Keap1-Nrf2ARE系统抵抗蜕膜化缺陷的研究进展2023.docx

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1、Ke叩I-Nrf2/ARE系统抵抗蜕膜化缺陷的研究进展2023摘要蜕膜化缺陷可导致不孕症以及其他不良妊娠结局的发生，氧化应激、炎症、毒物暴露等多种不良应激源均是蜕膜化缺陷的诱因。近年来，Ke叩1-Nrf2ARE系统作为细胞防御机制的关键调节因子,成为多种慢性疾病的研究热点。越来越多的证据支持Keap1-Nrf2ARE系统在抵抗蜕膜化缺陷过程中发挥重要作用，除了经典的细胞防御作用外，Nrf2被证实可以被雌孕激素激活，并可能通过FoxOI通路调控蜕膜化过程，因此该系统有望成为临床改善不良妊娠结局的重要靶点。本文综述了Ke叩I-Nrf2/ARE系统通过抵抗应激损伤、与雌孕激素相互作用、调控FoxOI

2、因子等方面参与调控蜕膜化过程的依据。子宫内膜从不容受胚胎的状态转化为容受状态需要子宫内膜细胞间的巧妙配合，其中子宫内膜基质细胞(endometrialstromalcells,ESC)分化为蜕膜细胞，并伴随着免疫细胞的涌入、组织重构和血管改变的过程称为蜕膜化1L蜕膜化是子宫内膜为了适应胚胎着床及胎盘形成而发生的重要生理反应，在妊娠的各个阶段发挥重要作用，包括黄体期的内膜准备、妊娠期的妊娠维持和胎盘形成等2o而蜕膜化过程生物学紊乱所致的蜕膜化缺陷是着床障碍及产科并发症的主要病理过程。因此，探讨蜕膜化的相关机制，对于提高妊娠率、改善妊娠结局具有重要意义。蜕膜的分子机制已经被研究多年，大量的信号通路

3、和转录因子被证实参与蜕膜的调节过程，其中反应性氧化应激及抗氧化是主要环节之一3oKelCh样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch-IikeECH-associatedprotein1,Ke叩1)-核因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2,Nrf2)/抗氧化反应元件(antioxidantresponseelement,ARE)信号通路是经典的细胞防御机制，其调控的下游保护性代谢酶和抗氧化酶在应激条件下发挥重要的细胞保护作用4,因此也是诸多慢性疾病的研究热点。正常的子宫内膜蜕膜化过程表现出强抗氧化特点，氧化应激的机制失衡会导致一系列妊娠疾病5

4、0有研究证实Keap1-Nrf2ARE系统失常是多囊卵巢综合征发生蜕膜化缺陷以及不良妊娠结局的关键所在6o因此KeaPl-Nrf2/ARE在妊娠的建立和维持中也发挥重要作用,但是关于该通路在蜕膜化过程中的生理意义尚不明晰，本文简述了该通路的研究现状、对蜕膜化过程的保护作用，以及对蜕膜化的调节机制，讨论该通路与蜕膜化发生发展的关系，有望为研究子宫内膜容受性以及改善妊娠结局提供新思路。一.Ke叩I-Nrf2/ARE系统研究现状Keap1-Nrf2ARE系统的中心枢纽是Nrf2,正常情况下Nrf2与Keapl结合在细胞骨架蛋白上，Nrf2维持在低水平表达，在氧化应激条件下，Ke叩1中的半胱氨酸残基被

5、自由基修饰而发生改变，这种修饰条件下，Nrf2从Keap1-Nrf2二聚体解离，表达水平上升。Nrf2绕过蛋白酶体降解,在细胞内积累,转位到细胞核,与Maf形成异源二聚体,结合于ARE,促进了下游ARE依赖性细胞保护基因(HOINQ01和GCLC等)的转录和表达,从而发挥细胞保护作用7o当机体恢复正常状态，Nrf2从ARE上解离,随后通过泛素化降解，Nrf2再次保持在相对较低的表达水平，细胞内稳态恢复正常。1 .分子基础：Nrf2是具有亮氨酸拉链结构的帽n环蛋白，对维持细胞内稳态至关重要8LNrf2含有6个高度保守的结构域，名为Nrf2-ECH同源结构域（Neh1-6其中Neh2结构域在Nrf

