微生物学(药学专业)-补体系统.ppt

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1、补体系统,概 述,概念：补体(complement，C)是存在于正常人和动物体液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。目前已知补体是由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，故称为补体系统生物学效应：在补体系统激活过程中，可产生多种生物活性物质，引起一系列生物学效应，参与机体的抗感染免疫，扩大体液免疫效应，调节免疫应答。同时，也可介导炎症反应，导致组织损伤。,补体系统的概念,调理、中和B细胞激活,形成裂解复合物,趋化和炎症反应,补体系统凝血系统纤溶系统缓激肽系统,是一组由生物大分子组成的连续而分级的激活反应系统。一旦激活，可介导一系列的对宿主重要的生物反应。,(一)补体系统的

2、组成及性质,1.补体系统的组成2.补体系统的命名3.补体系统的生成与理化性质,1.补体系统的组成,根据补体系统各成分的生物学功能，可将其分为三类：（1）参与级联反应的补体成分（2）补体激活的调节蛋白（3）补体受体（CR）,参与级联反应的补体成分,是指补体系统的固有成分，包括：经典途径的C1q、C1r、C1s、C2、C4；甘露聚糖结合凝集素（MBL）激活途径的MBL和丝氨酸蛋白酶;旁路激活途径的B因子、D 因子；参与共同末端通路的C3、C5、C6、C7、C8、C9。,补体激活的调节蛋白,主要以可溶性和膜结合两种形式存在：可溶性：包括C1抑制物、P因子、I因子、H因子、C4结合蛋白、S蛋白等；膜结

3、合：包括促衰变因子、膜辅助蛋白、同种限制因子和膜反应溶解抑制因子等。,补体受体（CR）,补体受体可与相应的补体活性片段或调节蛋白结合，介导补体生物学效应。包括CR1-CR5、C3aR、C2aR、C4aR、C5aR等,2.补体系统的命名,1.“C”-补体的11种蛋白(C1,C2,等.)2.英文大写-一些替代途径的成分(B因子)3.上划横线-具有酶活性的蛋白复合物（C4b2b）4.英文小写-蛋白酶裂解的片段(C3a or C5a)5.“R”-补体的受体(CR1 or C5aR)6.英文字母i：表示灭活的补体片段（iC3b）,3.补体系统的生成与理化性质,生成：人类胚胎发育早期即可合成补体各成分，出

4、生后36 个月达到成人水平。体内多种组织细胞均能合成补体成分，其中肝细胞和巨噬细胞是产生补体的主要细胞。,1.化学组成：补体各成分的化学组成均为球蛋白，多数为球蛋白，少数为或球蛋白。,理化性质,理化性质,2.血清含量：血清中的补体含量相对稳定，约为4mg/ml，约占血清总球蛋白的10%，其中C3含量最高，约1.3mg/ml,D因子含量最低约2g/ml。,理化性质,3.存在形式：正常生理状况下，多数补体成分以非活化形式存在。,理化性质,4.特征：补体成分性质极不稳定，56加热30min即可灭活，在室温下也会很快被灭活，故补体应保存在-20以下，冷冻干燥后能较长时间保存。许多理化因素如机械震荡、紫

5、外线照射、强酸强碱、乙醇及蛋白酶等均可使补体灭活。,（二）补体系统的激活,在某些物质作用下，或在特定的固相表面上，补体各成分可按一定顺序依次被激活。在这一过程中，被激活的前一组分，即具备了裂解下一组分的活性，由此形成一系列放大的补体级联反应，最终导致溶细胞效应。激活过程中产生的多种补体片段，也广泛参与机体的免疫调节与炎症反应。补体系统的激活主要有三条途径：即经典途径、旁路途径和MBL途径。,启动,扩增,效应,调控,经典途径,MBL,替代途径,（C3转化酶）,（C3、C5转化酶）,（MACs等）,终末途径,甘露糖结合蛋白途径,级联放大,裂解效应,补体激活途径的激活物质,经典途径 抗原抗体复合物甘

6、露糖结合蛋白途径甘露糖、N乙酰葡萄糖胺替代途径脂多糖（LPS）,补体激活的途径,经典途径 MBL途径 替代途径,C3a C3 C3b,C5a C5 C5b+C6-C9,终末途径,C3是血清中含量最高的补体蛋白。同时因为它本身的活性，具有放大反应的作用。,C3,1.补体激活的经典途径,以抗原-抗体复合物为主要激活物质由C1启动激活的途径是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式。,激活物与激活条件,主要激活物：抗原-抗体形成的免疫复合物触发C1活化的条件为：C1只能与IgM 或某些IgG亚类(IgG1、IgG2、IgG3)的结合才能活化；,激活过程,参与成分：包括C1-C9，按其在激活过程中的作用，

