药理学第七章、胆碱受体阻断药.ppt

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1、药 理 学,第七章、胆碱受体阻断药,胆碱受体阻断药（cholinoceptor-blocking drugs)按其对M及N胆碱受体的选择性阻断作用，可分为下列三类：1 M胆碱受体阻断药（muscarinic receptor-blocking drugs)N1胆碱受体阻断剂（N1-cholinoceptor blocking drugs）N2胆碱受体阻断药（N-cholinoceptor blocking drugs）,1 M胆碱受体阻断药（muscarinic receptor-blocking drugs),能阻断节后胆碱能神经支配的效应器细胞上的M胆碱受体，发挥抗M样作用，表现出与毛果芸

2、香碱相反的作用。本类药物均为竞争性拮抗剂，典型的药物是atropine。,N1胆碱受体阻断剂（N1-cholinoceptor blocking drugs）,又称神经节阻断剂，选择性的阻断神经节细胞上的N1胆碱受体。代表药：六甲双铵，美加明。,N2胆碱受体阻断药（N-cholinoceptor blocking drugs）,又称骨骼肌松弛药，能选择性的阻断骨骼肌运动终板突触后膜上的N2受体，使骨骼肌松弛，用作麻醉辅助药，代表药：琥珀胆碱，筒箭毒碱。,第一节、M胆碱受体阻断药,一、托品类生物碱阿托品atropine药理作用：小剂量阿托品就能阻断Ach或拟胆碱药与M受体结合，发挥拮抗作用。对阿

3、托品最敏感的组织有唾液腺、支气管腺体和汗腺。1 腺体分泌：小剂量阿托品就可使唾液及汗腺明显减少，引起口干及皮肤干燥，同时泪腺和呼吸道分泌也减少。由于胃酸分泌受胃泌素的调节，因此阿托品对胃酸的分泌影响较小。2 内脏平滑肌：松弛内脏平滑肌，尤其当平滑肌处于痉挛状态时，效果更明显。它可显著抑制胃肠道平滑肌的强烈痉挛，降低蠕动的幅度和频率，用于缓减胃肠绞痛，效果最明显。膀胱逼尿肌的解痉作用次之，但对老年人，可加剧尿潴留。对输尿管、胆管、支气管及子宫平滑肌的解痉作用最弱。对括约肌的作用，主要取决于当时功能状态，如胃幽门括约肌痉挛时，阿托品可有松弛作用，但作用不恒定。,3 眼：阿托品对眼的作用正好与毛果芸

4、香碱相反，维持时间也长，主要表现为：括瞳：眼内压升高：由于括瞳作用，虹膜退向周围边缘，压迫前房角，使前方角间隙变窄，阻碍房水回流入血循环，以致房水积聚，造成眼内压升高。因此阿托品禁用于青光眼患者。调节麻痹：阿托品阻断睫状肌M受体，睫状肌松弛退向边缘，而使悬韧带拉紧，晶状体呈扁平，屈光度减低，不能将近物清晰的成像于视网膜上，看近物模糊不清，仅适于远视。这种作用称调节麻痹。,摘要幻灯片,4 心血管系统：心脏：低剂量阿托品阻断副交感神经节后纤维M1受体，抑制负反馈，使Ach释放增加，导致部分病人的心率轻度短暂地减慢。中高剂量（1-2mg）阿托品阻断窦房节M受体，使迷走神经对心脏的抑制作用被减弱或阻断

5、，导致心率加快。临床上阿托品用于对抗迷走神经兴奋所致的房室传导阻滞和由于窦房节功能低下而出现的室性异位节律。血管与血压：绝大多数阻力血管无胆碱能神经支配，因此治疗剂量阿托品基本不影响动脉血压。大剂量阿托品用于感染性休克病人的治疗，能 解除微血管痉挛,增加组织的有效灌注,改善微循环,缓减休克症状。这种作用可能与阿托品在细胞水平的作用有关，而并非是直接作用于血管所致。5中枢神经系统:治疗量对中枢神经系统作用不明显，较大剂量（1-2mg)可兴奋延脑呼吸中枢；高大剂量（2-5mg)则能兴奋大脑，出现烦躁不安、多言、瞻望等反应；,摘要幻灯片,中毒剂量（如10mg以上）产生幻觉、定向障碍、运动兴奋、以至惊

6、厥，严重中毒由兴奋转入抑制，出现昏迷。临床应用:（1）解除平滑肌痉挛 适用于各种内脏绞痛，迅速缓解胃肠道绞痛，对幽门梗阻疗效较差。对胆绞痛及肾绞痛常与镇痛药合用。由于阿托品能松弛膀胱逼尿肌及增加括约张力，可用于治疗遗尿症。对尿频、尿急等刺激症状，阿托品也有效。（2）抑制腺体分泌（3）眼科：虹膜睫状体炎；检查眼底；用于验光：阿托品使睫状肌松弛，减少神经对晶状体的影响，有利于较准确测定晶状体的屈光度。,摘要幻灯片,（4）抗休克：对休克早期疗效较好，对休克伴有心动过速或高热者，不宜应用。临床不要用于感染中毒性休克，也可用于出血性休克的治疗。（5）抗心率失常：阿托品能解除迷走神经对心脏的抑制作用，可治

