第43章 人工合成抗菌药.ppt

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1、第43章 人工合成抗菌药,喹诺酮类药物,磺胺类药物,其他合成抗菌药甲氧苄啶,硝基呋喃类,硝基咪唑类,：甲硝唑(灭滴灵),教学基本要求,掌握：1.喹诺酮类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内 过程、临床应用、不良反应；2.磺胺类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过 程、不良反应；3.TMP与SMZ的协同抗菌机制及临床应用。熟悉：环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙 星、莫西沙星、加替沙星、磺胺嘧啶、磺胺 甲噁唑、柳氮磺吡啶及外用磺胺药的特点。了解：喹诺酮类抗菌药的分类、磺胺类抗菌药的分 类、其他药物的特点。,第一节,喹诺酮类抗菌药quinolones,一、概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优

2、点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。,【发展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidic acid,PPA）第三代(1980-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类),各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用第1代 差 小 中等

3、 窄 泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,部分G+)第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2,X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,【构效关系】,基本结构:4-喹诺酮3位COOH和4位C=O为活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,【构效关系】,

4、C6引入氟；N1引入环丙基；C7引入哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环+C8引入氟；C8引入氯或氟；甲氧基取代C8氟或氯,X,N,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,F,环丙基,哌嗪环,F,甲氧基,甲基哌嗪环,【构效关系】,C6引入氟抗菌活性 5-100倍,与gyrase的 亲和性2-17倍，如全部氟喹诺酮类。N1引入环丙基抗菌活性，对衣原体、支原体作用,如环丙沙星 等。C7引入哌嗪环抗铜绿、金葡,如诺氟,环丙,【构效关系】,C7引入甲基哌嗪环口服F,穿透力,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪环+C8引入氟 脂溶性、口服F、t1/2、抗菌谱及抗菌活性，如洛美-、氟罗-。C8

5、引入氯或氟抗菌活性、光敏反应,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯光敏反应,如莫西沙星。,【Mechanism of Action】important,1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。（1）DNA回旋酶(gyrase)（2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV,DNA回旋酶的作用,DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋：A亚基

6、切断后侧双链(开口活性,nicking activity)B亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基封闭切口(封口活性,closing activity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。,DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。,问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。,?,拓扑异构酶的作

7、用,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连,拓扑异构酶IV,解环连,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶IV,解环连,Quinolones,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡。,(),【Mechanism of Action】important,2.其他可能机制:（1）抑制细菌RNA及蛋白质合成；（2）诱导菌体DNA错误复制；（3）抗菌后效应（PAE）。（4）新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB,【Resistance】,特 点：本类之间有交叉耐药性。耐药菌:金葡菌，肠球

8、菌，大肠，铜绿假。机 制:1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异；2.外膜通透性降低；如OmpF缺失。3.外排体系增强（外排泵）。研究进展：DNA回旋酶抑制剂2-Pyridone；外排泵抑制剂MC-207110。,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星(norfloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)司氟沙星(sparfloxacin)培氟沙星(pefloxacin)依诺沙星(enoxacin)莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemiflo

9、xacin)加替沙星（gatifloxacin）（后三种为第四代）,三、氟喹诺酮类的共性,体内过程抗菌作用临床应用不良反应用药注意,【Pharmacokinetics】,1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等 使F。2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。,【Antibacterial Action】important,抗菌性质：广谱杀菌抗 菌 谱：对需氧

10、的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。,【Clinical Uses】important,1.泌尿生殖道感染:（1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等 均有效；（2）淋病：首选环丙-、氧氟-、内酰胺类（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星,【Clinical Uses】important,2.呼吸系统感染：(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素；(2)支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。(3)结核

11、病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,【Clinical Uses】important,3.肠道感染及伤寒：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松4.流脑鼻咽部带菌者 的 根除治疗。5.除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。,【Adverse Reaction】important,1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用

12、 机制：Quinolones抑制GABA与受体结合。Quinolones抑制茶碱类代谢。NSAID使Quinolones对GABA抑制增强,【Adverse Reaction】important,3.皮肤反应及光敏反应：28%（司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西-无，左氧氟-极低）。表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。机制：（1）过敏反应；（2）光敏性与产生1O2有关。,【Adverse Reaction】important,4.软骨损害：（1）幼龄动物负重关节软骨损害。（2）儿童用药后出现关节肿痛。（培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）；5.其他：肝肾功异常

13、、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。,全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物,药物 上市时间 上市国家 撤市原因替马沙星 1992 美国 溶血性贫血、低血糖、肾衰格帕沙星 1997 德国 Q-T间期延长曲伐沙星 1998 美国 肝脏毒性阿拉沙星 1998 美国 肝脏毒性加替沙星 1999 美国 血糖紊乱,【Caution】important,不宜常规用于18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者慎与茶碱类、NSAID合用 或 避免合用。与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-),四、常用氟喹诺酮类药物的特点诺氟沙星(norfl

14、oxacin,氟哌酸,淋克星),第一个用于临床的氟喹诺酮类药；口服 F 较低，t1/2为3-4h；主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染 和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。,环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸,悉得欢),体外抗菌活性最强（对G-菌）；对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌 抗菌活性高；对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。对多数厌氧菌不敏感。,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,奥氟星,泰利必妥),胆汁中浓度高(为血浓的7倍)，尿中原形70%；对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。左氧氟沙星(levoflo

