早期发现、早期内镜下切除既能减少损伤，又能达到根治目的。根据日

20、本胃癌协会指南目前推荐：内镜下黏膜下层剥离术(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)适用于不超过2cm的中分化或高分化无溃疡黏膜病变。在考虑脉管侵犯和淋巴结转移可能性很低时，可扩大ESD的适应证，ESD的扩大适应证包括：超过2cm的中高分化表浅癌变、不超过3cm伴随溃疡的高分化癌变、不超过2Cm的低分化表浅癌变、不超过3Cm病理分期为pTlb(SMl)的癌变。腹腔镜下治疗残胃癌有出血少、创伤小、术后疼痛轻、术后并发症少以及住院时间短等优势，而且有关腹腔镜手术治疗残胃癌的研究结果提示腹腔镜手术与开腹手术长期预后无明显差异。但由于在初次疾病为恶性时，手术清扫淋巴结后

21、局部解剖结构改变较大、粘连较重，所以这样的残胃癌患者进行腹腔镜手术治疗就比较困难；而初次手术未进行淋巴结清扫的患者，其残胃癌进行腹腔镜治疗则相对容易。目前有关腹腔镜手术治疗残胃癌的临床研究很少，并且研究的样本量都相对较小，或为个案报道，一般选择是初次手术未进行淋巴结清扫的早期残胃癌患者，所以现在依然缺乏能够证明腹腔镜手术比开腹手术治疗残胃癌具备优势的强有力的临床证据。六、残胃癌的预后残胃癌的预后与肿瘤分期密切相关,Ohashi等和MeZhir等研究结果显示Tl、T2、T3和T4期残胃癌患者术后5年生存率分别为76%、40%、13%和9%,与既往文献报道的数据基本相同。而对于能够早期Ro切除的患

22、者，其预后可达到与一般胃癌相近的水平，所以早期诊断与早期治疗对于残胃癌患者的预后至关重要。初次疾病的良恶性、手术方式和淋巴结清扫程度也与残胃癌预后密切相关，初次疾病为恶性肿瘤、手术进行了淋巴结清扫的残胃癌预后较差，这可能与初次手术对淋巴管的破坏造成残胃癌向纵隔下、空肠系膜等其他部位的淋巴结转移有关。七、总结与展望目前国内外大多数学者对于残胃癌的定义明确为良恶性病变手术后的残胃上新发的恶性肿瘤,残胃癌的发病可能与初次手术疾病的良恶性、手术重建方式、幽门螺杆菌感染及EB病毒感染等因素有关。在残胃癌的筛查与治疗流程上目前还存在一定争议，如患者定期进行内镜筛查、残胃癌N分期评估的优化、残胃癌手术方式的

23、应用包括腹腔镜手术和内镜切除手术的选择等。令人欣喜的是，中国残胃癌诊治协作组已经回顾性收集了全国多中心”残胃上的癌”的流行病学数据，期待在不久的将来可以通过数据分析，完善残胃癌的定义、风险评估、分期方法、诊治方式及预后模型等方面的研究。胃癌D2根治术已成为标准治疗，基于ACTS-GC试验和CLASSIC试验的结果，胃癌D2根治术+辅助化疗成为当前标准治疗策略。新辅助化疗可以提高RO切除率，但有关新辅助化疗的方案选择、最佳疗程等方面并未达成共识。本文将回顾近年来胃癌新辅助化疗的研究进展。近年来，全世界胃癌的发病率呈现了下降的趋势。但统计显示，2012年，胃癌仍然是世界范围内第5位常见的恶性肿瘤(

24、952000新发病例)，第3位癌症死因(723(X)O死亡)。我国是胃癌的高发国家，2015年，胃癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第2位，仅次于肺癌。目前，胃癌的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗和免疫治疗。对于局部进展期胃癌，完整的手术切除是必不可少的治疗方式。病理报告显示早期胃癌的淋巴结转移率为15%,pT2T4a肿瘤的淋巴结转移率可达40%70%,所以淋巴结清扫是必须的。DUtCh试验显示D2清扫后的胃癌相关病死率显著的低于Dl清扫。在日本进行的一项HI期临床试验中，D2手术+腹主动脉旁淋巴结清扫并没有提高患者的生存率。基于上述研究，胃癌D2根治术成为局部进展期胃癌的标准手术。但

