《2023年EASL乙肝诊治指南》.docx

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1、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，1年时HBVDNA检测不到率和ALT复常率比较。这些争论承受不同的HBvDNA检测方法，全部药物并非头对头比较。治疗适应证治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，主要基于三个标准：血清HBVI）NA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。当患者HBVDNA水平高于2023IUml（大约10000copies/ml）和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限（ULN）,肝活检（或己在HBV感染患者中经过证明的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（承受标准评分系统，例如METAVIR评分至少A2级或F2期）

2、时，应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、安康状况和各国抗病毒药物的应用状况。应考虑到以下特别患者群。免疫耐受患者对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBVDNA水平较高（通常超过107IUml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必需进展随访。轻度慢性肝炎患者对于ALT轻度上升（小于2XULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2F2）的患者，可以不治疗，但必需随访。代偿性肝硬化患者假设检测到HBVDNA,BPffiALT水平正常和（或）HBVDNA水平低于2023IUml（约10000copies/ml）,也应考虑治疗。失代偿肝

3、硬化患者迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应快速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床病症的显著改善与病毒复制得到把握亲热相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进展肝脏移植。推想应答目前已觉察一些基线特征和治疗中指标，是治疗后应答的推想因素。抗病毒治疗在不同时间点应答的推想因素，因抗病毒药物的不同而不同。（1）以干扰素为根底的治疗推想发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBVDNA低于107IUml或71OgloIU/ml）,高血清ALT水平（3XULN）,肝活检示活动性评分较高（至少A2）。治疗过程中，12周时HBVDNA降至20230IUml以下，对于HBe

4、Ag阳性患者,发生HBeAg血清转换的概率为50%；对于HBeAg阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50%。治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以推想HBeAg血清转换。需要更进一步的争论来确定HBSAg定量分析在推想获得持续病毒学应答和HBSAg消逝中的作用。同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者对干扰素a有更好的应答。然而，HBV基因型对个体的推想价值较差，目前单凭基因型不能打算选择何种治疗方法。（2）以核昔类似物为根底的治疗推想发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBVDNA低于107IUml或71OgIolU/ml）,高血清ALT水平03ULN）,肝活检示

5、活动性评分较高（至少A2）。拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBVDNA）与耐药率低亲热相关，相应地，HBoAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBoAg血清学转换的概率也较高。HBV基因型不影响对任何核昔类似物的应答。治疗策略：如何治疗从理论上讲，干扰素。（一般或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV作用，从而使治疗完毕时HBVDNA保持阴性的患者有时机得到长期的病毒学应答以及HBSAg消逝。频发的副作用和需要皮下注射是干扰素的主要缺点。干扰素。禁用于失代偿性HBY相关肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到

6、把握的严峻抑郁症或精神病患者。恩普卡韦和普诺福韦能强效抑制HBV且具有较高的耐药屏障，因此可以放心地将其用作一线单药治疗。假设长期治疗中发生明显耐药，则需要转变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。阿德福韦疗效差于替诺福韦，耐药发生率高，价格更贵。替比夫定能强效抑制HlWDNA,但是其对病毒的耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高。拉米夫定是较廉价的药物，但是单药治疗病毒耐药发生率高。对每例患者来说有几种不同的治疗选择，理性选择一线和二线药物有时很困难。HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均可承受两种不同的治疗策略：有限疗程的聚乙二醇干扰素或核甘

7、类似物治疗和核昔类似物长期治疗。有限疗程的聚乙二醇干扰素或核昔类似物治疗有限疗程的聚乙二醇干扰素或核昔类似物治疗是为了到达治疗完毕后持续病毒学应答。有限疗程的聚乙二醇干扰素治疗对于最有时机获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者，推举48周的聚乙二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗完毕后最有时机获得持续应答的HBCAg阴性患者。这两组患者的特点是，基线高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2X106IUml（约107CoPieS/ml）或6.31OgIOIUmlo干扰素与核甘类似物各自的优点、副作用以及是否便利使用的相关信息应充分供给应患者，以便患者参与治疗策略的制定（表1）。聚乙二醇

8、干扰素。联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率，但持续应答率并不高。干扰素与其他核昔类似物联合治疗的有效性和安全性资料有限，目前尚不推举这种联合方式。有限疗程的核昔类似物治疗HBeAg阳性患者承受核昔类似物治疗期间到达HBeAg血清学转换后，疗程有可能有期限。但治疗前无法推想治疗期限，治疗期限取决于何时发生HBeAg血清转换。HBeAg血清转换常消灭于基线高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2X106IUml（约107copies/ml）或6.31OglOIUml的患者。承受核昔类似物治疗要想到达有限疗程，需要承受最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将