6、2的转录活动中起到重要调控作用，Neh2结构域高度保守，位于该蛋白的N端区域，该结构域存在与Keapl结合的位点二者结合形成二聚体复合物而使Nrf2失去活性。且Neh2内存在7个赖氨酸残基,可通过蛋白酶体介导的Nrf2降解对Nrf2的转录活性进行负向调节。Neh2结构域中丝氨酸残基（Ser40）的磷酸化也是Nrf2与Ke叩1分离的必要条件90Ke叩1是一种肌动蛋白结合蛋白，主要由3个功能域组成：N端的BTB域、IVR区域和C端Kelch域。其中BTB结构域进化保守，且Keapl形成同源二聚体主要通过BTB结构域实现，二聚体化也是与Nrf2结合的必要条件。在稳态条件下，Keapl与Nrf2通过K

7、elch结构域结合，并进行Keapl依赖性Nrf2泛素化，从而抑制Nrf2的活性。因此Keapl是Nrf2的负性调节器10o在氧化应激条件下,Keapl中的氧化还原敏感半胱氨酸（如CI51、C273和C288）被活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）修饰,导致蛋白质构象改变以及Nrf2结合中断,这将使Nrf2发生核移位和核积累，以及随后的ARE依赖性激活。ARE也被称为嗜电体反应元件，是一个顺式调节元件或增强器序列，它存在于许多细胞保护蛋白的基因启动子区域。在氧化应激条件下，稳定的Nrf2转位到细胞核,在核内形成异源二聚体，并与ARE位点结合，调节一系列细胞保护基因的激活

8、，包括生物转化酶、抗氧化蛋白、抗凋亡蛋白等7,这对于保护细胞免受各种应激源损伤至关重要。2 .影响因素：Nrf2作为多种慢性疾病的治疗靶点，已有部分合成类小分子靶向Nrf2激活剂通过临床试验11L除此之外，该系统的其他影响因素也值得挖掘。目前已证实部分天然植物抗氧化物能够激活该通路，发挥类Nrf2激活剂的作用，例如天然黄酮类化合物、植物多酚类化合物12,包括白藜芦醇、原花青素、茶多酚等被证实可以激活Nrf2级联反应，有效抵抗氧化应激带来的损伤。除了天然抗氧化剂之外，一些其他化合物，比如绿原酸、人参皂苜Rh3也可以激活Keap1-Nrf2ARE系统,发挥抗炎、抗氧化作用13-14o年龄也是重要影

9、响因素，研究显示Nrf2水平随着年龄的增长而下降，因此高龄患者机体难以在应激条件下维持氧化还原平衡，增加了对病毒感染的易感性15O另外，微小RNA(microRNA,miRNA)已成为干预目标蛋白表达的重要途径，如miR-941是一种新型的Keapl靶向miRNA16通过抑制Nrf2的负性调节蛋白Keapl表达而起到激活Nrf2的作用相反抑制m很-941会提高Keapl在子宫内膜细胞中的表达和活性，从而抑制Nrf2的激活。二.Keap1-Nrf2ARE抗氧化系统与蜕膜化缺陷1.蜕膜化缺陷导致不良妊娠结局：ESC在黄体期的蜕膜化过程构成了子宫内膜容受性的重要组成部分，是胚胎着床的先决条件。对于早

10、期妊娠而言，适度的蜕膜化控制着内膜容受过程,并对妊娠的建立起到决定性作用，ESC分化为蜕膜细胞的能力则是其中的基础环节，这种能力的减弱会直接影响内膜的容受性及胚胎的着床过程口71大多数哺乳动物的蜕膜化发生始动于胚胎植入的刺激，而人类的子宫内膜蜕膜化过程则会发生在每个月经周期，为胚胎着床做准备18o有研究分别将辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology,ART)助孕后妊娠和非妊娠患者的ESC进行体外培养，结果显示两组患者ESC培养液分泌物组学分析存在显著差异19z证实了ESC蜕膜化能力在胚胎成功着床过程中的决定性作用。且蜕膜化缺陷与流产率呈正相关，尤其是妊娠早期的

