第一章有机合成设计.ppt

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1、第一章 有机合成设计11 有机合成设计11 1 解决合成问题时的几种策略111a 由原料决定有机合成工作的策略 在药物、农药等的研究中，往往需要制备一系列的同系物或合成一系列类似物（只改变分子结构中的某一部分），以便从中筛选出效果最佳的化合物和探求药物的有效基本结构。进行这种类型的工作时，往往是确定了合成目标以后，原料是否容易得到对合成工作起着主要作用。例如，确定了抑制细菌的有效基本结构是磺胺以后，化学家们合成了上千种磺胺的类似物。经药效试验后，确实筛选出了一些药效优良、原料易得的化合物。,在这个合成中使用的策略是：起始原料 反应 目标分子,磺胺,磺胺吡啶,磺胺噻唑,磺胺嘧啶,磺胺胍,111b

2、 由化学反应决定合成目标的策略 有些情况下，在实验室的基础研究工作中会发现一些预料之外的化学反应，或反应产物。这些产物的结构特殊而又与某种天然有机物的结构相似。因此合成有机化学家往往以这个产生特殊结构的反应出发，寻找具有相似结构特点的有意义的目标分子，然后再确定适当的起始原料，从而再确定合成计划。反应 目标分子 起始原料,Johnson在实验室中研究甾族化合物时，除了得到预期产物5外，还得到了6,同时Jonson对化合物6的生成机理也提出了合理的解释。他认为乙烯基正碳离子3不仅可以夺取氯负离子，而且可以和其他亲核性基团，如烯键，进行反应。于是得到中间体正碳离子7，7可为非经典正碳离子7所稳定。

3、而当7与水反应就得到产物6。,在发现这个反应的同时，合成化学家正在研究天然有机化合物长叶烯的全合成。长叶烯和其对映体的结构如下：,长叶烯,长叶烯对映体,如果在化合物1中除去C1上的甲基，而在C3上加入两个甲基的话，经上述反应就可以得到关键中间体 9，经过还原，异构化，甲基化等就可以得到长叶烯的对映体。,111C 由目标分子决定有机合成工作的策略反向合成分析 学习有机化学时，一直是沿着起始原料经过特定的化学反应合成特定结构的化合物。但是在很多情况下给我们的信息就是需要合成的目标分子。这时就要求我们应用化学反应作为工具，找出合适的起始原料。这就是应用与过去学习有机化学相反的思维路线去考虑问题。即，

4、反应 产物结构 起始原料 这种分析目标分子的结构，找出起始原料，制定出合成计划的思维方法就是反向合成（antithetic synthesis）。因此，合成工作的顺序恰与反向合成的方向相反。,即 目标分子 中间体 起始原料（双箭头表示“可以从后者得到”；单线箭头表示“可以转变为”）用这种方法来设计简单分子的合成方案还是比较容易的。例如,将反向合成应用于复杂结构的有机分子时，由于分子中有许多可以“切断”disconnection）的化学键，于是就可以推导出不同的前体和起始原料，也就得到了不同的合成途径。起始原料（1）起始原料（2）目标分子 起始原料（3）起始原料（4）合成树,112 进行有机合成

5、设计的几个步骤从“合成树”可以看出，合成一个目标分子可以有很多路线可走。在实际的合成化学研究中，大多数的研究组只能从许多合成途径中选择一条或两条合成路线进行工作。这就需要建立一个准则来衡量这些看起来是合理的途径。进行有机合成设计的几个步骤；1.反向合成：即分析目标分子，反复地割断某些化学键，推导出各前体及起始原料，画出合成树；,2.合成方向考察：从合成方向考察每个途径的每一步骤是否可行，是否合理，以及存在着什么问题。3.通盘考虑：列出全过程的化学反应方程式，提出每条途径中最理想的合成步骤，引入适当的控制因素，删除互相冲突的步骤。4.应用下列准则选择最好的合成途径a.成功的可能性；b.经济上是否

