2型糖尿病的口服药治疗.ppt
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1、2型糖尿病的口服降糖药治疗简介,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,健康者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,第1时相:胰岛素峰值高而尖锐,持续时间仅数分钟 第2时相:胰岛素曲线上升平缓,面积较大,维持数小时,24小时胰岛素分泌总量与健康者相似 胰岛素分泌搏动小而不规则 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升,峰值降低,两餐间不恢复到基础状态 对其它胰岛素分泌促进剂反应正常,葡萄糖增
2、效作用降低或者消失 胰岛素原分泌增加,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,胰岛素1相分泌从正常、大于正常,而逐渐转向降低消失,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,胰岛素分泌速率(pmol/min),2 型糖尿病治疗策略,Cannes Symposium 98.Insulin Resistance,Type 2 diabetes and Metformin,单药治疗可控制
3、FPG120mg/dL,HbA1C7%继续,单药治疗不足以控制FPG140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续,联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,口服降糖药分类(OHA),非磺脲类胰岛素促分泌剂(苯甲酸衍生物)磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈)(Repaglinide)磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,口服降糖药分类,促胰岛素分
4、泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈磺脲类药物:格列吡嗪 增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,2型糖尿病的治疗目的 1、控制24小时血糖在合理范围内;2、减少尿糖排量;3、降低餐后血糖(1)餐后高血糖是DM慢性并发症基础(2)30T2DM初诊已有并发症(3)2型DM并发症与疗程呈正相关(4)餐后血糖占全日8-12h(5)餐后血糖使HbA1c(6)餐后高血糖促进高凝状态(凝血酶)(7)餐后高血糖WBC与内皮细胞粘附力 促进A硬化,4、使HbA1C UKPDS示,HbA1C 6,冠心病危险性上升115、降糖的同时,有降脂改善微循环作用6、最终目的是延缓、
5、减少、杜绝大、微血管并 发症。,2型糖尿病的治疗目的,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗,血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况,则应采用胰岛素治疗:酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药,血糖控制不满意者,对口服降糖药的要求(1)安全、有效(2)副作用小(3)依从性佳(4)降低空腹血糖的同时,降低餐后血糖(5)降低HbA1C(6)无严重低血糖使用口服降糖药的注意要点(1)个体化(2)随机性(3)选择病人的合理性(4)告之病人口服降糖药是非根治性,口服降糖药,前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,
6、“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题,并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因,所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物,这种药物引起低血糖的危险性较低。”Physician Guide to Non-Insulin-Dependent(Type 2)Diabetes;Diagnosis and Treatment(2nd edition):p 39,ADA-CEP 1984,1988,治 疗 的 需 求,瑞格列奈(Repaglinide)-Novonorm(诺和龙)瑞格列奈的化学结构,化 学 名 称:(S)-2 乙 氧 基-4(23-甲 基-1-2-
7、(1-吡 啶 基)苯 基-丁 烷 基-胺 基-2 氧 乙 基 苯 甲 酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff,Diabetes 1998;47,瑞格列奈的作用机理,ATP敏 感 的 钾 通 道,电 压 依 赖 的 钙 离 子 通 道,细 胞 膜,电 位,Ca,2+,ATP,胰 岛 素,葡 萄 糖,依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道,代 谢,蛋 白 质 合 成,胰 岛 素 颗 粒,细 胞 核,钠
8、 离 子 通 道,氯 离 子 通 道,3,瑞格列奈,Fuhlendorff,Diabetes 1998;47,诺和龙与磺脲类不同:结合位点不同,不进入细胞内不抑制细胞内蛋白质(如胰岛素原)合成不引起胰岛素的直接胞泌作用不导致细胞功能耗竭,瑞格列奈药代动力学,服 药 后 时 间(分 钟),0,100,200,瑞格列奈浓度(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,其特点:快速起效 有效 快速代谢 控制整体血糖起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度半衰期1h,瑞格列奈的作用,Diabetes Intervention Study(DIS)(1139名患者,平均追踪11年)餐后高血
9、糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无显著的统计学相关关系,Hanefeld M,et al.:Diabetologia,1996,控制餐后高血糖的重要性,控制餐后高血糖的重要性,UKPDS证实:长期有效控制餐后高血糖,能显著降低糖尿病并发症,特别是心血管疾病的危险性专家指出:流行病学及机理学研究表明,餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生,纠正餐后代谢紊乱,将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的重要部分*。,*P.J.Lefebvre,A,J.Scheen,The Postprandial State Risk of Card
10、iovascular Disease,Diabetic Medicine 15(supplement 4):S63-S68,瑞格列奈 有效降低餐后高血糖,Goldberg;1998 Diabetes Care;21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c(%),二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,各种药物对HbA1c的影响,Prescribing Information data from American Food and Drug Ad
