2023肝硬化与衰弱的相关性研究进展.docx

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1、2023肝硬化与衰弱的相关性研究进展摘要衰弱预示着较高的依赖性和死亡率，是快速老龄化国家的医疗保健系统的一个主要挑战，越来越受到人们的关注。肝硬化常合并衰弱，衰弱是影响患者健康结局的重要因素。了解衰弱的危险因素、明确肝硬化合并衰弱的机制、及早识别和减缓衰弱的发生和发展对肝硬化患者预后有重要意义。现就肝硬化合并衰弱的研究现状进行综述，包括衰弱的定义和危险因素、肝硬化合并衰弱的机制、相关性及干预措施，旨在提高对肝硬化合并衰弱的认识，以期为加强肝硬化患者衰弱的早期识别、管理及干预提供帮助。肝硬化Iivercirrhosis,LC是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征

2、的病理阶段，代偿期无明显临床症状,失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，常因并发腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡1。在肝病中晚期会出现多种肝内和肝外并发症，致使肝硬化患者常合并衰弱。衰弱（frailty）是一种生理储备下降和对应激源脆弱性增加的临床综合征2,在应激状态下可能导致一系列不良事件的发生,如功能下降、跌倒、行动不便、失能、住院和死亡的风险增加，同时也造成了医疗资源的消耗和家庭、社会负担的加重3。因此，关注肝硬化与衰弱的相关性,尽早发现、诊断并积极治疗肝硬化患者的衰弱，有助于减少肝硬化并发症的发生、降低医疗成本及死亡率，提高患者的健康

3、相关生活质量。一、衰弱的概念及危险因素1、衰弱的概念衰弱最初由Fried等2定义，是一种临床综合征，其特征是生理储备功能降低、多系统失调、对应激事件的易感性增加的非特异状态。Fried等从临床表型定义衰弱，以不明原因体质量下降、疲乏、体力活动下降、行走速度减慢、握力下降5个标准中存在3个及以上者为身体衰弱，而存在1个或2个者为衰弱前期，以上均不存在者为健壮.世界卫生组织以国际功能、残疾和健康分类框架为背景，关于衰弱提出了-个创新的模型，又称固有能力模型4,它强调测量个体的固有能力，包括5个领域：认知（包括记忆、智力和解决问题的能力I心理（包括情绪和社交I感觉功能（包括视觉和听觉活力（包括能量代

4、谢或自我平衡调节）和运动（包括平衡、肌肉力量、步态I一项关于中国老年人骨质疏松性骨折与健康的决定因素的研究支持内在能力的结构域和预测有效性5。目前对于衰弱的定义及评估方式缺乏统一标准.多数研究者认为衰弱似乎是从健壮到功能衰退的动态过程中的一种过渡状态，虽然最初是在老年人群中进行研究，但现在该概念适用于多种慢性病，可发生在任可年龄的成年人身上，但在老年人中更为普遍。2、衰弱的危险因素衰弱的危险因素涉及多个方面，包括社会人口因素，如性别、高龄、种族、教育程度低、经济条件差等6,7;机体因素，如遗传8、肥胖、日常活动能力受损、认知障碍、多病共存(如高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心脏疾病、消化系统

5、疾病、肾脏疾病、恶性肿瘤和骨关节炎等)、多重用药等7;生物因素，如血尿酸、炎性因子、激素、营养素和胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)等9/0;生活方式因素，如独居、久坐或缺乏体力活动、饮酒、吸烟等7;心理因素，如抑郁等7.多种因素相互作用，促进衰弱发生，最终导致机体多器官功能衰竭。因此，控制可改变的危险因素，如提高健康素养、进行体育锻炼、控制体质量、多病共存及多重用药管理、激素替代、营养素补充、戒烟、戒酒、参加社交活动、保持心情愉悦等可能会预防或延缓身体衰弱的发生和发展。二、肝硬化合并衰弱的机制目前，肝硬化合并衰弱的确切机制尚未完全阐明，但是研究者普遍认为可能是许多共同的病

6、理生理过程促进了肝硬化患者衰弱的发生，现将其大致分为：营养不良、慢性炎症、内分泌失调、代谢紊乱、肠道微生物群失衡、缺乏运动及社会心理因素等。1、营养不良肝硬化患者常因门静脉高压症等引起的早饱、厌食症、恶心、呕吐、睡眠障碍、饮食不适等（如低钠X味觉改变（如缺锌、认知障碍）以及由于手术和住院而频繁禁食等导致营养摄入减少口1。肝硬化患者通过门体分流、胆汁酸生成减少、胰酶缺乏、细菌过度生长、肠道菌群改变、门静脉高压性胃肠病、长期使用乳果糖、酒精性肝硬化患者常合并胰腺功能不全等多种机制导致消化吸收不良11,12。常量营养素代谢异常是导致肝硬化营养不良的关键机制11。蛋白质和氨基酸代谢异常，主要表现为蛋白