6、合理；c.创造性。,12 目标分子的初步观察在着手进行有机合成设计时，首先要做的是对目标分子的初步观察，即对目标分子的结构，特别是对“不寻常”的结构、化学性质、化学转变情况、以及与其它类似化合物间的关系等进行一番考察、了解、分析。1.2.1 目标分子的化学性质对有机合成设计的启示 有机化学家在分离出一个新的天然有机化合物以后，往往研究这个化合物的酸性、碱性，含有哪些化学元素和哪些官能团，可以发生那些化学变化等。现以奎宁的全合成为例，看前人的工作如何为全合成提供各种有用的信息。,Perkin 企图合成奎宁，但由于不知道奎宁的结构，当然未能成功，直到1908年Rabe发表了奎宁的正确结构，这才可以

7、说是真正开始了奎宁的全合成。Rabe发现奎宁在酸存在下发生如下的转变：,奎宁,奎宁辛,后来Rabe又发现奎宁辛经次溴酸溴化、脱溴化氢以及还原羰基又可以得到奎宁；因此，奎宁的合成就归结为合成奎宁辛的问题了。；,奎宁辛,奎宁,并且已有人发现奎宁酸酯（I）可以和RCH2COOEt发生缩合反应，缩合物经水解、脱羧后可以得到奎宁辛；当时，（I）的合成方法是已知的，所以合成奎宁问题就归结为合成（II）的问题了。,奎宁辛,122目标分子的特殊结构对有机合成设计的启示 有些目标分子中可能含有不寻常的结构，如难以合成的环状分子，分子内存在着张力，结构中存在着非常容易起反应的基团等。在着手进行有机合成设计时，应该

8、在初步观察中充分认识这些因素，着重解决这些特殊结构特点带来的合成问题。石竹烯中含有四元环和九元环，一般情况下，切断下图的键，能推导出前体 I。,I,当用碱处理前体 I 时，似乎应该得到希望的产物，但是合成九元环困难的，所以上面提出的那条途径实际上是行不通的，必须设计一个新途径来产生这个九元环。Corey采用如下的反应达到生成十元环的目的；,十元环,按照这个反应的模式，在反合成分析中将中间体 II 的两个有星号的碳原子相连，把九元环转化为并联的五、六元环。而离去基团与角甲基呈顺式关系时，恰好形成反式双键。经过这项处理以后，构建九元环的问题就变成合成四、五、六元三稠环。这个合成策略的特点是在初步观

9、察中注意到了合成九元环是一个关键问题。于是围绕着解决这个问题找到了涉及四个化学键的碎裂反应。,123 目标分子的生源合成途径对有机合成设计的启示 在自然界象在实验室中一样，生物体也是使用合理的起始原料，经过酶的催化反应把起始原料转变成最终产物。对于生源过程的仔细研究，往往会启示出许多巧妙的合成计划。合成甾体化合物通常使用的方法是一步一步地组成四个并联的稠环，并同时注意到有关部分的立体化学。而甾体化合物生源合成途径的研究结果，却提出了一个合成甾体骨架的简捷途径。,动物甾体生源合成的前体是羊毛甾醇，它是由角鲨烯合成的。角鲨烯在酶的存在下氧化变成中间体氧化角鲨烯，进一步在酶的催化下环化得到羊毛甾醇。

10、,对于羊毛甾醇的生源合成过程进行研究后，Johnson指出角鲨烯的烯键具有反式构型，经过协同机理产生8个手性中心。也就是说，环化过程的立体化学控制，可能是由于过度态的有利构型产生的，而不必依靠酶的立体专一反应特性。因此，在分子中含有一系列合适位置的E型双键的碳链，并且在适当的位置可以产生正碳离子，就应当生成一串反式相连的稠环。,在以上分析的基础上，用化合物 I 进行了合成反应，的确能以较好的收率得到具有特定构象的四环二烯 II。从以上讨论中可以看到天然有机分子的生源合成学说在启示有机合成设计中的作用。,13 反合成分析131 反合成分析中的有关术语在设计一个有机分子的合成方案时，首先目标分子有