11、流产及反复移植失败200另一项临床研究用类似的方法比较了ART妊娠结局和非妊娠结局患者的ESC体外培养后样本之间细胞衰老状态，结果显示非妊娠患者的ESC衰老比例明显高于妊娠组210这些都证明了ESC的状态及蜕膜化潜力与胚胎种植成功率密切相关。蜕膜化过程也是胎盘形成的基础环节，在后续维持妊娠上也起着重要作用，控制滋养细胞的侵入和组织稳态，成熟且具有功能的胎盘能够提供对环境应激信号的抵抗能力，可保护母-胎界面交流免受氧化应激损伤3o妊娠过程中胎盘形成也伴随着深刻的炎症反应，在炎症过程中不可避免地产生ROS,机体的抗氧化系统会将氧化-抗氧化维持在平衡状态，若这一平衡状态被打破，则会引发胎盘功能障碍，

12、且有证据支持氧化应激是一系列妊娠紊乱的基础，包括流产、胎儿生长受限、子痫前期等22o动物实验证实，围妊娠期摄入酒精会诱发小鼠子宫肌层和胚胎滋养层、蜕膜组织的氧化应激状态，影响早期胎盘形成，导致胚胎发育障碍或早产23o2.Keap1-Nrf2ARE系统抵抗蜕膜化缺陷(1)抵抗氧化应激损伤：从细胞层面来看,原代人ESC体外培养，并用氧化应激诱导其衰老,这将影响蜕膜化过程以及ESC与滋养细胞层细胞的相互作用24,改变子宫内膜容受性的元特征，与植入失败密切相关。一项前瞻性队列研究招募因男方因素而接受ART的不孕患者,在胚胎移植前抽吸宫腔液体进行分析，结果显示，宫腔液体中抗氧化酶水平高、氧化应激标志物水

13、平低与ART结局相关25o另有研究证明着床障碍模型小鼠ESC在蜕膜化过程中凋亡增加，蜕膜化相关基因表达减少,且植入窗口期子宫内膜组织凋亡状态已成为评价子宫内膜容受性的重要指标26-27Jo因此，氧化应激诱导细胞凋亡，导致ESC蜕膜化潜能受损可能是着床障碍的主要病理机制;反之,克服ESC的氧化应激状态有利于抵抗蜕膜化缺陷，例如抗氧化剂的使用。临床随机对照试验结果显示，补充维生素E可显著改善着床障碍患者子宫内膜容受性及氧化应激状态28oKeap1-Nrf2ARE系统是ESC抵抗氧化应激损伤的重要途径。研究表明,该通路在小鼠胚胎着床过程中巧妙地发挥作用,Nrf2在孕5d基质细胞开始发生蜕膜化时表达增

14、多，而在孕8d初级蜕膜带开始退化时表达减少29,该通路的适时激活有助于保护子宫内膜免受氧化应激的不利影响。另外有两项相似的研究在体外细胞研究中通过氧糖剥夺-复氧来模拟ESC氧化损伤过程，使用永生化ESC细胞株和小鼠原代基质细胞共同验证了Nrf2是ESC抵抗氧化损伤的重要环节,且抑制Nrf2通路使抗氧化物质失去了对ESC的保护作用13z30o另一项细胞实验也证实，锌通过Nrf2相关途径在ESc发挥抗氧化作用310临床研究结果显示，子痫前期伴胎儿生长受限患者蜕膜组织中存在氧化应激状态而Nrf2表达水平降低、Keapl表达水平增高32l反映了Keap1-Nrf2ARE抗氧化系统受抑制状态，也提示该系