7、质分解代谢增加、合成减少，尿素生成增加，血清支链氨基酸（BCAA）/芳香氨基酸（AAA）比值降低；碳水化合物代谢异常，包括糖异生增加，胰岛素抵抗和葡萄糖耐量增加，以及肝糖原合成受损；脂代谢异常包括脂肪分解增加和吸收不良。综上所述,肝硬化患者通过营养摄入减少、消化吸收不良、营养素代谢异常等多种途径导致营养不良。此外，频繁的禁食状态和外部因素，如酒精（乙醇感染等可能进一步导致营养不良口2。肝硬化患者由于饥饿和营养不良加速导致糖原储存耗竭，骨骼肌被分解为氨基酸以促进糖异生，导致骨骼肌消耗和肌肉质量损失口3,加速衰弱形成和进展。肝硬化营养不良常合并多种微量营养素缺乏，尤其是叶酸、硫胺素、锌、硒、维生素

8、D和维生素E缺乏14,15,部分微量营养素与衰弱有很强的联系。肝硬化患者普遍存在维生素D缺乏，而维生素D缺乏与肌肉收缩功能受损有关，它通过与肌肉细胞中的维生素D受体结合，引起肌纤维的增殖和分化，并促进相关蛋白质的合成，这些蛋白质对肌肉和骨骼至关重要16。锌是参与体内各种反应的数百种酶的活性中心或辅助因子17,因此它是产生新细胞的组织或器官中必需的微量元素。大多数慢性肝病患者由于锌的口服摄入不足、胃肠道吸收减少和尿中排泄增加而存在缺锌。缺锌可导致生长激素（GH）-胰岛素样生长因子-1（IGF-1）系统失衡，影响肌肉质量和功能；缺锌可导致味觉障碍、食欲不振、慢性腹泻等，加重营养不良，最终导致机体衰

9、弱17,18。并且研究已证实慢性肝病患者的血清锌水平降低可能与衰弱程度密切相关18o2、慢性炎症肝脏受到炎症或其他损伤时，邻近的肝细胞、肝巨噬细胞、窦内皮细胞等分泌多种细胞因子，如白细胞介素（IL）-1、IL-6、C反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子-（TNF-）等水平升高19。慢性炎症状态会通过减少肌肉蛋白质合成和增加蛋白质降解导致骨骼肌质量、力量和功能的丧失,引起肌肉减少症和衰弱20。例如高水平的IL-1、IL-6和TNF-a与IGF-I呈负相关，抑制IGF-I介导的合成代谢，导致肌肉质量和力量减少21。肝硬化患者普遍存在营养不良，营养状况通过其对细胞代谢的影响，也可能影响免疫系统，即激素和

10、细胞因子的水平，以及免疫细胞的数量和功能,增加炎症并导致衰弱22。同时,衰弱代表了一种慢性低度炎症激活状态，免疫系统功能失调,无法对刺激做出充分反应,炎性细胞因子（IL-6、CRP、TNF-a白细胞和细胞趋化因子等增加22,23。总之，肝硬化患者可通过炎症途径引起衰弱，同时衰弱本身也是一种炎症，炎症可能是肝硬化合并衰弱的关键发病机制，尚需更多的研究来证实。3、内分泌失调衰弱的肝硬化患者常发生激素改变（睾酮、维生素D、生长激素水平低）和肝性骨营养不良，这些改变可能与健康相关的生活质量差有关24,25。睾酮是一种重要的合成代谢激素，通过直接刺激肌肉雄激素受体和通过对肌肉内IGF-1的作用、抑制肌肉

11、生长抑制素分泌，而促进肌肉蛋白质的合成，减少脂肪量，增加瘦肉量25,26,睾酮缺乏将导致蛋白质合成减少和肌肉收缩功能障碍。生长激素缺乏会导致脂肪量增加，瘦肉量减少，影响肌肉质量和功能25。维生素D为脂溶性维生素，是一组结构类似的类固醇类衍生物总称。慢性肝病患者中出现的所有骨代谢为肝性骨病，主要表现为骨质疏松症、骨量减低和很少见的骨软化症1。以上这些激素的降低均可导致蛋白质合成减少和肌肉收缩功能障碍，并且影响骨代谢，进一步导致衰弱。4、代谢紊乱肝硬化患者体内可能存在高胰岛素血症与IR,IR会影响胰岛细胞的分泌功能，降低IGF-I水平，减少蛋白质生成，同时，IR可抑制骨骼肌细胞摄取葡萄糖，引起肌肉