7、可分为三组：1.识别单位(C1q、C1r、C1s)2.活化单位(C4、C2、C3)3.膜攻击单位(C5-C9)。激活过程：可分为三个阶段：1.识别阶段 2.活化阶段 3.膜攻击阶段,识别阶段,即C1 识别IC而活化形成C1 酯酶的阶段。IgG1-3和IgM 与抗原结合，可导致抗体分子的构型改变，使Fc 段上的补体结合部位暴露出来；C1q分子识别并与之结合后，发生构象改变，使C1r活化成为具有酶活性的C1r，进而激活C1s，形成具有丝氨酸蛋白酶活性的C1 复合物，即C1酯酶。,C1qr2s2,40nm,Ag,Ab,Ag,C1:C1q C1r2 C1s2,C1,C1q分子的头部由6个相同的花蕾状亚

8、单位组成，其羧基端为球形结构，呈辐射状排列，是C1q与Ig Fc 段结合的部位。,活化阶段,即C3转化酶和C5转化酶形成阶段。在Mg2+存在的条件下，C1可裂解C4，产生C4a和C4b两个片段。C4a 游离于液相；C4b可与邻近细胞表面或IC结合，形成固相C4b，而未能与膜结合的C4b 在液相中则很快被灭活。C2对固相C4b有较高亲和力，能与之结合，继而被C1裂解为C2a和C2b。C2a 游离于液相；C2b则与固相C4b结合，形成稳定的C2b4b复合物，此即经典途径的C3转化酶。在C3转化酶作用下，C3被裂解为两个片段：C3a游离于液相；C3b与细胞膜表面的C2b4b结合，形成C2b4b3b三

9、分子复合物，即C5转化酶。,C1 及 C4的活化,抗体,C1qr2s2,40nm,抗原,抗原,C4b,C4a,C1s,C3 转化酶的形成,C4b,C2a,C2,C1s,C4b,C2b,C4b2b复合物即经典途径的C3转化酶。,C3 的活化,C3,C3a,C3转化酶,C4b,C2b,C5转化酶(经典途径),C5,C5b,C5a,C4b,C2b,C4b2b3b三分子复合物即C5转化酶。,C4b2b C3转化酶C4b2b3b C5转化酶,经典途径,IgM/IgG 复合物,C1q:r:s,C4,C4b+C2,C4a,C2a,C3,C3b,C3a,Ca+,Mg+,Ca+,（C3转化酶),（C5转化酶),

10、膜攻击阶段（1）,即补体活化的末端效应阶段。此阶段形成膜攻击复合体(MAC),导致靶细胞溶解。C5转化酶裂解C5，C5与C5转化酶中的C3b结合，被裂解成C5a和C5b。C5a游离于液相；C5b仍结合在细胞表面，可依次与C6、C7结合形成C5b67三分子复合物，插入靶细胞膜脂质双层中，与C8结合，形成的C5b678复合物可牢固附着于细胞表面。C5b678可与12-15个C9分子结合成C5b6789大分子攻膜复合体。,膜攻击阶段（2）,电镜下可见，MAC为中空的C9 聚合体，其插入靶细胞的脂质双层膜，形成一个内径为11nm的跨膜通道。该孔道允许可溶性小分子和离子等从胞内逸出，而蛋白质类的大分子则

11、难以从胞内逸出，导致胞内渗透压发生改变，致使大量水分子内流，最终导致细胞肿胀并破裂。此外，MAC嵌入靶细胞膜可使致死量钙离子向胞内被动弥散，从而导致不依赖渗透作用的细胞死亡。,2、补体激活的旁路途径,是由病原微生物等提供接触表面，从C3 活化开始，有B因子 D因子参 与的激活过程，又称第二途径或旁 路途径。,（1）激活物与激活条件,主要激活物：是某些细菌、革兰阴性菌的内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚IgA 和IgG4等。激活物为补体旁路途径的激活提供了保护性微环境和接触表面。意义：这种激活方式不依赖于特异性抗体的形成，从而可在感染早期为机体提供有效的防御机制。,（2）激活过程,C3是启动旁路途径

12、的关键分子。1.生理情况下的准备阶段：在生理条件下，血清中C3可受蛋白酶等作用，缓慢而持久的自发降解，产生低水平的C3b。在Mg2+离子存在下，C3b可与B因子结合形成C3bB复合体，血清中活化的D 因子可将结合状态的B 因子裂解为Ba和Bb。Ba释放入液相；Bb仍粘附于C3b，形成C3bBb，即旁路途径C3转化酶，可裂解C3。C3bBb极不稳定，可被迅速降解。血清中P因子可与C3bBb结合成C3bBbP，使之稳定。,替代途径的激活,C3,LPS,C3b,Factor B,*参与C3转化酶形成的蛋白,Factor B,LPS,Bb,Ba,C3 转化酶的形成,C3bBb即旁路途径C3转化酶,C3