25、是，手术的主要作用是切除肉眼可见的肿瘤，不能清除掉术前和术中播散在术野外微小转移的癌细胞。这些无法看到的癌细胞可以逐渐分化、变为可见的复发病灶。胃癌术后复发的形式包括局部复发、远处(淋巴结或血行)转移和腹膜转移。对于局部进展期胃癌，东亚和西方患者的转移形式的发病率不同。在美国，局部复发和血行转移较为常见；在东亚，腹膜、血行和淋巴结转移更为常见。在日韩和中国，辅助化疗是手术后的标准治疗，而在美国，放化疗是标准治疗。辅助化疗的目的就是在根治切除大体肿瘤后，清除肉眼无法看见的微小转移的癌细胞。为更好地了解国内外胃癌围手术期化疗的现状，本文回顾了近年来的局部进展期胃癌的围手术化疗的研究。1局部进展期胃

26、癌的辅助化疗从2005年开始,2项关键的临床试验在东亚地区进行:ACTS-GC和CLASSIC试验，证实了术后辅助化疗使Pin期的胃癌患者的生存获益。ACTS-GC研究纳入了1059例11I11期胃癌患者，试验组患者在接受D2根治术后口服S-l(40mgm2,2次d,4周，休息2周，8周期)，对照组患者仅接受D2根治性切除；结果显示术后辅助S-I治疗使死亡风险相对降低34%(HR:0.669,95%CI:0.540-0.828),5年RFS为65.4%,对照组为53.1%(HR：0.653；95%CI:0.5370.793)；5年OS为71.7%,而对照组为61.1%。因此，在日本S-I成为I

27、I11I期胃癌患者术后辅助治疗的标准方案。AeTS-GC试验的亚组分析显示，S-I单药治疗可以减少pStageII和11I期患者的淋巴结转移，同时可减少PStageH期患者的腹膜复发。S-I单药使PStage11和HlA期患者的生存显著获益；而pStageIIIB胃癌患者的效果较差，5年无复发生存期(Recurrencefreesurvival,RFS)为37.6%(HR:0.788；95%CI:0.5391.151),5年总生存期(OVeralISUrViVal)为50.2%(HR:0.791；95%CI:0.5201.205)。韩国的CLASSIC研究纳入了1035例HIIlB期胃癌患者，

28、随机分为单独手术组和术后辅助化疗组(XELoX),结果显示辅助”疗组3年相对复发风险降低44%(HR:0.56,95%CI:0.440.72)。最新结果显示5年无病生存期(DiSeaSe-freesurvival,DFS)为68%,5年C)S为78%；其中InB期患者的5年DFS为52%,5年OS为66%o尽管S-I单药1年或者Xelox治疗6个月有效，但还是有20%30%的患者复发。比较这2个研究中的复发形式，可以看到SJ单药治疗可以减少腹膜转移，对血行转移影响较小。相反，XelOX对腹膜转移的疗效较小，对血行转移效果较好。日本的一项In期临床研究(GC-O7试验)，比较PStageHI期胃

29、癌的D2根治术后，S-1/多西他赛(S-1：80120mg,第114天，休息7d；相同剂量的S-1/多西他赛40mgm2,第1天，共6周期；S-I：80120mg,第114天，休息7d,共4周期)方案和S-I单药8周期(S-1：80120mg,第128天，休息14d)方案在胃癌术后辅助化疗的效果。S-1/多西他赛组的3年RFS为65.9%,显著优于S-I组的49.6%(HR:0.632；95%CI:0.4000.998；P=0.0007)oSJ/多西他赛方案可以抑制所有形式的复发，包括血行转移、淋巴结转移和腹膜转移。基于上述研究，建议对于D2根治术后的pStageII胃癌患者，可给予S-I单药