9、病毒降低至检测不出水平，从而避开HBV耐药引起的反跳。替比夫定可应用于具有较好的应答推想指标基线HBvDNA小于2X106IUml,约107COPieS/ml或6.31ogl0IUml）以及治疗24周时实时PCR检测法证明HBVDNA低于检测下限的患者。承受核昔类似物治疗的患者一旦发生IlBCAg血清转换，治疗须延长612个月，此类患者中80%有望到达长期应答治疗完毕时抗HBe抗体持续存在。核普类似物长期治疗核昔类似物长期治疗对于那些治疗完毕后未到达长期病毒学应答的患者和需要长期治疗的患者（未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者）是必需的，也推举肝硬化患者承受核昔类

10、似物长期治疗，无论其HBeAg阳性还是阴性，无论治疗期间是否发生HBeAg血清学转换。耐药率最低、最强效的药物即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选。无论应用什么药物，最抱负的是，持续将HBVDNA抑制至检测不到水平（实时PCR法）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（5-10年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。没有数据证明承受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开头承受联合治疗有好处。治疗性试验正在进展中。有些专家推举，对于耐药发生可能性大的患者（基线高HBVDNA水平），或一旦发生病毒耐药就会危及生命（如肝硬化）的患者，一开头就应承受联合治疗以预防耐药的发生。然而，核昔类似物联合治疗的远期安全性，

11、尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不为人知，而且这种联合价格昂贵。可考虑承受替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂用于这些患者的初始治疗。本文（二）见4月23日D4版未完待续表1聚乙二醇干扰素与核昔类似物治疗慢性乙肝的优缺点乙二薛干扰索核音类似物优点有隙疗病本不产生酎药HBeAgXHRaAg清”城华高具有强效抗病桑作用息弁有受长呼口妙生缺&扰新亚行就一版急专耐受也居友下注射方4无期Hl病奉川药危险HB*Ag和HBAg女清林城车代航图A、B美国肝病争论学会2023年慢性乙肝指南流程图HR*I皿“AL2ULN图C亚太肝脏学会2023年慢性乙肝指南HBeAg阳性患者流程图HBrA

12、B阳性1HBVDNA20000,AnK*lOcpmDAI.11-2xlLNL11-5LIAI.T5l.!J如果持续开 寓（36个月） 或担心发生肝 JK失代偿.蛤 予治疗；以干优素4 基5的治疗;里 替卡韦、替比夫 定、拉米夫定、 阿德福韦均为给予治疗如累HBVDNA2xl（J11J/ml且不必担心发生肝失代性.可密切现索3个月以明确是否发生血清转换；应答不应答考太箕他治疗策造（包括肝移故）以干扰素为裁础的治疗；施吞送售卡韦、替比夫定、拉米夫定.尤其担心发生肝版失代偿时启疗后夜测HBVDNA.HBeAg1.A1.T.期3个月I次治疗失败将原发不应答12周时乙肝病毒（HBV）DN降低幅度小于Il

13、oglO,局部病毒学应答连续治疗期间实时聚合酹链反响（PCR）检测到HBVDNA和病毒对药物耐药导致的病毒学突破区分开来格外重要。原发不应答与其他核昔类似物（NUe）相比，阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大（大约10%20%）,这是由于并未承受阿德福韦最正确剂量。此时推举尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小。面对原发不应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略，即及早换用更强效的药物，从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。局部病毒学应答现有的全部核昔类似物都可能会产生局

14、部病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生局部病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无穿插耐药的更强效的药物（替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韦加阿德福韦）。有些专家建议，对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生局部病毒应答的患者，为预防长期用药过程中发生病毒耐药，须加用其他药物。恩普卡韦和普诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。病毒学突破依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。耐药与治疗前应用过核甘类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨）或初次治疗的患者基线HBVDNA水平高、治疗期间HBVDNA

15、下降缓慢及局部病毒学应答亲热相关。通过监测HBVDNA水平，应在发生临床突破丙氨酸氨基转移酶（ALT）上升前尽可能早期识别出病毒耐药，假设可能的话，识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上，临床和病毒学争论己证明，一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的好处。一旦耐药，应启动适宜的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危急降至最低。因此，加用无穿插耐药的其次种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。对拉米夫定耐药加用替诺福韦（假设没有替诺福韦，加用阿德福韦）。对阿德福韦耐药假设可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有穿插耐药的其次种药物。假设存在N236T置换

