2RAASCCB.ppt

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1、,心血管药理学cardiovascular pharmacology,抗心绞痛药,作用于RAAS的药物,掌握ACEI的药理作用、临床应用及不良反应 熟悉肾素-血管紧张素系统常用ACEI和ARB的特点 了解ACEI的化学结构与分类,教学内容,学习要求,1.肾素-血管紧张素系统2.血管紧张素转化酶抑制药3.血管紧张素受体阻断药,肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）由肾素、血管紧张素及相关酶和受体构成的重要体液系统，在心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等病理过程中发挥重要作用。,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,原,肾素-血管紧张素-醛

2、固酮系统,血管紧张肽原酶,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,angiotensinogen,ANG I,ANG II,ANG AT1 receptor,BP,ANG AT2 receptor,ACE,renin,renin antagonists,ACE inhibitors,AT1 receptor antagonists,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,angiotensin converting enzyme inhibitors ACEI,Angiotensin converting enzyme inhibitors are the most successf

3、ul example of drugs in cardiovascular field in recent years and are widely used in patients with hypertension,congestive heart failure,and myocardial infarction.The representative drug in this class is captopril.,1981卡托普利,血管紧张素转化酶抑制药 ACEI,ACE的活性部位有三个结合点，其中一个含Zn2+的是ACEI有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。,ACEI

4、与按与Zn2+结合的基团分为三类，一般来说含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。,ACEI的化学结构和分类,ACEI,ACEI,ACEI,阻止 ANG 的生成,改善左心室功能，防止心室重构,保护血管内皮细胞,抗心肌缺血与心肌保护作用,增加胰岛素的敏感性,对肾脏的保护作用,ACEI的药理作用,ACEI,ACEI的临床应用,1.治疗高血压,ACEI+DA为最佳联用方案之一。肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别有效。对伴有心衰或糖尿病高血压病人ACEI为首选药。,ACEI,2.治疗充血性心力衰竭,ACEI,心室重构是导致心力衰竭发生发展的基本机制，阻断RAAS成为慢性心

5、衰治疗中的重要内容。,3.治疗糖尿病性肾病,ACEI,其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果，也有缓激肽的参与。,ACEI的不良反应,咳嗽：刺激性干咳,高血钾,低血糖,肾功能损伤：双侧肾动脉阻塞禁用,血管神经性水肿、皮疹等,ACEI,常用的ACEI,captopril，开博通第一个口服有效的ACEI。含有-SH基团，有自由基清除作用。治疗糖尿病性肾病。,卡托普利,ACEI,ramipril，瑞泰，含-COOH。近年大量的临床试验针对心肌梗塞可有效降低死亡率(30%)。目前用于临床综合效果最好的ACEI。,雷米普利,ACEI,benazepril，洛汀新,贝那普利,前药，经水

6、解酶快速完全转换成有药理活性的代谢物贝那普利酸。主要经过代谢消除，也经肾和胆汁消除。,ACEI,血管紧张素受体阻断药 ARB,angiotensin II AT1 receptor blocker,对AT1受体高选择，亲和力强，作用持久,拮抗AT1受体产生类似ACEI的作用,较少引起干咳及血管神经性水肿,无胰岛素增敏作用,缺乏缓激肽-NO途径的抗心肌缺血作用,可上调AT2受体,ARB,ARB,ARB,ACEI与ARB主要特点比较,氯沙坦（losartan，1994）,缬沙坦（valsartan，1996）,坎地沙坦(candesartan，1997),ARB,常用AT1受体阻断药,替米沙坦（t

7、elmisartan，1999）,选择性与AT1受体结合，对AT2和其它AT受体几乎无亲和力。人体给予80 mg替米沙坦几乎完全抑制血管紧张素引起的血压升高。3小时内降压效应逐渐明显，效应持续24小时，在48小时仍可测到，服用一个月达到稳定的血浓度，突然停药不会出现血压反跳。,ARB,summary,复习与思考,1.简述ACEI的药理作用、临床应用和主要不良反应,renin-angiotensin-aldosterone system,RAASangiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI-pril-sartan,2.比较AT1受体拮抗剂与ACEI的

8、特点,钙通道阻滞药,教学内容,掌握 钙拮抗药的药理作用及临床应用熟悉 离子通道的概念、特性 钙拮抗药的分类和作用机制了解 离子通道的生理功能及分类 作用于离子通道的药物,学习要求,离子通道的基本概念,离子通道（ion channels）细胞膜中的跨膜蛋白在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，是各种无机离子跨膜被动运输的通路,离子通道的特性,离子选择性（ionic selectivity）由通道的结构所决定，主要允许具有特定大小和电荷的离子通过。门控特性（gating）离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控。,激活门,激活门,激活门,失活门,失活门,失活门,N

9、a+,Ca2+,K+,静息态,失活态,激活态,复活,除极化,复极化,离子通道的特性,激活,离子通道的分类,激活方式,离子种类,离子通道的生理功能,决定细胞的兴奋性和传导性,介导兴奋-收缩耦联和兴奋-分泌耦联,调节平滑肌的舒缩活动,参与细胞跨膜信号转导过程,维持细胞正常形态和功能完整性,离子通道的活动是细胞生物电活动的基础,calcium channel blockers,CCB指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内，减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。钙拮抗药（calcium antagonists）,钙通道阻滞药,作用于离子通道的药物,钙通道的类型,受体调控的钙