15、统可能成为抵抗蜕膜化缺陷、改善不良妊娠结局的治疗靶点。(2)抵抗其他应激源损伤：胚胎植入过程本身就是一场炎症过程，属于生理状态下短暂的应激状态，正常情况下机体能够代偿。但是当母体存在其他应激条件，比如感染性因素、环境毒物暴露等，则会破坏机体的应激平衡，干扰蜕膜化过程，导致早期妊娠失败33o例如，子宫内膜炎是发生着床障碍的主要病因之一，内膜炎症影响蜕膜化在临床研究中也得到了验证34,一方面，炎症触发ROS过度堆积导致子宫内膜细胞氧化应激损伤，另一方面核因子-KB(nuclearfactorkappa-B,NF-B)等炎症信号通路激活会产生综合影响35o暴露于低剂量的内分泌干扰物会导致ESC的氧化

16、应激状态，损害蜕膜化过程36o毒物暴露也是蜕膜化缺陷的主要诱因，例如环境双酚A暴露会干扰蜕膜化过程，导致胚胎着床障碍370Keap1-Nrf2ARE通路除了发挥经典的抗氧化作用外,还能够协调细胞对其他应激源产生适应性反应，比如炎症反应、毒性效应等38,以维持细胞内稳态。虽然炎症、毒物等应激源也会打破机体本身的氧化还原平衡，造成氧化应激损伤，该通路也通过抗氧化作用抵抗应激条件造成的细胞损伤，但是同时也存在独立于抗氧化之外的其他保护途径。经子宫内膜炎小鼠模型证实，抗氧化药物可激活KeaPI-Nrf2/ARE抗氧化通路、抑制NF-KB炎症信号通路,有效减轻模型小鼠子宫内膜的炎性损伤和脓性渗出39Jo

17、体外细胞实验证实，激活Nrf2系统可以抑制NF-B炎症通路,从而延缓细菌感染引起的子宫内膜细胞凋亡和炎症反应400另外，Nrf2激活剂能够发挥抗炎作用，显著抑制脂多糖诱导的子宫内膜细胞炎症反应，Nrf2抑制剂能够部分抑制抗炎药物发挥作用41-42o但关于Keap1-Nrf2ARE通路在毒性效应下抵抗蜕膜化缺陷的相关研究尚处在空白阶段，但可以肯定的是，该通路激活会产生参与解毒的蛋白质，调控细胞稳态430(3)与雌孕激素的相互作用：孕激素是妊娠建立和维持的关键因素，在卵泡黄体期表达水平升高，通过与其ESC内的核受体(progestogenreceptor,PR)结合而发挥内膜准备作用，并在妊娠期间

18、保持较高水平。缺乏PR的小鼠无法诱导其子宫内膜发生蜕膜化，因此PR信号通路是蜕膜化的必要条件3ONrf2与PR之间的作用关系尚不明确，但有研究证实了Nrf2对PR的间接调控作用，该研究在卵巢癌细胞系中验证Nrf2通过下游靶基因AKR1C1将孕酮转化为非活性形式，沉默Nrf2基因诱导了PGRmRNA的更高表达440过氧化氢会导致黄体颗粒细胞在氧化应激条件下分泌的孕酮减少,抗氧化药物可能通过Nrf2信号通路缓解氧化应激导致的细胞凋亡、增加孕酮分泌水平450Nrf2过表达会在子宫内膜细胞中产生黄体酮耐药46L此外,Nrf2通路受到孕酮的调控,多项研究验证了孕酮能够激活Nrf2通路，促进其磷酸化，随后

19、核移位并上调细胞保护基因47-48,发挥抗凋亡、抗氧化应激、抗炎等多效保护作用，而敲除Nrf2基因则会降低孕酮的多效保护作用49L这些研究揭示了Nrf2与孕激素之间有着紧密联系,但它们在子宫内膜细胞中相互调控的关系仍缺乏直接证据。雌激素在蜕膜化过程中也不可或缺，雌二醇对PR表达起到重要作用,且研究表明在PR阳性的ESC中，靶向消融雌激素受体-(estrOgenreceptoralpha,ER-)会导致蜕膜化诱导失败500有研究证实Nrf2与雌激素之间也存在密切联系51雌激素会增强Nrf2的表达,在动物实验中，雌性小鼠肝脏Nrf2的活性显示出高于雄性小鼠，且雄性小鼠经过乙快雌二醇处理后Nrf2被