30、一年的治疗方案；推荐S-1/多西他赛方案用于D2根治术后的PStageHI胃癌患者。ARTIST-2研究和2019年ESMO年会公布的RESOLVE研究，奠定了SOX方案在辅助化疗中的地位。RESOLVE研究非劣效分析提示，SoX术后辅助化疗的3年DFS非劣于XELOX；ARTIST-2研究结果提示，SOX辅助化疗较S-I单药辅助化疗可有效延长DFSo相较S-I单药，以SOX和XELOX为代表的双药方案具有很好的效果，尤其是在III期胃癌患者中。我国的胃癌患者中，进展期胃癌所占比例很大，因此推荐SOX或XELOX作为术后辅助化疗的首选治疗方案。2局部进展期胃癌的新辅助化疗英国的MAGlC研究纳

31、入503例II期及以上、无远处转移的胃腺癌或下段食管癌患者，随机分为单独手术组和围手术期化疗组，围手术期化疗组在术前和术后各进行3个周期的表柔比星+顺伯+氟尿喀咤(ECF)方案化疗。结果显示，围手术期化疗组5年OS为36%,单独手术组为23%(P=0.009)o由此，术前3周期ECF方案+手术+术后3周期ECF辅助化疗，在欧洲成为可切除胃癌的标准治疗。与ECF相比，FLOT方案显著提高了手术的治愈率，延长了PFS(18个月比30个月)，中位OS为50个月(35个月比38.33个月)。FLOT方案在欧洲成为可切除胃癌和食管胃结合部癌的新的术前治疗标准。在亚洲，D2根治术+辅助化疗虽使局部进展期胃

32、癌患者获得了满意的生存效果，但是治疗具有融合淋巴结或者No.16bl16a2区域淋巴结转移的胃癌依旧是很困难的。因此，新辅助化疗的首要目标是那些手术切除困难或预后较差的局部进展期胃癌患者，如伴有广泛的淋巴结转移或者难治的肿瘤。对于具有融合淋巴结的患者，JCoGO405研究评估了给予术前2周期S-1/顺粕(S-L8012OnIgZd,第121天，休息7d/顺钳60mgm2,第1天)的新辅助化疗，然后实施D2+PAND的安全性和有效性。RO切除率为82%,3年OS和5年OS分别为59%、53%o另一项关于融合淋巴结的II期研究是评估DCS方案(多西他赛：40mgm2,第1天，顺的60mgm2,第1

33、天，S-1：8012Omgd,第114天，28d为1个周期)。但是，DCS方案的反应率(RR)为58%,未达到预期的80%。在日本SJ/顺钳新辅助化疗+D2手术+PAND是目前治疗此类胃癌的标准治疗。日本的JCOG0501研究目的是评估新辅助化疗S-1/顺钳方案对4型胃癌或大的(直径超过8cm)3型胃癌患者生存的影响。在5L0%(95%CI:42.759.2)的患者中可以看到新辅助化疗后的病理反应。中位随访时间为4.5年，辅助化疗组的3年OS为62.4%(95%C154.169.6),新辅助组为60.9%(95%CI:52.768.2),两组差异无统计学意义(HR：0.916；95%CI:0.

34、6791.236；P=0.284)o辅助化疗组3年PFS为47.7%(95%CI：39.455.4),新辅助组为47.7%(95%CI:39.555.4),两组差异无统计学意义(HR：0.976；95%CI:0.7381.292)o因此，新辅助化疗并没有改善此类患者的生存时间。所以并不推荐S-1/顺钳方案用于难治性胃癌的新辅助治疗。JCOG0501研究未能带来生存获益的原因可能是此类肿瘤多为分化差的腺癌，常有印戒细胞出现，腹膜复发较为多见；且分期普遍偏早(65%是mA期或更早分期)有关。2019年的ESMO年会还公布了2项来自亚洲的新辅助化疗m期临床研窕，分别是来自中国的RESOLVE研究和韩

