第07章脂质代谢.ppt

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1、第七章,脂质代谢,Metabolism of Lipids,脂质的构成、功能及分析The composition,function and analysis of lipids,第一节,脂肪和类脂总称为脂质(lipids)。,三脂酰甘油(triacylglycerol,TAG)，也称为甘油三酯(triglyceride,TG),胆固醇(cholesterol,CHOL)胆固醇酯(cholesterol ester,CE)磷脂(phospholipid,PL)糖脂(glycolipid)鞘脂(sphingolipid),定义:,分类:,一、脂质是种类繁多、结构复杂的一类大分子物质,类脂(lipo

2、id),脂肪(fat),甘油三酯(triacylglycerol)是非极性、不溶于水的甘油脂酸三酯，基本结构为甘油的三个羟基分别被相同或不同的脂酸酯化。其脂酰链组成复杂，长度和饱和度多种多样。体内还存在少量甘油一酯（monoacylglycerol）和甘油二酯（diacylglycerol，DAG）。,（一）甘油三酯是甘油的脂酸酯,脂酸组成的种类决定甘油三酯的熔点，随饱和脂酸的链长和数目的增加而升高。,编码体系从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序。或n编码体系从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序。,系统命名法,（一）脂肪酸是脂肪烃的羧酸,标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置。,脂肪酸（fatty

3、acids）的结构通式为:CH3（CH2）nCOOH。高等动植物脂肪酸碳链长度一般在1420之间，为偶数碳。,脂酸根据其碳链是否存在双键分为饱和脂酸和不饱和脂酸,饱和脂酸的碳链不含双键,饱和脂酸以乙酸(CH3-COOH)为基本结构，不同的饱和脂酸的差别在于这两基团间亚甲基(-CH2-)的数目不同。,2.不饱和脂酸的碳链含有一个或一个以上双键,单不饱和脂酸(monounsaturated fatty acid),多不饱和脂酸(polyunsaturated fatty acid),表7-1常见的脂肪酸,表7-2 不饱和脂肪酸,同簇的不饱和脂酸可由其母体代谢产生，如花生四烯酸可由-6簇母体亚油酸产

4、生。但-3、-6和-9簇多不饱和脂酸在体内彼此不能相互转化。动物只能合成-9及-7系的多不饱和脂酸，不能合成-6及-3系多不饱和脂酸。,磷脂（phospholipids）由甘油或鞘氨醇、脂肪酸、磷酸和含氮化合物组成。,甘油磷脂：由甘油构成的磷脂（体内含量最多）鞘磷脂：由鞘氨醇构成的磷脂,X指与磷酸羟基相连的取代基，包括胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,（三）磷脂可分为甘油磷脂和鞘磷脂两类,分类：,由甘油构成的磷脂称为甘油磷脂,组成：甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,结构：,功能：含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂

5、酰甘油等,机体内几类重要的甘油磷脂,磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol),磷脂酰丝氨酸(phosphatidyl serine),心磷脂(cardiolipin),由鞘氨醇或二氢鞘氨醇构成的磷脂称为鞘磷酯,鞘氨醇的氨基通过酰胺键与1分子长链脂酸相连形成神经酰胺(ceramide)，为鞘脂的母体结构。,鞘脂(sphingolipids)含鞘氨醇(sphingosine)或二氢鞘氨醇的脂类。,X磷脂胆碱、磷脂乙醇胺、单糖或寡糖,按取代基X的不同，鞘脂分为：鞘糖酯、鞘磷脂,胆固醇(cholesterol)结构：,固醇共同结构：环戊烷多氢菲,（四）胆固醇以环戊烷多氢菲为基本结构,动

6、物胆固醇(27碳),植物(29碳),酵母(28碳),二、脂质具有多种复杂的生物学功能,（一）甘油三酯是机体重要的能源物质,1g TG=38KJ1g 蛋白质=17KJ1g 葡萄糖=17KJ,首先，甘油三酯氧化分解产能多。第二，甘油三酯疏水，储存时不带水分子，占体积小。第三，机体有专门的储存组织脂肪组织。甘油三酯是脂肪酸的重要储存库。甘油二酯还是重要的细胞信号分子。,（二）脂肪酸具有多种重要生理功能,1.提供必需脂肪酸,人体自身不能合成，必须由食物提供的脂肪酸，称为营养必需脂酸(essential fatty acid)，包括亚油酸（18:2，9,12）、亚麻酸（18:3，9,12,15）和花生四