20、激活，在雌性小鼠中,用睾酮处理后Nrf2被抑制52这项研究揭示了雌激素对Keap1-Nrf2ARE系统的激活作用。Nrf2反过来也参与雌二醇的产生,并且是雌二醇受调控过程中的重要因素53-54o研究显示抗氧化治疗会改变与类固醇生成相关基因的表达，从而增加雌二醇和孕酮的分泌55o雌激素拮抗剂会抑制ESC蜕膜化过程，而抗氧化剂通过诱导抗氧化剂基因谷胱甘肽过氧化物酶3可以恢复受损的蜕膜化过程56o雌激素与Nrf2信号通路之间的密切关联,提醒我们Nrf2可能对蜕膜化过程起到调控作用，并且可能在雌二醇下游发挥作用。总体来说，Nrf2通路和雌孕激素之间存在密切联系，这些联系可以互相调节，提高细胞抵抗应激损

21、伤的能力，对保护内膜容受性和维持妊娠过程有重要意义。(4)调控叉头盒蛋白01(forkheadbox01,FoxO1)通路:FoxOI在蜕膜化过程中持续表达于ESC细胞核内敲低FoXOl会抑制ESC分化，且FoxOI调控蜕膜催乳素、胰岛素样生长因子结合蛋白1(insulinlikegrowthfactorbindingprotein1rIGFBP1)等蜕膜化标志物的转录，因此FoxO1在蜕膜化过程中发挥重要的转录活性57LFoxOI同时也是氧化还原传感的开关,蜕膜化的ESC会获得抵抗氧化应激的高度防御机制，这一机制需要依赖FoxOI的核积累及其下游靶点超氧化物歧化酶2(superoxidedi

22、smutase2,S0D2)的表达增多58zS0D2被称为是ROS的清道夫。另一项研究也证实了Nrf2FoxO1途径可以抵抗ESC因氧化应激引发的凋亡损伤，并改善基质细胞向蜕膜细胞的分化59oNrf2FoxO1或许受到ER的调控，一项动物研究验证了ER-Nrf2-FoxO1通路在小鼠卵巢中发挥的作用，Nrf2直接与FoxOI启动子区域的抗氧化响应元件结合，而添加Nrf2抑制剂ML385会阻碍FoxOI的诱导600因此Nrf2FoxO1通路很可能是ESC抵抗蜕膜化缺陷的关键途径。三展望蜕膜化本身属于炎症反应过程，会伴随ROS的大量产生，而Keap1-Nrf2ARE系统能够清除过度堆积的ROSs避

23、免氧化应激带来的损伤。除此之外，KeaPl-Nrf2/ARE通路能够应对复杂的应激源对细胞稳态的破坏，在子宫环境内发挥强大的抗氧化、抗炎等作用，避免蜕膜化缺陷导致的不良妊娠结局。应激源损伤导致蜕膜化缺陷是明确存在的病理机制，除了经典的细胞防御作用外，Nrf2通路可以被雌孕激素激活，且该通路可能通过FoxOI参与调控蜕膜化过程。这些证据支持Ke叩1-Nrf2ARE系统对于抵抗蜕膜化缺陷具有重要的生理意义，但仅有少量研究证实了该系统与一些蜕膜化过程的重要环节有密切关系，并未直接证实Nrf2调控蜕膜化过程，且该通路与大多数靶点的相互作用仍不明晰，未来这些模糊的领域值得进一步探索,为Keap1-Nrf

24、2ARE系统靶向治疗不孕症及产科并发症提供更清晰、可靠的证据。参考文献1NgSW,NorwitzGA,PavlicevM,etal.Endometrialdecidualization:theprimarydriverofpregnancyhealthJ.IntJMolSci,2020,21(11):4092.DOI:10.3390ijms21114092.2SangY,LiY,XuL,etal.Regulatorymechanismsofendometrialdecidualizationandpregnancy-relateddiseasesJ.ActaBiochimBiophysSin(

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