12、收缩功能障碍10,进而促发衰弱。肝硬化患者由于肝脏代谢功能受损、门体分流、肌肉减少症（肝外氨清除减少）、肾功能障碍和肠道生物功能障碍引起高氨血症27。高氨血症可以增加肌肉生长抑制素的分泌和减少蛋白质合成，是肌肉分解代谢的有力驱动力，导致衰弱和肌萎缩28,29。蛋白质的摄入不足、消化吸收障碍、合成障碍以及丢失和消耗过多使肝硬化患者普遍发生低蛋白血症，低蛋白血症会通过导致肾脏局部缺血缺氧、肝功能恶化、机体抵抗力下降、全身水肿等影响重要组织器官功能，这可能加重营养不良和衰弱。肝硬化的病因也可引起代谢紊乱，损害骨骼肌功能，诱发衰弱。例如，酒精（乙醇）导致合成代谢抵抗、损害骨骼肌线粒体功能，导致蛋白质合

13、成受损及其对肌肉的影响30。胆汁淤积和加速骨矿物质流失与直接的肌毒性相关31o肥胖的肝硬化患者由于久坐不动的生活方式、脂肪组织紊乱、合并症以及衰老过程相关的代谢变化等因素可伴有肌肉量显著下降，随着肥胖相关性肝病患病率的升高，其与衰弱间的相关性也越来越高14,32。5、肠道微生物群失衡尽管肝硬化中肠道微生物改变的潜在机制尚不清楚，但已知肝脏通过肝门静脉和胆道系统与肠道直接相互作用，包括延迟小肠转运、胆汁分泌减少以及IgA和抗微生物分子分泌改变，肠道微生物群和肠道免疫细胞组成的肠道黏膜免疫系统会受到损伤，导致菌群失调33,34,35。另外，肝硬化患者可能使用质子泵抑制剂、抗抑郁药、抗精神病药等36

14、,所有这些影响都可能导致肠道微生物群失衡。肠道微生物群失衡导致肠道通透性增强以及病原体相关抗体进入循环系统引起的慢性炎症、免疫微环境改变、脑-肠轴功能紊乱等与衰弱有关21。衰弱与肠道微生物多样性之间存在显著的负相关，这些关系是因果关系还是必然结果尚不清楚37。6、缺乏运动肝硬化患者常因上消化道出血等并发症或频繁住院被限制运动，因乏力、腹胀、肝性脑病等并发症或久坐的生活方式影响机体活动，伴有腹腔积液的患者活动能力更差，进一步加剧了缺乏运动14,38。缺乏运动可通过某些机制影响骨骼肌质量和功能，如线粒体功能障碍、肌肉质量损失和胰岛素抵抗等39,进一步引起衰弱。7、社会心理因素肝硬化患者常有情绪低落

15、、焦虑、抑郁、恐惧等表现1。已有研究发现,抑郁和认知障碍均是衰弱的独立危险因素7。肝硬化相关治疗及护理费用会影响家庭的日常运作和医疗依从性，可能恶化经济紧张并影响对肝硬化相关并发症提供足够营养和管理的能力40,从而导致营养不良及衰弱。一项前瞻性研究结果显示健康素养主要受社会经济因素控制，与肝移植候选人的身体衰弱有关41。社会心理因素也是影响衰弱的关键因素，正如生物-心理-社会医学模式所提倡的综合健康模式，社会心理健康同样很重三、肝硬化与衰弱的关系越来越多的研究显示衰弱与肝硬化关系密切。衰弱导致肝硬化患者生理储备降低，对应激事件的反应能力下降，容易发生不良事件。肝功能衰竭本身不可避免地驱动了衰弱

16、的进展，合成性肝功能障碍的表现与衰弱的表现有明显的重叠。1、肝硬化加速衰弱的发生和发展由于使用了多种不同的工具标准来定义衰弱，导致对衰弱患病率的评估存在较大差异。与非肝硬化患者相比，肝硬化患者合并衰弱的比率明显升高，门诊肝硬化患者衰弱的患病率约为18%43%42,43,住院肝硬化患者衰弱率约为16.9%59%44,45。肝硬化患者的衰弱率因病因而异。一项大型多中心的肝硬化非住院患者的研究显示不同病因的衰弱患病率不同,非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)为32%,酒精相关性肝病(alcoholicliverdisease,ALD)为31%