11、ministration(FDA),转用瑞格列奈治疗(n=29),使用二甲双胍治疗,瑞格列奈组治疗剂量为0.5-4mg/day,3个月维持期,继续二甲双胍治疗(n=27),瑞格列奈+二甲双胍(n=27),瑞格列奈+二甲双胍,Moses R et al,Diabetes Care 1999,HbA1c及空腹血糖水平的改变,R Moses et al,1997,瑞格列奈+二甲双胍联合治疗患者所达到的血糖控制水平,R Moses et al,1997,7%,9%,9%,瑞格列奈与曲格列酮联合,Raskin P,1999,Diabetologia;42,实验设计,HbA1c 的变化(%),对HbA1c
12、的效果,瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用,*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al.1999 Diabetes,(Suppl 1)Landin-Olsson et al.1999 Diabetes;(Suppl 1),瑞格列奈(4 mg 餐前)(n=28),4 mg 瑞格列奈3餐前,联合(4 mg 瑞格列奈+8-28单位NPH胰岛素)(n=27),NPH 胰岛素(8-28 单位)+安慰剂(n=28),周,3,6,30,剂量调整期20 天,剂量维持期,入选期*,0,实验设计,对于空腹血糖的效果,*,Visit 12,9,11,13,15,17,筛查,基值,FPG(mmol
13、/L),*,*,*,瑞格列奈,安慰剂+NPH胰岛素,瑞格列奈+NPH胰岛素,*p=0.011*p=0.001*p=0.001,与曲格列酮相比,瑞格列奈对 HbA1c的降低作用更佳瑞格列奈与曲格列酮,二甲双胍或NPH-胰岛素联合治疗比单用瑞格列奈对血糖的控制作用更佳,值得推荐,瑞格列奈联合治疗疗效总结:,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,瑞格列奈无肾毒性作用,此药主要由肝脏CYP 3A4酶系代谢为非活性物,肝损害者血浆药物浓度升高92%经粪胆途径排出,无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服
14、降糖药药,0,*瑞格列奈 vs.磺 脲 类:p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较,瑞格列奈用药指南*,磺脲类药物使用者,停用磺脲类药物,瑞格列奈1mg/餐前,*以上指南仅供处方参考,请在医生指导下合理使用瑞格列奈在使用以上瑞格列奈剂量,血糖控制不满意时,可加大瑞格列奈用量,最大可至4mg/餐时或16mg/日,瑞格列奈用药指南*,双胍类药物使用者,葡萄糖苷酶抑制剂+双胍类使用者,瑞格列奈0.5mg/餐前+二甲双
15、胍,*以上指南仅供处方参考,请在医生指导下合理使用瑞格列奈在使用以上瑞格列奈剂量,血糖控制不满意时,可加大瑞格列奈用量,最大可至4mg/餐时或16mg/日,血糖控制不满意,葡萄糖苷酶抑制剂+磺脲类药物使用者,二甲双胍+磺脲类药物使用者,瑞格列奈1mg/餐前+二甲双胍,停用葡萄糖苷酶抑制剂和磺脲类药物,2024/1/5,39,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂:那格列奈(Nateglinide),化学结构:非磺酰脲类,为苯丙安酸衍生物作用方式基本同于磺脲类,促使KATP通道关闭,膜去极化,钙通道开放,钙离子内流,胰岛素颗粒移动,胰岛素分泌;但与KATP通道结合、离解的速度皆快、刺激胰岛素分泌的作用快速而短
16、暂KATP通道的组织选择性较SU好,对血管内皮细胞、心肌细胞KATP通道的结合较少具快速降低餐后高血糖的作用,单独应用低血糖较少,口服降糖药,前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类分类,第一代磺脲类甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲类格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲类 格列美脲(glimepiride),生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素
17、可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道,使膜电位改变开启Ca+通道,细胞内Ca+升高,促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,2024/1/5,44,磺酰脲类降糖药治疗效果,大多数2型糖尿病患者开始应用时有效空腹及餐后血糖可降低HbA1c可下降12随着疗程延长,效果渐差:磺脲类继发性失效(效差)每年约10患者失效(效差)5年后,约半数患者还能保持满意血糖控制UKPDS:第1年,血糖明显下降,血胰岛素明显升高,以后血糖逐年上升,胰岛素逐年下降,至第6年两者恢复至用SU治疗前的水平,磺脲类药物药代动力学,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),1.作用强,降
18、糖作用是D860的200倍,达美康的20倍。2.作用时间长,口服后26小时达血浆高峰浓度,半寿期1016小时。因药物与胰岛细胞结合,缓慢释放,作用时间可持续24小时,被称为第二代SU中的长效制剂。3.优降糖吸收后主要在肝脏代谢,代谢产物无活性,并以代谢产物的形式从胆汁和肾脏排泄,二种途径各占50%。肾功不全者长期服用可发生血中积蓄。,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),注意事项1、因效果好、作用时间长,故易引起低血糖。低血糖多严重、顽固、难以纠正,特别是60岁以上的老年人。2、从小剂量开始使用,逐渐加量。3、当使用优降糖失效后,应改用胰岛素,若改用其它磺脲类不会更有效。4、预防微血
19、管病变不如达美康,纠正脂代谢紊乱不如美吡达。,格列齐特(Gliclazide,达美康),1.通过胰岛素增加肌糖原合成酶活性和脂肪组织的葡萄糖转运作用,使肝葡萄糖的生成降低,外周组织对葡萄糖的摄取和储存增加,从而减轻胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性。2.达美康能清除自由基,增加超氧化歧化酶活性,降低脂质过氧化物,减少血小板凝聚;改善血管壁中纤溶酶的活性,血液粘滞度降低,有效对抗微血栓形成,预防及延缓微血管并发症的进程。3.有效降低甘油三脂、胆固醇和游离脂肪酸含量,改善糖尿病者脂肪代谢紊乱,降低大血管病变危险性。,格列喹酮(Gliquidone,糖适平),1优点是药物主要在肝胆系统排泄,仅5%从肾脏排
20、泄。因此轻重度肾功能损害者也可服用。药物在糖尿病肾病时几乎100%从肝胆系统排出,而且长期使用可使尿蛋白减少,对已有肾动脉硬化,肾功能受损的老年患者尤为适用。2糖适平作用平和,极少发生低血糖,即使发生低血糖程度也较轻。,2024/1/5,50,格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵),短效吸收迅速、完全;为SU中速效、短效制剂;降血糖作用较明显,较少引起严重低血糖;可促进餐后胰岛素的快速释放;常用量每日520mg,分早晚餐前二次服用。,2024/1/5,51,格列吡嗪控释片(Glipizide XL,瑞易宁),为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂;日服一次,可使全天血药浓度维持
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