10、通道(receptor operated calcium channel，ROC)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC）,VDC：L,N,T,P,Q,R心血管系统主要是L 和T 型L型为最重要，是参与心肌、平滑肌、窦房结、房室结等功能的主要通道,临床常用的钙拮抗药主要是作用于L型的VDC,非选择性IV 类 氟桂利嗪类 氟桂利嗪(flunarizine)V 类 普尼拉明类普尼拉明(prenylamine)VI 类 其他类 哌克昔林(perhexiline),选择性I 类 苯烷胺类维拉帕米(verapamil)II类 二氢吡啶类硝苯地平(ni

11、fedipine)III类 地尔硫类地尔硫(diltiazem),钙通道阻滞药的分类,WHO,钙通道阻滞药的作用特点,钙通道的状态,作用部位,频率依赖性,钙通道阻滞药的体内过程,口服给药易吸收，生物利用度不高血浆蛋白结合率较高，血浆游离药物浓度较低主要在肝脏氧化代谢，经肾排出,神经细胞递质释放,心脏工作肌,腺体,血细胞,窦房结房室结,平滑肌,Ca2+i,钙通道阻滞药的作用机制,钙通道阻滞药的作用机制,对心肌的作用,对AS的作用,对平滑肌的作用,对红细胞和血小板的作用,对肾脏和内分泌腺的作用,钙通道阻滞药的药理作用,钙通道阻滞药对心肌的作用,钙通道阻滞药的药理作用,钙通道阻滞药对心肌的作用,负性

12、频率(negative chronotropic action)负性传导作用(negative dromotropic action),钙通道阻滞药的药理作用,钙通道阻滞药对心肌的作用,保护缺血心肌,抗心肌肥厚,钙通道阻滞药的药理作用,钙通道阻滞药对平滑肌的作用,扩张动脉：血压，冠脉流量和侧支循环，硝苯地平作用最强。尼莫地平、氟桂利嗪扩张脑血管作用最强 对静脉影响较小。,对支气管平滑肌松弛作用较为明显。较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。,血管平滑肌,其它平滑肌,钙通道阻滞药的药理作用,+增加-减少 O 无影响,三种钙通道阻滞药对心脏、血管的作用比较,钙通道阻滞药的药理作用,钙通道阻

13、滞药的药理作用,钙通道阻滞药对AS的作用,减轻Ca2+超载所造成的动脉壁损害。抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平。,钙通道阻滞药对血细胞的作用,对红细胞膜的稳定作用 抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。对血小板活化的抑制作用 抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。,钙通道阻滞药的药理作用,钙通道阻滞药的药理作用,钙通道阻滞药对肾脏和内分泌腺的的作用,大剂量的钙拮抗药能抑制多种分泌功能，如抑制催产素、加压

14、素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及胰岛素、醛固酮的分泌。,二氢吡啶类药物，在降低血压的同时，能明显增加高血压病人肾血流。,钙通道阻滞药的临床应用,高血压,心绞痛、AS、心肌肥厚,心律失常,脑血管疾病,雷诺病、支气管哮喘、痉挛性腹痛等,三种钙通道阻滞药临床应用比较,+很常用+常用+可用 不用,钙通道阻滞药的临床应用,用药后窦性频率减慢约10%，对房室结的传导性也能抑制，阵发性室上性心动过速的首选药物。禁用于严重心衰及中、重度房室传导阻滞。与阻断剂合用，易引起传导阻滞，甚至停搏。,对窦房结房室结抑制作用较弱，对血管的舒张作用明显。给药量略大反能加速房室传导，不用于治疗心律失常。舒张冠

15、脉特别是已痉挛收缩的狭窄冠脉，故能增加缺血区流量，变异型心绞痛首选。,硝苯地平,维拉帕米,钙通道阻滞药的临床应用,一般不良反应：较轻颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘体位性低血压和反射性心率加快（硝苯地平）心动过缓和传导阻滞（维拉帕米）,钙通道阻滞药的不良反应,第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫第二代:非洛地平、尼莫地平、尼群地平 第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔,常用的钙通道阻滞药,络活喜 第三代钙离子拮抗剂的代表药物。目前上市的唯一分子本身长效的钙离子拮抗剂。起效慢，半衰期长达3550小时，不需要使用缓释或控释剂型，病人偶尔漏服一次不会造成血压升高。对血管高度选择性，治疗剂量对心脏收缩力

16、及房室传导作用很小，极少出现反射性心动过速。,氨氯地平(amlodipine),常用的钙通道阻滞药,对冠脉和外周血管作用较小，在降压作用不明显时就表现出对脑血管的舒张作用。亲脂性较强，容易通过血脑屏障，选择性扩张脑血管，在增加脑血流量的同时不影响脑代谢。特别适用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤。,尼莫地平(nimodipine),常用的钙通道阻滞药,神经细胞递质释放,心脏工作肌,腺体,血细胞,窦房结房室结,平滑肌,Ca2+i,summary,对心肌的作用,对AS的作用,对平滑肌的作用,对红细胞和血小板的作用,对肾脏和内分泌腺的作用,summary,复习与思考,1.比较硝苯地平和维拉帕米的异同2.简述钙通道阻滞药的药理作用,cardiovascular pharmacologyion channelscalcium channel blockers，CCBcalcium antagonists-dipine,