7、烯酸（20:4，5,8,11,14）。,2.合成不饱和脂肪酸衍生物,前列腺素（prostaglandin,PG）、血栓烷(thromboxane,TX)、白三烯(leukotrienes,LT)是廿碳多不饱和脂肪衍生物。前列腺素以前列腺酸（prostanoic acid）为基本骨架，有一个五碳环和两条侧链（R1及R2）。,PG根据五碳环上取代基和双键位置不同，分 9 型：,根据R1及R2两条侧链中双键数目的多少，PG又分为1、2、3类，在字母的右下角提示。,有前列腺酸样骨架，但五碳环为含氧的噁烷代替。,血栓噁烷（thromboxane A2,TX A2）,分子中不含前列腺酸骨架有四个双键，三个

8、共轭双键。,(LTB4),白三烯（leukotrienes，LT）,PGE2诱发炎症，促局部血管扩张。PGE2、PGA2 使动脉平滑肌舒张而降血压。PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。PGF2使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,1.PG,PG、TX和LT具有很强生物活性,2.TX,PGF2、TXA2 强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，PGI2、PGI3对抗它们的作用。TXA3促血小板聚集，较TXA2弱得多。,3.LT,LTC4、LTD4及LTE4被证实是过敏反应的慢反应物质。LTD4还使毛细血管通透性增加。LTB4还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症

9、及过敏反应的发展。,（二）磷脂是重要的结构成分和信号分子,1.磷脂是构成生物膜的重要成分,磷脂分子具有亲水端和疏水端，在水溶液中可聚集成脂质双层，是生物膜的基础结构。细胞膜中能发现几乎所有的磷脂，甘油磷脂中以磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸含量最高，而鞘磷酯中以神经鞘磷酯为主。各种磷脂在不同生物膜中所占比例不同。磷脂酰胆碱（也称磷脂酰胆碱）存在于细胞膜中，心磷脂是线粒体膜的主要脂质。,磷脂双分子层的形成,2.磷脂酰肌醇是第二信使的前体,磷脂酰肌醇4、5位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2）是细胞膜

10、磷脂的重要组成，主要存在于细胞膜的内层。在激素等刺激下可分解为甘油二酯（DAG）和三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3），均能在胞内传递细胞信号。各种磷脂在不同生物膜中所占比例不同。,（四）胆固醇是生物膜的重要成分和具有重要生物学功能固醇类物质的前体,胆固醇是细胞膜的基本结构成分胆固醇可转化为一些具有重要生物学功能的固醇化合物可转变为胆汁酸、类固醇激素及维生素D3,三、脂质组分的复杂性决定了脂质分析技术的复杂性,（一）用有机溶剂提取脂质（二）用层析分离脂质（三）根据分析目的和脂质性质选择分析方法（四）复杂的脂质分析还需特殊的处理,脂质的消化与吸收Digestion a

11、nd Absorption of Lipids,第二节,条件 乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等）的乳化作用；酶的催化作用,部位主要在小肠上段,一、胆汁酸盐协助脂质消化酶消化脂质,胆盐在脂肪消化中的作用,乳化,消化酶,甘油三酯,食物中的脂类,2-甘油一酯+2 FFA,磷脂,溶血磷脂+FFA,胆固醇酯,胆固醇+FFA,微团(micelles),消化脂类的酶,辅脂酶（Mr，10 kDa）在胰腺泡以酶原形式存在，分泌入十二指肠腔后被胰蛋白酶从N端水解，移去五肽而激活。辅脂酶本身不具脂酶活性，但可通过疏水键与甘油三酯结合（Kd，110-7mol/L）、通过氢键与胰脂酶结合（分子比为1:1；Kd值为