35、国的PRODIGY研究。RESoLVE研究入组患者为临床T4aN+M0或T4bNxM0患者，研究分SOX新辅助化疗组(364例）、SOX辅助化疗组（365例）和XELOX辅助化疗组（365例），比较了S0X（S-l+奥沙利钳）围手术期化疗与SOX或XELoX（卡培他滨+奥沙利伯）辅助化疗的效果；结果提示，前者的3年DFS有显著优势。PRODIGY研究入组了临床分期为T23N+M0或T4NanyM0的局部进展期胃癌或食管胃结合部腺癌患者，新辅助治疗组（238例）术前接受DOS方案（多西他赛+奥沙利钳+S-1）新辅助化疗3周期，之后行手术治疗，术后继续S-I辅助化疗，辅助治疗组（245例）为直接手

36、术后行S-I辅助化疗；结果提示，新辅助治疗组3年PFS明显优于辅助治疗组，分别为66.3%和60.2%（HR:0.70,P=0.023）o2020年ASCOGl公布了RESONANCE多中心研究（NeTOl583361）的初步结果，该研究共入组772例患者（组织学证实为胃或食管胃结合部腺癌，可手术切除，AJCC第七版分期1111I）,随机分为新辅助治疗组（术前SoX24周期+D2手术+术后SOX,至8周期）和辅助治疗组（D2手术+术后SOX8周期），首要终点3年PFS；次要终点为5年OS、RR、RO切除率、安全性。结果显示：新辅助化疗显著提高RO切除率（94.8%比83.8%,P0.001）,

37、新辅助组有效率为67.5%,其中PCR率为23.6%。在手术时间、出血量、术后并发症和住院时间方面没有明显区别。结论认为SoX新辅助化疗增加了RO切除率，副反应可接受。关于新辅助化疗的最佳的方案和周期数依然是待解的问题。Compass-D研究比较了2周期和4周期的S-1/顺柏方案和DCS方案。病理缓解率（定义为完全缓解或10%的肿瘤残留），S-1/顺钳组为19.4%,DCS组为15.4%,2周期组为15.6%,4周期组为19.0%；Ro切除率分别为72.7%、81.8%、80.3%、74.2%。4周期组和DCS组在病理缓解率和RO切除率上并没有显示出优势。在进一步的III期临床试验中，推荐使用

38、包括S-I的2周期双药新辅助化疗方案。FLOT方案已经成为欧美新辅助化疗的首选方案；我国和韩国的研究显示新辅助化疗可使胃癌患者获益，SOX方案显示了很好的安全性、病理缓解率和RO切除率；周期数多为24周期，4周期以上是否是患者获益，尚待进一步的研究证实。推荐根据患者的个体情况，决定用药方案和化疗周期。3局部进展期胃癌的围手术期分子靶向治疗和免疫治疗当肿瘤为Her2阳性,推荐新辅助化疗时联合曲妥珠。正在进行的JCOG1301研究评估了曲妥珠+SJ/顺祐的新辅助化疗对伴有融合淋巴结的胃癌的有效性。2020年ASCO年会上,Al-Batran等报道了雷莫芦单抗联合FLOT对比FLOT在可手术胃食管腺

39、癌患者中的围手术期治疗（RAMSES/FL0T7,多中心随机11/HI期研究），研究目的在于探索围手术期FLOT方案联合雷莫芦单抗的有效性和安全性。围手术期FLoT方案联合雷莫芦单抗，没有提高病理缓解率；显著提高RO切除率（97%比83%）,其中约40%是印戒细胞癌;安全性可控，当排除了SiewertI型患者，试验组与对照组安全性相似。另一项FLOT联合曲妥珠、帕妥珠单抗对比FLOT在可手术HER-2阳性胃食管腺癌患者中的围手术期治疗II期研究（PETRARCA）,比较FLOT和FLOT联合曲妥珠/帕妥珠用于围手术期HER-2阳性EGA患者的有效性和安全性。主要终点PCR率。试验组PCR率显著