11、正确的结构式，其次是对目标分子的初步观察，最后要对目标分子进行反合成分析。所谓反合成分析就是将目标分子按一定的规律切断其中某个或某几个化学键，使其形成分子片段，即合成子；并将这些合成子转换成相应的试剂，即目标分子的前体。在反合成方向上结构或官能团的变化，称为转换，双线箭头“”用来表示转换的方向。如A B，读作A可以由B得到。经过反合成分析过程可以将目标分子转化成合成子或与合成子相应的试剂。其过程可以写为；目标分子 合成子 试剂（前体）,每一步的反合成分析都将目标分子转化成比它本身简单的试剂。这些试剂也是再一次反合成分析的目标分子。重复这种分析问题的方法，直到获得市场上可以买到的试剂为止。131

12、a 合成子 反合成的切断是通过目标分子的碳-碳键开裂为电子接受体合成子（a）和电子给予体合成子（d），或开裂为两个电中性的合成子（e）。e合成子是可以发生电环化反应的稳定的试剂。而其它合成子是不稳定的含碳的离子或自由基。在目标分子中切断的位置可以用波形线来表示，用符号a，d，r，e来表示各种合成子。目标分子、切断、合成子和试剂的关系如下表：,131b 连接与重排 在反合成分析过程中不仅需要切断碳-碳键，有时从合成反应考虑需要将碳-碳键连接起来或发生骨架的重排等。这种情况下一般用“con”表示连接，用“rear”表示重排。,131c 官能团互换、加成和消除 在反合成分析过程中有时需要将目标分子中

13、的官能团转变为其他官能团，以便与进一步的反合成操作。,CrO3/H2SO4HgCl2（CH3CN）HgCl（H2O，H2SO4）,PhNH2，HeatH2/Pd-C（EtOH）,i LDA（THF），-25ii O2，-25iii I-/H2O,132 切 断切断是在反合成分析过程中的一种考虑问题的方法。这种方法是将目标分子中的一个键或几个键切断，使其转变成为较简单的分子片段或化合物。切断是化学反应的逆过程。可用符号 和一条波形线穿过切断的键来表示。但切断并不是任意的，随处都可切断。判断一个切断好坏的标准是：（1）正确的切断应该具有合理的反应机理。这就是说可以按一定机理切断的键，一定也会有相应

14、的合成反应。,dis,而我们切断目标分子中的键的目的，就是要推导出合成目标分子所需要的前体和应该使用的反应。如下列切断是合理的，因其前体是丁二烯和顺丁烯二酸酐，合成方向的反应就是Diels-Alder反应。,（2）要使切断后得到的合成子及其等价试剂得到最大程度的简化。在下例中，两种切断都有合理的反应机理，但是选择切断比选择切断更为优越。因为在中,切断后得到的环己基甲基酮比原来的目标分子只少一个甲基，是仍需要通过合成才能得到的化合物。而切断将目标分子劈成几乎相等的两个片段，推导出的前体丙酮和环己基溴较目标分子简单得多，在市场上也有供应。,（3）若两种切断方式都可以最大程度地简化目标分子，那么选择

15、那些能推导出容易得到的试剂的切断。例如：比较起来，（B）的方式由于推导出的起始原料比（A）容易得到，因而是较好的方式，由（B）推导出的前体可以从如下的反合成分析中推导出简单易得的原料。,（4）合成路线较短，反应条件容易实现，易于控制。如合成2-乙基戊酸为例，,我们可以看到通过不同的切断方式可以得到七组合成方案，这些切断都具有合理的机理。(3)-(6)中的丁酸酯、戊酸酯或丁腈、戊腈都是容易得到的化学试剂，但是在合成反应中需要使用非质子性溶剂和强碱。而途径（1）、（2）和（7）不仅起始原料容易得到，而且反应也易进行。这些都是较好的切断。尤其是途径（7），合成路线较短，且烷基化反应可以在乙醇中进行，