12、510-7mol/L），将胰脂酶锚定在乳化微团的脂-水界面，使胰脂酶与脂肪充分接触，发挥水解脂肪的功能。辅脂酶还可防止胰脂酶在脂-水界面上变性、失活。辅脂酶是胰脂酶发挥脂肪消化作用必不可少的辅助因子。,辅脂酶,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸(6C10C)及短链脂酸(2C4C)构成的的甘油三酯与胆汁酸盐，形成混合微团(mixed micelles)，被肠粘膜细胞吸收。,消化的产物,十二指肠下段及空肠上段。,二、吸收的脂质经再合成进入血循环,吸收部位,吸收方式,长链脂酸及2-甘油一酯,肠粘膜细胞（酯化成TG）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成CE）,溶

13、血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成PL）,甘油一酯途径,甘油三酯的消化与吸收,三、脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中具有重要作用,体内脂质过多，尤其是饱和脂肪酸、胆固醇过多，在肥胖、高脂血症（hyperlipidemia）、动脉粥样硬化（atherosclerosis）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）、高血压和癌症等发生中具有重要作用。小肠被认为是介于机体内、外脂质间的选择性屏障。脂质通过该屏障过多会导致其在体内堆积，促进上述疾病发生。小肠的脂质消化、吸收能力具有很大可塑性。脂质本身可刺激小肠、增强脂质消化吸收能力。这不仅能促进摄入增多时脂质的消化吸收

14、，保障体内能量、必需脂肪酸、脂溶性维生素供应，也能增强机体对食物缺乏环境的适应能力。小肠脂质消化吸收能力调节的分子机制可能涉及小肠特殊的分泌物质或特异的基因表达产物，可能是预防体脂过多、治疗相关疾病、开发新药物、采用膳食干预措施的新靶标。,甘油三酯的代谢Metabolism of Triglyceride,第三节,甘油三酯的合成代谢脂肪酸的合成代谢甘油三酯的分解代谢 脂肪动员 甘油进入糖代谢 脂酸的氧化 脂酸的其他氧化方式 酮体的生成和利用,本节主要内容,脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。,一、不同来源脂肪酸在不同器官以不完全相同的途径合成甘油三酯,肝

15、脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血。,小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪。,（一）合成主要场所,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢CM中的FFA（来自食物脂肪）,甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（二）合成原料,（三）合成基本过程,甘油一酯途径,甘油二酯途径,3-磷酸甘油主要来自糖代谢。,肝、肾等组织含有甘油激酶，可利用游离甘油。,二、内源性脂肪酸的合成需先合成软脂酸再加工延长,组 织：肝（主要）、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织亚细胞：胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸）肝线粒体、内质网：碳链延长,1.合成部位,（一）软脂酸的合成,NADPH的来源:,磷酸戊糖途径

16、（主要来源）,胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶催化的反应,乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+,2.合成原料,乙酰CoA的主要来源:,乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过 柠檬酸-丙酮酸循环(citrate pyruvate cycle)出线粒体。,线粒体膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,苹果酸,（1）丙二酸单酰CoA的合成,总反应式:,丙二酰CoA+ADP+Pi,ATP+HCO3-+乙酰CoA,3.脂肪酸合酶及反应过程,乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase)是脂肪酸合成的关键酶，其辅基是生物素，Mn2+是

17、其激活剂。其活性受别构调节和磷酸化、去磷酸化修饰调节。该酶有两种存在形式。无活性单体分子质量约4万；有活性多聚体通常由1020个单体线状排列构成，分子质量60万80万，活性为单体的1020倍。柠檬酸、异柠檬酸可使此酶发生别构激活由单体聚合成多聚体；软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA可使多聚体解聚成单体，别构抑制该酶活性。乙酰CoA羧化酶还可在一种AMP激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）催化下发生酶蛋白（79、1200及1215位丝氨酸残基）磷酸化而失活。胰高血糖素能激活AMPK，抑制乙酰CoA羧化酶活性；胰岛素能通过蛋白磷酸酶的去磷酸化作用，使磷

18、酸化的乙酰CoA羧化酶脱磷酸恢复活性。高糖膳食可促进乙酰CoA羧化酶蛋白合成，增加酶活性。,（2）脂酸合成,从乙酰CoA及丙二酸单酰CoA合成长链脂肪酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。,各种生物合成脂肪酸的过程基本相似。,有7种酶蛋白（酰基载体蛋白、乙酰基转移酶、-酮脂酰合酶、丙二酸单酰转移酶、-酮脂酰还原酶、脱水酶和烯脂酰还原酶），聚合在一起构成多酶体系。,大肠杆菌脂肪酸合酶复合体,其辅基是4-磷酸泛酰氨基乙硫醇,是脂酰基载体。,酰基载体蛋白(ACP),三个结构域：,7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,哺乳类动物脂肪