7、疗迷走神经功能过高引起的窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常，也可用于窦房结功能低下引起的室性异位节律。（6）解救有机磷酸酯类中毒：“阿托品化”瞳孔扩大、颜面潮红、腺体分泌减少、口干、轻度躁动不安等体症。在中度和重度中毒病例，还必须合用胆碱酯酶复活剂，才能提高抢救效果。随着胆碱酯酶的活力逐渐恢复，机体对阿托品的耐受力也随着降低，此时必须随时减少阿托品的用药剂量，否则就易发生阿托品中毒。,摘要幻灯片,反应不良：常见有口干、心率加快、视力模糊、皮肤干燥、小便困难、心悸等。酸中毒是影响机体对阿托品的敏感性与耐受性的重要因素，在酸中毒未纠正前，病人可耐受极大剂量的阿托品，同时不易显效。阿托品中毒除上述外

8、周症状加重外，中枢兴奋现象严重，呼吸加快加深，烦躁不安，谵妄，幻觉及惊厥等。严重中毒可由兴奋转入抑制导致昏迷，后因呼吸麻痹而死亡。青光眼及前列腺肥大患者禁用。,中毒的解救：,不要是对症处理，用镇静药或抗惊厥药对抗其中枢兴奋症状，同时用拟胆碱药毛果芸香碱或毒扁豆碱对抗其周围作用，毒扁豆碱属非季铵类，能透过血脑屏障对抗其中枢症状，故效果比新斯地明好。呼吸抑制可同时使用人工呼吸和吸氧。,第三节、N2胆碱受体阻断药骨骼肌松弛药,N2胆碱受体阻断药选择性阻断神经肌肉接头处Ach对N2受体的作用，妨碍神经冲动传导到骨骼肌，使骨骼肌松弛，故又称骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxan

9、ts），也称神经肌肉阻断药（neuromuscular blocking drugs）。根据肌松药的作用方式不同，分为去极化型（depolarizing drugs）和非去极化型（nondepolarizing drugs）两类。,摘要幻灯片,一 去极化型肌松药：以琥珀胆碱为代表，其与N2受体结合后，能持续兴奋受体，产生Ach样作用，随后受体失去兴奋性产生肌松。I相阻断（去极化）：琥珀胆碱与后膜上N2受体结合后，使受体兴奋，离子通道开放，后膜去极化，产生终板电位和肌膜去极化，出现短暂的肌肉收缩。不同部位的骨骼肌去极化出现的时间先后不同，故出现不协调的肌束颤动。由于琥珀胆碱代谢慢，兴奋的肌膜维持

10、去极化状态，逐渐失去兴奋性，对再次冲动不产生反应，而导致肌松弛。I相阻断可被胆碱酯酶抑制剂加强。,摘要幻灯片,II相阻断（脱敏）：若琥珀胆碱持续存在，膜初期的去极化逐渐转变为复极化。但此时的膜不会被Ach再次去极化。发展成II相阻断的机制不清楚。电生理学研究表明，此时膜离子通道似乎长期处于关闭状态。因终板部分复极化以及对Ach不产生反应，称此膜为Ach作用脱敏。因此II相阻断也称“脱敏阻断”。,摘要幻灯片,琥珀胆碱succinylcholine（司可林，scoline，suxamethonium）琥珀胆碱性质不稳定，在碱性溶液中易破坏，如与硫喷妥钠混合，活性很快下降。药动学：口服不吸收，维持时

11、间短，须连续注射给药。给药后绝大部分被血浆和肝脏中的胆碱酯酶破坏，仅有小部分随尿以原形排出。新斯的明能抑制胆碱酯酶，从而加强和延长琥珀胆碱的作用。药理作用：起效快，易与控制。静脉后，20s内出现肌震颤，肌松1min内显效，通常先从颈肌开始，逐渐波及肩胛、腹部、及四肢，5min左右作用消失，常以静脉滴注以延长作用。大剂量琥珀胆碱能兴奋迷走神经，引起心搏徐缓，心律失常，甚至突然停搏，血压下降等，可用阿托品对抗。,摘要幻灯片,不良反应：激动M受体可引起心律减慢。个别有遗传性胆碱酯酶缺乏症的病人，应用琥珀胆碱后，肌松作用延长。某些家族成员，当琥珀胆碱与氟烷合用时，体温突然上升超过420C，称为恶性高热

12、。如不及时抢救，死亡率很高。琥珀胆碱能使眼外骨骼肌收缩，眼内压升高，故禁用于青光眼病人。术后肌痛。,非去极化型肌松药,二、非去极化型肌松药又称竞争型肌松药（competive muscular relaxants）1：小剂量时，竞争性阻断Ach对N2胆碱受体的兴奋，减少离子通道开放频率。2：大剂量时，药物也可进入突触前膜钠离子通道内，直接妨碍通道内离子转运，干扰神经末梢Ach的流动性，干扰Ach释放，有助于进一步抑制神经肌肉兴奋传递。本类药物的阻断作用可被胆碱酯酶抑制剂所拮抗。筒箭毒碱d-tubocurarine药动学：口服难吸收，静注后2min即显效，3-4min达分。大部分以原形从肾排出，仅有一小部分在体内代谢。其药理作用维持20-40min。作用的消失主要由于药物在体内重分布，故重复用药要注意剂量，防止,THE END,