15、xacin,利复星)第三代中安全性、有效性最优；抗菌活性是氧氟-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌 有较强杀灭作用，对MRSA有活性。,洛美沙星(lomefloxacin,多龙,洛美灵),体内 抗G-、G+菌、结核菌 活性较强；对多数厌氧菌的活性 氧氟沙星；光敏反应多见,有报道对小鼠引起光致皮肤癌。,氟罗沙星(fleroxacin)(多氟哌酸,沃尔得),广谱、高效、长效（t1/210h)；体内抗菌活性较高，体外活性略环丙沙星。光敏反应多见。,德国Bayer公司研制开发，1999.9德国首先上市，我国2002年上市。1、高效、广谱；2、对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强

16、；3、不良反应发生率低，几乎无光毒性。,莫西沙星(moxifloxacin，拜复乐）,第二节 磺胺类药,一、药物发展简史,1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中发现，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。,同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。,1937年制出“磺胺吡啶”，1939年制

17、出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。,sulfonamides,短效类,中效类,长效类,：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2),：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ),：磺胺多辛,：柳氮磺吡啶(SASP),：磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)、磺胺醋酰钠(SA-Na),用于全身性感染的磺胺药,用于肠道感染的磺胺药,外用的磺胺药,磺胺类抗菌药,sulfonamides,【抗菌谱】,1、G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感。2、G-菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、肺炎、鼠疫、伤寒杆菌。3、对疟原虫、沙眼衣原体

18、也有效。,【抗菌机制】,二氢蝶啶 L谷氨酸,二氢叶酸,二氢叶酸合成酶,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,磺胺类,(-),TMP,(-),NH2,PABA,COOH,二氢蝶酸合酶,对细菌四氢叶酸的合成双重阻断,两药合用产生协同作用.,sulfonamides,【应用】,泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引起）常用SIZ（菌得清）。2.流脑：SD首选（耐药者用青霉素、氯霉素。3.呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎 SMZ+TMP（复方新诺明）。4.伤寒、菌痢：SMZ+TMP,sulfonamides,5.皮肤、粘膜局部感染：丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈PO SD、SMZ。创面感染

19、（含烧伤）SML（甲磺灭脓，对破伤风、绿脓杆菌有强大作用）或SD-Ag（磺胺嘧啶银盐）。结膜炎、砂眼：SA（磺胺醋酰钠）。,sulfonamides,【不良反应及禁忌症】,1、泌尿系统损害：SD、SMZ常见，药物尿中浓度高，溶解度小，析出结晶。预防：同服NaHCO3（碱化尿液）；大量饮水。,2、过敏反应,3、抑制造血4、神经系统反应 5、消化道反应,sulfonamides,二、常用磺胺类药物,1.用于全身感染的磺胺药,磺胺嘧啶（SD）,中效，t1/2 10-13h，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（血浓度的40-80%），酸性尿中易结晶。应用：流脑首选，也用于呼吸道、泌尿道感染。,sulfon

20、amides,磺胺甲恶唑（SMZ，新诺明）中效，t1/2 10-12h，与TMP组成复方新诺明。应用：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒、副伤寒、菌痢等。,磺胺异恶唑(SIZ)短效，t1/2 6h，尿中浓度高，不易结晶。应用：用于泌尿道感染,长效类磺胺：容易过敏很少使用。,sulfonamides,2.用于肠道感染的磺胺药,柳氮磺吡啶（SASP）：口服吸收少，肠道浓度高，治疗肠道感染，如肠炎等。,3.外用磺胺药,甲磺米隆（SML）：对绿脓杆菌有效，用于烧伤、伤 口感染。磺胺嘧啶银（SD-Ag）：SD抗菌，Ag收敛作用，对绿 脓、大肠杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。磺胺醋酰钠（SA）：眼科治疗角膜炎

21、、沙眼。,sulfonamides,第三节 其他合成类抗菌药,甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂）,抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性；抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸 代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用；两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。(4)t1/2 10-12h，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。,不良反应：（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆 性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 治疗：注射四氢叶酸（如甲酰四氢叶酸钙）（2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用,硝基呋喃类药 广谱抗菌药，对常见G+、G-菌有效，抗绿脓、变形杆菌弱。主要用于泌尿道感染。呋喃妥因（呋喃坦啶）口服吸收迅速，代谢快，t1/2 0.5h，不适于全身感染，肾脏排泄，治疗尿路感染。临床耐药菌株形成缓慢,与其他类别抗菌药之间无交叉耐药.,呋喃唑酮（痢特灵）口服吸收少，肠内浓度高，治疗肠炎、菌痢；抗幽门螺旋菌治疗消化性溃疡。,硝基咪唑类,甲硝唑(灭滴灵),药理作用及应用：1、抗厌氧菌作用2、抗阿米巴原虫（治疗阿米巴病的首选药）3、抗滴虫作用4、抗贾第鞭毛虫作用（目前最有效药物）,替硝唑,作用机制：该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制DNA合成，促进DNA降解 杀菌,