19、酸合酶,底物进入缩合单位还原单位软脂酰释放单位,底物进入,软脂酸的合成过程,转位,丁酰基由E2-泛-SH（ACP上)转移至 E1-半胱-SH（CE上）。,经过7轮循环反应，每次加上一个丙二酸单酰基，增加两个碳原子，最终释出软脂肪酸。,软脂酸的合成总图,软脂酸合成的总反应:,CH3COSCoA+7 HOOCH2COSCoA+14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH+7 CO2+6H2O+8HSCoA+14NADP+,以丙二酸单酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂酸合成，但脂酰基连在CoASH上进行反应，可延

20、长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。,1.脂肪酸碳链在内质网中的延长,（二）软脂酸延长在内质网和线粒体内进行,以乙酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+供氢，过程与-氧化的逆反应基本相似，需-烯酰还原酶，一轮反应增加2个碳原子，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。,2.脂肪酸碳链在线粒体中的延长,动物：有4、5、8、9去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。,植物：有9、12、15 去饱和酶,（三）不饱和脂酸的合成需多种去饱和酶催化,亚油酸的合成,1.代谢物改变原料供应量和乙酰CoA羧化酶活性调节脂肪酸合成,乙酰CoA羧化酶的别构调节物抑制剂：软脂酰CoA及其他长链

21、脂酰CoA 激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA供应增多，异柠檬酸及柠檬酸堆积，有利于脂酸的合成。,大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。,（四）脂肪酸合成受代谢物和激素调节,2.胰岛素是调节脂肪酸合成的主要激素,胰高血糖素：激活AMPK，使之磷酸化而失活胰岛素：通过磷蛋白磷酸酶，使之去磷酸化而复活,乙酰CoA羧化酶的共价调节：,3.脂肪酸合酶可作为药物治疗的靶点,脂肪酸合酶（复合体组分）在很多肿瘤高表达。动物研究证明，脂肪酸合酶抑制剂可明显减缓肿瘤生长，减轻体重，是极有潜力的抗肿瘤和抗肥胖的候选药物。,定义 脂肪动员(fat mob

22、ilization)是指储存在脂肪细胞中的脂肪，在肪脂酶作用下逐步水解释放FFA及甘油供其他组织氧化利用的过程。,三、甘油三酯氧化分解产生大量ATP供机体需要,（一）甘油三酯分解代谢从脂肪动员开始,脂解激素,对抗脂解激素因子,关键酶 激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL),能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、ACTH、TSH等。,抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2、烟酸等。,脂肪动员过程：,HSL-激素敏感性甘油三酯脂肪酶,（二）甘油转变为3-磷酸甘油后被利用,肝、肾、肠等组织,1904年，努珀（F.Kno

23、op）采用不能被机体分解的苯基标记脂肪酸-甲基，喂养犬，检测尿液中的代谢产物。发现不论碳链长短，如果标记脂肪酸碳原子是偶数，尿中排出苯乙酸；如果标记脂肪酸碳原子是奇数，尿中排出苯甲酸。据此，努珀提出脂肪酸在体内氧化分解从羧基端-碳原子开始，每次断裂2个碳原子，即“-氧化学说”。,（三）-氧化是脂肪酸分解的核心过程,组 织：除脑组织外,大多数组织均可进 行，其中肝、肌肉最活跃。,亚细胞：胞液、线粒体,部位,（三）-氧化是脂肪酸分解的核心过程,1.脂肪酸的活化形式为脂酰CoA（胞液）,脂酰CoA合成酶,ATP AMP PPi,脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)存在于内质网及