40、高于对照组（35%比12%,P=0.02）,新辅助治疗后试验组淋巴结阴性的患者比例显著高于对照组（68%比39%）o试验组毒性高于对照组，特别是腹泻和白细胞减少症。RO切除率，手术并发症发生率和病死率在两组之间相当。因为JACoB研究的结果，本试验在11期阶段关闭。在国外，免疫治疗已经获得了晚期胃癌的治疗的适应证。在围手术期中的疗效正在探索中，正在进行的ATTRACTION-05研究评估了nivolumab联合SOX或Xelox在pStageIn的胃癌和食管胃结合部癌术后辅助治疗中的有效性。KEYNOTE-585研究评估了pembrolizumab联合化疗（顺钳/卡培他滨或5-FU）在胃癌和食

41、管胃结合部癌的围手术期化疗中的作用。4小结D2胃癌手术在全球已经成为局部进展期胃癌的标准手术。在东亚，D2根治术后的S-I单药治疗或者XeIoX是标准的治疗。Xelox、SoX和S-1/多西他赛的术后化疗，有助于改善pStageIH患者的预后。新辅助化疗方案能够提高RO切除率，改善有广泛淋巴结转移的cStageIn胃癌的预后。当前的研究显示了靶向治疗和免疫治疗在胃癌围手术期治疗中的安全性，期望围手术化疗中加入靶向治疗和免疫治疗能够进一步提高局部进展期胃癌的RO切除率，改善预后。2020年胃癌临床诊治研究进展胃癌是全球常见恶性肿瘤之一，其临床治疗效果仍差强人意。2020年，高质量的临床研究结果不

42、断涌现，给临床诊疗的新理念和新方式提供了循证医学证据。外科手术、围手术期治疗和免疫治疗等多个方面的研究结果，胃癌手术方式改变、围手术期化疗方案改进和免疫与化疗的代替与结合，都为胃癌临床疗效的进一步提高提供了可能。胃肠外科医师在临床实践过程中需结合当前研究进展、为不同患者制定个体化的综合治疗方案，有望进一步改善患者预后和生活质量。胃癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均高居第2位，严重威胁国人的生命健康I。近年来，临床转化研究、精准医学和真实世界研究已成为胃癌领域的热点。本文将从外科手术、靶向和免疫治疗以及围手术期放化疗三方面切入，着重梳理2020年胃癌领域的新进展，呈现当前国际胃癌研究的新

43、成果,希望能为胃癌的临床诊疗和基础研究提供方向。一、外科手术在早期和进展期远端胃癌方面，多项研究表明，腹腔镜与开放手术的安全性和临床疗效相仿2-4。日本的JCOG0912研究公布了腹腔镜远端胃切除的长期随访数据，该项目为多中心、非劣效、三期临床随机对照试验，入组IA期和出期且术前未行放化疗的远端胃癌患者。数据显示，腹腔镜治疗早期远端胃癌的远期预后不劣于开放手术，两组5年无复发生存率分别为95.1%和94.0%；术后34级并发症发生率的差异无统计学意义，但腹腔镜组远期肠梗阻的发生率更低5。关于机器人手术技术在远端胃切除方面是否安全适用，目前尚无定论。我国开展的临床随机对照试验论证了该技术的安全性

44、和临床疗效，显示机器人手术组相较于腹腔镜组术后恢复更快，炎性反应更轻，病死率更低6。CLASS-Ol研究已经证实了腹腔镜手术治疗局部进展期远端胃癌的安全性，但是对于局部晚期且接受新辅助化疗的胃癌患者，腹腔镜手术是否安全可行？近期我国开展的安全性研究初步解答了该疑问。该项目共入组95例进展期远端胃癌患者（CT24aN+M0）,按1：1比例随机分为腹腔镜组和开放组，所有患者均接受术前3个周期和术后5个周期（6周内）的XELOX方案（卡培他滨加奥沙利钳）化疗。结果显示，腹腔镜组较开放组术后并发症发生率更低（20%比46%,P=0.007）,术后辅助化疗的完成率更佳，而且因不良反应而终止化疗的患者比例