17、,其他为31%,慢性丙型肝炎(chronichepatitisC,CHC)为22%,自身免疫性/胆汁淤积性肝炎为21%46l并且在衰弱的肝硬化患者中ALD(32%)和NAFLD(25%)的比例最高。衰弱的患病率及死亡率随肝病严重程度的加重而增加。一项来自印度的研究显示，Child-Pugh(CTP)分级为C级的患者衰弱发生率明显高于B级和A级24。Lai等47在一项肝硬化住院患者的多中心研究中证实，有腹水或肝性脑病患者的衰弱概率比无腹水或肝性病患者高2倍。在预测死亡率方面，衰弱独立于腹水和肝性三病，有腹水或肝性脑病的衰弱患者在肝移植候补名单上死亡的比例更高。肝移植手术是机体的一个主要压力源，它

18、消耗了大量的生理储备，尽管可能逆转肝衰竭和门静脉高压症，但会短暂地恶化衰弱，并发症不可避免48。2、衰弱显著影响肝硬化患者的健康结局肝衰弱指数(IiVerfrailtyindex,LFI)定义的衰弱与代偿期肝硬化患者发生失代偿和无计划住院有关49。衰弱增加肝硬化患者发生慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicIiverfailure,ACLF)住院的可能性，并且这种风险随着衰弱的严重程度而增加，但不影响ACLF短期死亡率50。与非衰弱的肝硬化患者相比,衰弱患者的肝硬化并发症发生率更高,如腹水(48%比32%)和肝性脑病(57%比36%)47、移植后呼吸道并发症(如误吸、肺部感染等)51

19、等。衰弱与因肝硬化相关并发症的住院频率住院天数显著增加有关52,53,住院的3个最常见原因是感染、肝性脑病和腹水。与非衰弱的患者相比，衰弱的肝移植受者在移植后死亡的风险更高,并且在移植后的医疗保健利用率更高(移植后住院天数、移植后重症监护室天数、肝移植后90d内总住院天数以及非居家出院的患者比例更高)54.在一项由8个中心对1093例肝硬化门诊患者进行的研究中发现，衰弱的改善与较低的死亡率有关。该研究表明，无论基线衰弱和肝病严重程度如何，随着时间的推移，衰弱有所改善的患者比衰弱恶化的患者发生死亡/肝移植的风险更低55。此外，衰弱与肝硬化患者报告的结果密切相关，包括跌倒、疼痛、嗜睡、抑郁、残疾和

20、全球健康相关生活质量B,56。四、干预措施衰弱是一个多系统的动态过程，可随时间而改善或恶化57。因此，早期评估肝硬化患者的衰弱状态对于衰弱的防治至关重要。然而，我们必须承认，在短期内改善急性肝硬化失代偿期非选择性住院患者的衰弱是不可能的。1、肝硬化相关的干预措施治疗导致肝硬化的炎症性疾病，例如HCV、IR、肥胖和酒精（乙醇）使用障碍，以改善营养不良、衰弱和肌肉减少症口4。慢性HCV的根除可能与全身炎症的减少有关。酒精（乙醇）相关的骨骼肌病可能随着酒精（乙醇）的停止而部分可逆。肝硬化相关并发症（如肝性脑病、腹水、静脉曲张出血）的处理，以及必要时的肝移植，可能改善或逆转衰弱。在一项动物研究中联合使

21、用利福昔明和L-鸟氨酸L-天冬氨酸降低血浆和肌肉氨浓度，改善了肌肉质量和功能，为长期降氨逆转肝硬化肌肉减少症奠定了基础29。采用利尿剂、腹腔穿刺引流或经颈静脉肝内门体分流术（TlPS）治疗腹水可改善胃的适应能力，增加口服摄入量，并可改善代谢率14。TIPS治疗门静脉高压与显著改善身体成分相关，增加瘦体质量，降低内脏脂肪，增加总肌肉和无脂肌肉质量58。肝移植与部分受者的衰弱程度改善有关。在一项前瞻性研究中，大多数肝移植受者的身体衰弱程度在移植后有所改善，但这种改善是逐渐发生的，在3个月时衰弱状态总体恶化,12个月时逐渐改善59。TIPS及肝移植可能为改善患者的衰弱提供间接益处，但目前尚无研究推荐

22、用于衰弱的治疗。部分肝硬化患者出现失代偿后，通过对病因有效控制、并发症有效预防或治疗、衰弱患者早期干预等可能实现失代偿期肝硬化再代偿及衰弱逆转，然而，这需要大量研究来验证，是未来研究的新方向。2、营养干预肝硬化是一种加速饥饿状态，应避免长时间禁食，并向所有肝硬化患者提供个性化营养处方，以适应当前的营养状况。有证据支持营养优化可以降低肝性脑病，改善健康相关生活质量60。在患有失代偿期肝硬化、衰弱和肌肉减少症患者中，营养师领导的6个月家庭强化营养治疗与临床相关事件改善有关，其衰弱及肝病严重程度改善，住院率及死亡率降低61。一些研究支持BCAA补充剂可改善肝功能及肌肉量，减少肝硬化并发症,但对生存率