24、线粒体外膜上。,+CoA-SH,主要过程,2.脂酰CoA经肉碱转运进入线粒体,肉碱脂酰转移酶（carnitine acyl transferase）是脂酸-氧化的关键酶。,3.脂酰CoA分解产生乙酰CoA、FADH2、NADH,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,5,肉碱转运载体,线粒体膜,活化：消耗2个高能磷酸键,-氧化：,每轮循环 四个重复步骤：脱氢、水化、再脱氢、硫解产物：1分子乙酰CoA1分子少两个碳原子的脂酰CoA1分子NADH+H+1分子FADH2,4.脂肪酸氧化是机体ATP的重要来源,以16碳软脂肪酸的氧化为例,7

25、轮循环产物：8分子乙酰CoA7分子NADH+H+7分子FADH2,能量计算：生成ATP 810+72.5+71.5=108 净生成ATP 108 2=106,1.不饱和脂酸-氧化需转变构型,（四）不同的脂肪酸还有不同的氧化方式,亚油酰CoA（9顺，12顺）,3次氧化,十二碳二烯脂酰CoA（3顺，6顺）,十二碳二烯脂酰CoA（2反，6顺）,3顺,2反-烯脂酰 CoA异构酶,2次氧化,八碳烯脂酰CoA（2顺）,D(+)-羟八碳脂酰CoA,L(-)-羟八碳脂酰CoA,4 乙酰CoA,4次氧化,-羟脂酰CoA 表构酶,烯脂酰CoA 水化酶,长链脂酸(C20、C22),（过氧化酶体）,脂肪酸氧化酶（FA

26、D为辅酶）,较短链 脂酸,（线粒体）,氧化,2.超长碳链脂肪酸需先在过氧化酶体氧化成较短碳链脂肪酸,3.丙酰CoA转变为琥珀酰CoA进行氧化,Ile Met Thr Val 奇数碳脂酸胆固醇侧链,CH3CH2COCoA,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,4.脂肪酸氧化还可从远侧甲基端进行,与内质网紧密结合的脂肪酸-氧化酶系由羧化酶、脱氢酶、NADP、NAD+及细胞色素P-450（cytochrome P450,Cyt P450）等组成。脂肪酸-甲基碳原子在脂肪酸-氧化酶系作用下，经-羟基脂肪酸、-醛基脂肪酸等中间产物，形成,-二羧酸。这样，脂肪酸就能从任一端活化

27、并进行-氧化。,-氧化（-oxidation）,乙酰乙酸(acetoacetate)、-羟丁酸(-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者总称为酮体(ketone bodies)。,血浆水平：0.030.5mmol/L(0.35mg/dl),代谢定位：生成：肝细胞线粒体利用：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,（五）脂肪酸在肝分解可产生酮体,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁酸脱氢酶,HMGCoA 合酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,1.酮体在肝生成,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,

28、CoASH,2.酮体在肝外组织氧化利用,琥珀酰CoA转硫酶（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,2乙酰CoA,酮体的生成和利用的总示意图,3.酮体是肝向肝外组织输出能量的重要形式,酮体是肝脏输出能源的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，是肌肉尤其是脑组织的重要能源。酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,4.酮体生成受多种因素调节,（1）餐食状态影响

29、酮体生成（主要通过激素的作用）,（2）糖代谢影响酮体生成,反之，糖代谢减弱，脂酸-氧化及酮体生成均加强。,丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移酶，抑制脂酰CoA进入线粒体，脂酸氧化减弱，酮体生产减少。,（3）丙二酸单酰CoA抑制酮体生成,第四节 磷脂的代谢Metabolism of Phospholipid,合成部位,合成原料及辅因子,一、磷脂酸是甘油磷脂合成的重要中间产物,（一）甘油磷脂合成的原料来自糖、脂质和氨基酸代谢,全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。,脂肪酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP,（二）甘油磷脂合成有两条途径,（1）磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过甘油二酯

30、途径合成,甘油二酯是该途径的重要中间物，胆碱和乙醇胺被活化成CDP-胆碱和CDP-乙醇胺后，分别与甘油二酯缩合，生成磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）。这两类磷脂占组织及血液磷脂75%以上。PC是真核生物细胞膜含量最丰富的磷脂，在细胞增殖和分化过程中具有重要作用，对维持正常细胞周期具有重要意义。一些疾病如肿瘤、阿尔茨海默病和脑卒中等的发生与PC代谢异常密切相关。,磷脂酰胆碱由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生成。但这种方式合成量仅占人PC合成总量10%15%。哺乳类动物细胞PC的合成主要通过甘油二酯途径完成。该途径中，胆碱需先活化成CDP-胆碱，所以也被称为CDP-胆碱途径，CTP