16、故最好。关于各种C-C键的合理切断，Conrey编写了一个汇总的表格，请参考74页。,1.3.3 反合成分析中的官能团互换（1）在复杂结构有机化合物的合成中，往往要经过许多反应才能从起始原料合成为目标分子，有些官能团经受不住多步骤合成中的激烈反应条件，如强酸性、强碱性、强氧化剂等，而必须在较早阶段用一个或一组更稳定的官能团代替。在激烈的反应条件完成后，再重新生成这个不稳定的官能团。,醇的四氢吡喃醚,醚在碱性中稳定，而分子的其余部分可以和强碱性试剂，如RMgX，RLi等金属有机试剂反应,（2）有的时候分子中除了要进行反应的官能团外还有官能团参加反应，因此需要将后者保护起来，不让它参与反应。例如若

17、要合成 的话，是不能直接从乙酰乙酸乙酯与Grignard试剂作用而得，因为RMgX首先将和乙酰乙酸乙酯分子中的羰基反应，这就提出了官能团互换的要求。,在合成中是先将羰基转换成缩酮，再与Grignad试剂反应，再于稀酸溶液中，将羰基释放出来。,(3)有时可以采用潜在官能团的策略。例如目标分子中存在着两个相邻的羟基时，可以先在较早步骤中于适当的位置引入一个双键。在适当的时候，再将这个双键氧化就得到了二羟基化合物。,（4）有时为了使反应能按需要区域选择性（regioselectivity）地进行，就要加入一个控制基团，使分子的某一个反应点活化。,134 进行反合成分析时几个有用的策略 1）在杂原子处

18、切断 和杂原子（通常是O、N或S）连在一起的键，往往不稳定并且在合成方向也容易再连接。因此首先切断碳和杂原子的键，对合成反应的安排是有利的。例如，,2）利用目标分子的对称性指导键的切断在一些复杂的天然有机化合物分子中，有的含有一定的对称因素，如对称面、对称点等。有的目标分子本身是由相同的两部分偶联而成的。利用目标分子的对称因素往往会使合成工作简化了很多。例如，在鹰爪豆碱的分子中，在分子结构上具有对称性。若以用“”表示的碳原子出发进行合成，可从两个方向同时引入碳链或官能团。若将这个亚甲基转换成羰基，就可以找到对称的两组官能团，它们是由Mannich反应生成的。于是通过下面的方式进行切断，就能推导

19、出从简单的原料，丙酮、甲醛、六氢吡啶开始的合成路线。,3）利用与合成反应相对应的一组官能团指导切断 在有些目标分子中，有时可以找到与某一个合成反应相对应的官能团。如果在反合成分析中按照这个反应的要求切断有关的化学键，那在进行合成反应时往往会顺利地得到预期的结果。例如，在下面的生物碱分子中含有一个双键和一个叔胺的氮原子。但是若将双键互换成羰基以后，就能找到两组和Mannich反应相关的化学键。,4）在支链最多的碳原子处切断一个合理的合成步骤应该是它的前体比目标分子更容易得到。为此，若在支链最多的碳原子处切断就有可能达到这个目的的。如在灰黄霉素中有一个苯环和五元环并联，而五元环又与另一个六元环组成螺环。在用“”标记的碳原子上连有四个不同的基团。若按在支链最多的碳原子处切断的原则，可做如下的反合成推导。,5）连键的反合成策略 在有些情况下反合成分析中需要先把两个原子用化学键连结起来，然后在合成过程的适当阶段再把它断裂。例如，下面的昆虫保幼激素有一排按照一定的几何形状排列的双键。Stotter利用加入一个硫原子在双键的一侧把碳原子连结起来，从而保证了反应产物的几何构型。再割断键a和b得到了两个合成子I和II，硫原子在这里可以作为负离子的稳定基团。,