23、的影响尚存争议62,63。最近的研究表明，补充左旋肉碱可以改善高氨血症、肝性脑病、肌肉减少症，提高肝硬化患者生存率并改善预后。良好的饮食可能与较低的衰弱风险相关，这种关系可能与饮食对炎症的影响有关，11-3多不饱和脂肪酸和维生素D是参与炎症状态的营养物质的示例22。饮食类型，如地中海饮食可预防或逆转衰弱。这些发现支持食物作为药物在肝硬化患者的衰弱预防及管理中的关键作用。3、运动干预缺乏运动、肌肉减少症和衰弱是肝硬化发病率死亡率的独立预测因素,肝硬化患者进行锻炼可以改善肌肉健康（包括质量、力量、功能能力代谢综合征、心肺耐力、疲劳、肝静脉压力梯度、与健康相关的生活质量和衰弱38。有氧运动可减少身体

24、脂肪比例，减轻机体慢性低度炎症，降低代谢性疾病的风险，改善心肺功能、肌肉代谢及整体肌肉协调能力，而阻力训练提高躯体功能、肌肉量和力量14。因此，肝硬化患者应进行多种方式的联合运动来有效改善躯体功能并预防衰弱，如有氧运动、抗阻运动、拉伸运动及平衡运动。但在开始活动计划之前，需谨慎地优化患者的门静脉高压并发症，评估生理能力、跌倒风险及心肺安全筛查，在兽出疾病控制稳定后制定个性化运动处方，停止不适当运动造成的不良风险。4、药物治疗低血清睾酮不仅与肝硬化的发病率和死亡率增加相关，也可导致不利的临床结果，如肌肉减少和力量下降、肝功能失代偿加快、严重感染、需要肝移植和死亡等。Sinclair等在一项对肝硬

25、化和低睾酮男性患者为期12个月的随机对照试验研究中，睾酮替代增加了肌肉质量、骨量，降低其脂肪含量，促进造血并改善了糖代谢。线粒体靶向抗氧化剂是逆转氧化功能障碍、降低三磷酸腺昔含量、恢复蛋白质合成和肌肉质量的另一种潜在疗法30。血管紧张素转换酶抑制剂也表现出一定优势，可以改善内皮功能和血管生成，同时减少炎症和促进骨骼肌葡萄糖摄取。以上药物可能在促进蛋白质合成和改善肌肉功能方面发挥作用，进而预防或延缓衰弱，然而尚无可靠证据证明可用于衰弱的治疗，针对衰弱的药物治疗还需大量临床研究来开发并验证。五、小结肝硬化合并衰弱的发生率较高，显著影响健康结局。肝硬化与衰弱通过营养不良、慢性炎症、内分泌及代谢紊乱、

26、肠道菌群失衡、缺乏运动及社会心理因素等机制相互作用，并受多种危险因素共同影响，常导致二者合并发生。肝硬化合并衰弱的高患病率及不良预后，警示我们以疾病为中心的传统医疗模式可能无法充分满足肝硬化患者共病、失能、生理储备下降等复杂的临床需求。衰弱作为一个预测因素，可以影响治疗决策，鉴于临床中衰弱前期的早期干预可延缓其向衰弱进展，了解衰弱的危险因素及肝硬化合并衰弱的发病机制，重视患者功能状态的评估和多病共存的管理，尽早识别衰弱症状,及时给予适当的干预措施，对延缓衰弱进展是有益的。目前存在的问题包括缺乏统一的衰弱评估工具，各干预措施有待个性化研究，尚无治疗衰弱的可靠药物等。因此，提高对肝硬化与衰弱相关性

27、的认识，避免可控的危险因素，增进对衰弱发病的分子机制的了解，研究可能的防治靶点，开发适用于肝硬化患者的特异性衰弱评估工具及优化各干预措施都将是未来研究发展的方向。参考文献：中华医学会肝病学分会.肝硬化诊治指南几中华肝脏病杂志，2019,27(11):846-865.DOI:10.3760cma.j.issn.1007-3418.2019.11.008.2FriedLRTangenCM,WaIstonJzetal.Frailtyinolderadults:evidenceforaphenotypeJ.JGerontolABiolSciMedSci,2001,56(3):M146-M156.DOI

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