31、:磷酸胆碱胞苷转移酶（CCT）是关键酶，它催化磷酸胆碱与CTP缩合成CDP-胆碱。后者向甘油二酯提供磷酸胆碱，合成PC。磷脂酰丝氨酸也可由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。,CTP:磷酸胆碱胞苷转移酶（CCT）氨基酸序列结构示意图,（2）磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸及心磷脂通过CDP-甘油二酯途径合成,甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。在胞质中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称磷脂交换蛋白(phospholipid exchange proteins)，催化不同种类磷脂在膜之间交换，使新合成的磷脂转移至不同细胞器膜上，更新膜磷脂。,二软脂酰胆碱,R1、R2为软脂酸,X

32、为胆碱,由型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力。,磷脂酶(phospholipase,PLA),二、甘油磷脂由磷脂酶催化降解,三、鞘氨醇是神经鞘磷脂合成的重要中间产物,（一）鞘氨醇的合成,合成原料,合成部位,全身各细胞内质网，脑组织最活跃。,软脂酰CoA、丝氨酸、磷酸吡哆醛NADPH+H+及FADH2,合成过程,（二）神经鞘磷脂的合成,脑、肝、肾、脾等细胞溶酶体中的 神经鞘磷脂酶(属于PLC类),磷脂胆碱,N-脂酰鞘氨醇,神经鞘磷脂,四、神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶催化下降解,第五节 胆固醇代谢Metabolism of Cholesterol,含量：约140克,分布：广泛分布于全身各组织中,大

33、约 分布在脑、神经组织；肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多；肌肉组织含量较低；肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高。,存在形式：游离胆固醇、胆固醇酯,一、体内胆固醇来自食物和内源性合成,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。细胞定位：胞质、光面内质网膜,（一）体内胆固醇合成的主要场所是肝,1分子胆固醇,18乙酰CoA+36ATP+16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,（二）乙酰CoA和NADPH是胆固醇合成基本原料,（三）胆固醇合成由以HMG-CoA还原酶为关键酶的一系列酶促反应

34、完成,由乙酰CoA合成甲羟戊酸,甲羟戊酸经15碳化合物转变成30碳鲨烯,鲨烯环化为羊毛固醇后转变为胆固醇,关键酶HMG-CoA还原酶,酶的活性具有昼夜节律性(午夜最高，中午最低）可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性受胆固醇的反馈抑制作用胰岛素、甲状腺素能诱导肝HMG-COA还原酶的合成,（四）胆固醇合成通过HMG-CoA还原酶调节,饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要抑制HMG-CoA还原酶的合成。,饥饿与饱食,胆固醇,胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。胰高血糖素及皮质醇则能抑

35、制HMG-CoA还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。,激素,二、转化成胆汁酸是胆固醇的主要去路,胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。,（一）胆固醇可转变为胆汁酸,胆固醇在在肝细胞中转化成胆汁酸(bile acid)，随胆汁经胆管排入十二指肠，是体内代谢的主要去路。,（二）胆固醇可转化为类固醇激素,（三）胆固醇可转化为维生素D3的前体,7-脱氢胆固醇,第六节,Metabolism of Lipoprotein,血浆脂蛋白代谢,一、血脂是血浆所有脂质的统称,血浆所含脂质统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及

36、其酯以及游离脂肪酸。,外源性从食物中摄取 内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,定义：,来源：,血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。,正常成人空腹血脂的组成及含量,电泳法,血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。,二、血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式,（一）血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类,超速离心法：CM、VLDL、LDL、HDL,乳糜微粒chylomicron(CM),极低密度脂蛋白very low density lipoprotein(VLDL),低密度脂蛋白low density lipoprotein(LDL),高