45、也更低7。关于腹腔镜全胃切除的安全性研究，日本和韩国的数据均来自于单臂研究，难以如实反映真实世界的情况。我国CLASS-02研究则是评估腹腔镜辅助全胃切除手术安全性的多中心随机对照试验。研究共入组I期胃癌患者227例，其中腹腔镜组113例，开放组114例。结果表明，腹腔镜组与开放组术后并发症发生率相仿(18.1%比17.4%)I8o该研究证实了腹腔镜手术在全胃切除中的安全性，为其临床推广奠定了基础。二、靶向治疗和免疫治疗ToGA研究结果为以曲妥珠单抗为代表的靶向药物用于胃癌治疗带来了希望9。2020年5月，日本和韩国学者在新英格兰医学杂志发表了曲妥珠单抗偶联药物(DS-8201)治疗Her2阳

46、性胃癌的临床数据10。DS-8201是一种抗体偶联药物，由抗Her2抗体、四肽基连接物和细胞毒性拓扑异构酶1抑制剂组成。该二期临床试验的入组标准为：Her2阳性的胃或胃食管结合部腺癌患者,入组前接受过至少两种治疗(包括曲妥珠单抗)但出现进展。按照2：1比例随机分为DS-8201组和化疗组，结果显示，DS-8201组客观缓解率较化疗组更高(51%比14%,P0.001),且DS-8201组的中位总体生存期(OVeranSurViVa1,OS)更长(12.5个月比8.4个月)10。Margetuximab是曲妥珠单抗的优化版本，2020年7月CP-MGAH22-05研究公布了margetuxima

47、b联合帕博利珠单抗(PembrOliZUmab)治疗Her2阳性的食管胃结合腺癌的临床数据11。联合治疗组中位无进展生存期(PrOgreSSion-freesurvival,PFS)为2.7个月，中位C)S为12.5个月。有趣的是，margetuximab联合帕博利珠单抗的疗效与Her2和PD-LI组织表达有关，Her2和PD-Ll双阳性亚组的客观缓解率达44%(11/25),疾病控制率72%(18/25),中位PFS4.8个月，中位OS20.5个月。免疫检查点抑制剂(PD-I抗体和PD-LI抗体)被证实可以延长化疗耐药晚期胃癌患者的生存时间，但Keynote-062研究表明，PD-Ll联合化

48、疗并不能改善晚期患者OS和PFSU2。最新研究显示，免疫治疗联合靶向治疗可能为晚期胃癌治疗带来新的希望。2020年EPOCI603研究结果发布，80mg瑞戈非尼(regorafenib)联合纳武单抗(nivolumab)具有良好的安全性和抗肿瘤效果，客观缓解率为44%,中位PFS为5.6个月13。而对于转移或复发的胃癌患者，EPOC1706项目研究了帕博利珠单抗和仑伐替尼(LenVatinib)联用的安全性和疗效，69%(20/29)的晚期胃癌出现客观缓解，中位OS12.6个月；最常见的3级不良反应为高血压、蛋白尿和血小板减少等，无4级不良反应14。此外，帕博利珠单抗与曲妥珠单抗联用呈现出令人

49、震惊的疗效，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗用于治疗Her2阳性的食管、胃和胃食管结合部肿瘤，可获得27.3个月中位OS和80%的1年OS,疾病控制率达100%,客观缓解率接近91%,其中17%出现完全缓解15。该结果相较于ToGA研究有了巨大的飞跃，但仍需要大型临床试验进行验证。三、围手术期放化疗在术前新辅助化疗方面，欧洲的FLOT4研究证实，采用FLOT方案(氟尿喀咤+亚叶酸钙+奥沙利伯+多西他赛)进行术前化疗，可显著延长局部可切除的胃癌和食管胃结合部腺癌患者的生存时间16。2019年9月在欧洲内科肿瘤年会(EUrOPeanSOCietyfOrMediCaIC)neology,ESMO)上，季加孚教授团队17口头报告了RESOLVE研究结果：局部晚期(C