16、，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。假设存在A181T/V置换,加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨。对普比夫定耐药加用替诺福韦（假设没有替诺福韦，加用阿德福韦）。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。对恩替卡韦耐药加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。对替诺福韦耐药目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推举在专业试验室作基因型和表型争论以确定穿插耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。年年年年年100%-90%-80%-70%-60%-50%-40%-在公开发表的试验

17、中，首次承受核甘酸类似物治疗患者对拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）耐药的累积发生率。这些争论纳入不同人群、采用不同的排解标准和不同的随访终点O如何监测治疗和终止治疗聚乙二醇干扰素。的有限期治疗承受聚乙二醇干扰素治疗的患者，应每月监测全血细胞计数和血清ALT水平。12周和24周时评估血清HBVDNA水平以验证初始应答。对于HBeAg阳性患者，需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ALT正常和血清HBVDNA低于2023IUml【大约10000copies/ml）,即3.3Iog

18、lOIUml是最想得到的转归。随访期间承受实时PCR法检测不到血清HBVDNA是最抱负的转归，由于其与HBSAg消逝的概率高相关。承受聚乙二醉干扰素或核甘类似物治疗的HBeAg阳性患者，假设发生HBeAg血清转换，需要承受长期随访，由于有发生HBcAg血清转换逆转或转为HBCAg阴性慢性乙型肝炎的可能。假设UBVDNA检测不到，在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HBsAg。HBsAg定量分析照旧只是一种争论工具。一旦消灭原发无应答，即12周时HBVDNA较基线下降不到Ilogl0,应停顿干扰素治疗，换用一种核昔类似物。对于HBeAg阴性患者，在48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性

19、。消灭病毒学应答HBVDNA2023IUml或3.3IoglOIUl,应承受强效、耐药屏障高的抗病毒药物（恩替卡韦或替诺福韦），在重开头暴露性操作前将HBVDNA降至检测不到或至少低于2023IUmlo这种策略长期的安全性、有效性、并发症以及在不同国家的经济学意义尚不清楚。妊娠女性拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物治理局（FDA）列为妊娠用药C类，替比夫定和普诺福韦为B类。这些分类是基于药物致畸危急的临床前评估。有大量的HlV阳性妊娠女性服用替诺福韦和（或）拉米夫定或恩曲他滨的安全性数据。最近有争论说明，妊娠终末期HBSAg阳性病毒水平高的妊娠女性，承受拉米夫定联合HBIg和乙肝疫苗

20、被动和主动免疫，可降低宫内和围产期HBV的感染。也可考虑应用替诺福韦或替诺福韦加恩曲他滨混合片剂或恩替卡韦。这些方案的安全性须进一步证明。HBV感染妇女分娩后须亲热监测，由于其可能消灭慢性乙肝病情恶化。免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法HBV阳性患者承受化疗或免疫抑制疗法时，HBV再活动危急性很高，尤其单用利妥昔单抗或其合用激素时。全部需要承受化疗和免疫抑制治疗的患者，在开头治疗前应筛选HBSAg和抗HBC抗体。高度推举阴性患者接种乙肝疫苗。对HBsAg阳性预备承受化学和免疫抑制剂治疗的患者，应检测HBVDNA水平并于治疗期间赐予核昔类似物（无论HBVDNA水平如何），直至治疗完毕后12个月。先期

21、治疗的多数阅历来自拉米夫定，后者可满足低HBVDNA水平和低耐药患者。对那些HBVDNA高水平的患者，仍推举应用具有强效抗病毒作用、低耐药性的核昔类似物治疗即恩普卡韦或替诺福韦。HBsAg阴性但抗HBC抗体阳性、血清HBVDNA检测不到、需要承受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应通过监测ALT和HBVDNA亲热观看，一旦确定HBV复发，在ALT上升前即赐予核昔类似物治疗。承受来自未免疫供者骨髓移植的患者，推举预防性应用核昔类似物。抗HBc阳性供肝承受者应承受核昔类似物联合HBlg预防治疗。联合预防疗法的最正确期限尚不清楚。透析和肾移植患者所用数据多数来自拉米夫定，肾衰患者应用拉米夫定时剂量应调整。有报告显示，应用阿德福韦的患者移植肾功能消灭恶化。恩替卡韦可能是承受肾移植患者的最正确选择。替诺福韦应慎用于肾损害患者。肝外疾病具有肝外表现和HBv复制活泼的HBSAg阳性患者，可能对抗病毒治疗有反响。迄今为止拉米夫定被最广泛应用。恩替卡韦和替诺福韦用于此类人群有望提高疗效，适应证和处理与无肝外表现的患者没有不同。在特别病例中，除核甘类似物外，还可以应用血浆置换。