37、密度脂蛋白high density lipoprotein(HDL),人血浆还有中密度脂蛋白（intermediate desity lipoprotein,IDL）和脂蛋白a lipoprotein(a),Lp(a)。IDL是VLDL在血浆中向LDL转化的中间产物，组成及密度介于VLDL及LDL之间。Lp(a)的脂质成分与LDL类似，蛋白质成分中，除含一分子载脂蛋白B100外，还含一分子载脂蛋白a，是一类独立脂蛋白，由肝产生，不转化成其他脂蛋白。因蛋白质及脂质含量不同，HDL还可分成亚类，主要有HDL2及HDL3。,血浆脂蛋白的分类、性质、组成及功能,载脂蛋白(apolipoprotein,

38、apo)指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,apo A:A、A、A、AVapo B:B100、B48apo C:C、C、C、Capo Dapo E,（二）血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体,1.血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白,种类（20多种）,人血浆载脂蛋白的结构、功能及含量,载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,A激活LCAT(卵磷酯胆固醇脂转移酶)C激活LPL(脂蛋白脂肪酶)A辅助激活LPLC抑制LPLA激活HL(肝脂肪酶),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：,A识别HDL受体B100，E 识别LDL受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功能：,脂蛋白代谢关键酶的性质、分布及功能,疏水性较强的T

39、G及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,2.不同脂蛋白具有相似基本结构,来源：,三、不同来源血浆脂蛋白具有不同功能和不同代谢途径,（一）乳糜微粒要转运外源性甘油三酯及胆固醇,代谢：,运输外源性TG及胆固醇酯。,存在于组织毛细血管内皮细胞表面使CM中的TG、磷脂逐步水解，产生甘油、FA及溶血磷脂等。,LPL（脂蛋白脂肪酶）,CM的生理功能：,来源：,+apo B100、E,代谢：,VLDL,VLDL残粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,肝细胞

40、合成的TG磷脂、胆固醇及其酯,以肝脏为主，小肠可合成少量。,（二）极低密度脂蛋白主要转运内源性甘油三酯,VLDL的生理功能：运输内源性TG。,内源性VLDL的代谢,来源：由VLDL转变而来。,代谢：,LDL受体代谢途径,LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又称apo B,E受体。,（三）低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇,LDL受体代谢途径：,ACAT脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶,LDL的非受体代谢途径,血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL(ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管

41、内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor,SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。,LDL 的 代 谢,转运肝合成的内源性胆固醇。,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。,LDL的生理功能：,主要在肝合成；小肠亦可合成。CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,HDL1HDL2HDL3,来源：,（四）高密度脂蛋白主要逆向转运胆固醇,分类（按密度）：,HDL 的 代 谢,使HDL表面磷脂酰胆碱2位脂酰基转移到胆固醇3位羟基生成溶血磷脂酰胆碱及胆固醇酯 使胆

42、固醇酯进入HDL内核逐渐增多 使新生HDL成熟,LCAT的作用（由apo A激活）：,成熟HDL可与肝细胞膜SR-B1受体结合而被摄取。,胆固醇酯 部分由 HDL 转移到 VLDL 少量由 HDL 转移到肝,胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。HDL是apo的储存库。,HDL的生理功能：,第一步是胆固醇从肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出，HDL是不可缺少的接受体(acceptor)。ABCA1可介

43、导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外，在RCT中发挥重要作用。,RCT,第二步是HDL载运胆固醇的酯化以及CE的转运。,最终步骤在肝进行,合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外,ABCA1，即ATP结合盒转运蛋白AI(ATP-binding cassetle transporter A1)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein,CERP)，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜。,含有由12个疏水的基元(motif)构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外,能为胆固醇的跨膜转运提供能量,ABCA1的结构：,跨膜域,ATP结合部位,血浆脂蛋白代谢总图,血脂高于参考值上限。,诊断标准：,四、血浆脂蛋白代谢紊乱导致脂蛋白异常血症,（一）不同脂蛋白的异常改变引起不同类型高脂血症,按脂蛋白异常血症分六型,按病因分：,分类：,原发性(病因不明)继发性(继发于其他疾病),（二）血浆脂蛋白代谢相关基因遗传性缺陷引起脂蛋白异常血症,已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如A、B、C、C 和E，脂蛋白受体如LDL受体等的遗传缺陷，都能导致血浆脂蛋白代谢异常，引起脂蛋白异常血症。,