13、 活化,LPS,Bb,C3a,C3 转化酶,C3,（2）激活过程,体液中的H 因子可置换C3bBb中的Bb，使C3b与Bb解离，游离的C3b立即被I因子灭活。在生理情况下，I 因子和H 因子调控着液相中C3bBb产量，使之保持在很低水平，避免C3大量裂解及后续补体成分的激活。这种C3的低速裂解和低浓度C3bBb的形成，对补体的激活具有重要意义，可视为生理情况下的准备阶段。,（2）激活过程,2.旁路途径的激活阶段若存在激活物质，可为C3b或C3bBb提供不易被I因子、H因子灭活的保护性微环境，使旁路途径从缓慢进行的准备阶段过渡至激活阶段。结合于激活物表面的C3bBb或C3bBbP，即固相C3转化

14、酶，可使C3大量裂解，产生更多C3b。C3b与C3bBb 结合为C3bBb3b（或C3bnBb），此即旁路途径C5转化酶。C5转化酶一旦形成即进入末端效应阶段，其后续激活过程及效应与经典途径完全相同，最终形成MAC，导致靶细胞溶解。,(旁路途径),LPS,Bb,C3转化酶,C5,C5b,C5a,C3,C5转化酶形成,C3b与C3bBb 结合为C3bBb3b（或C3bnBb）即旁路途径C5转化酶,C3bBbP C3转化酶C3bnBb C5转化酶,P(备解素):与 C3bBb结合并使之稳定.,补体激活的途径,经典途径 MBP途径 替代途径,C3a C3 C3b,C5a C5 C5b+C6-C9,终

15、末途径,终末途径,攻膜复合体（MAC）,C5b+C6+C7+C8+C9=攻膜复合体（MAC）,攻膜复合体的结构,C7,C6,C8,12-15,攻膜复合体在细胞膜上打孔,补体杀死病原体,MACs 效应,经典途径,替代途径,抗原-抗体,C1qr2s2,C4,C4b,C4a,C2,C2b,微生物表面成分,C3,C3b,C3a,Factor D,B,Ba,C3bBb,C3bBb3b,C5,C5b,C5a,(C3转化酶),(C5 转化酶),C6C7C8C9,MAC,C3,C3b,C3a,C3a,启动,扩增,效应,调控,经典途径,MBP,替代途径,（C3转化酶）,（C3、C5转化酶）,（MACs等）,终末

16、途径,甘露糖结合蛋白途径,级联放大,裂解效应,二条激活途径的比较（1）,补体的二条激活途径既有共同之处，又有各自特点。旁路途径在初次感染或感染早期发挥作用，对机体自身稳定和防御原发性感染有着重要意义。经典途径则通常在疾病恢复或持续过程中发挥作用。,补体二条激活途径的比较（2）,（三）补体系统的生物学功能,1.溶细胞作用2.调理作用3.免疫粘附作用4.引起炎症反应5.清除免疫复合物6.免疫调节作用,补体的功能,细胞溶解,靶细胞,清除免疫复合物,吞噬细胞,吞噬细胞,调理,炎症,肥大细胞(脱颗粒),补体,补体的受体,免疫复合物,1.溶细胞作用,补体系统被激活后形成膜攻击单位，插于靶细胞膜上，使细胞膜

17、表面形成许多小孔，最终导致靶细胞溶解，这是机体抵抗微生物感染的重要防御机制。除溶菌作用外，补体还能溶解多种靶细胞，如红细胞、粒细胞、血小板、病毒感染的靶细胞和肿瘤细胞等。,2.调理作用,抗体和补体与细菌或其他颗粒性抗原物质结合，可促进吞噬细胞的吞噬作用，称为调理作用。C3b、C4b等可与中性粒细胞或巨噬细胞表面相应受体结合。从而作为靶细胞（或免疫复合物）和吞噬细胞间的连接成份，促进了吞噬作用。,3.免疫粘附作用,是指结合在细菌或其他颗粒及IC上的C3b或 C4b可与表达CR的红细胞、血小板或某些淋巴细胞结合，形成较大的聚合物，易被吞噬清除的现象。由于表达CR的红细胞数量多，其表面受体丰富，故成

18、为清除IC的主要参与者。,4.引起炎症反应,1.激肽样作用 C2a具有激肽样作用，能增强血管通透性，引起炎症性充血，故称其为补体激肽。2.过敏毒素样作用 C3a、C4a、C5a均具有过敏毒素作用，可使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，引起毛细血管扩张、血管通透性增加、平滑肌痉挛等。3趋化作用 C3a、C5a有趋化作用，能吸引中性粒细胞和单核/巨噬细胞等向炎症部位聚集，发挥吞噬作用，增强炎症反应。,5.清除免疫复合物,体内形成中等大小循环免疫复合物（IC）并发生沉积，可激活补体，从而造成周围组织损伤。补体成份的存在有助于减少IC产生，并使已形成的IC解离或溶解，发挥自我稳定作

19、用，避免IC过度生成和沉积所致的组织损伤。循环IC可激活补体，IC借助C3b与表达CR的红细胞结合，并通过血流运送到肝脏而被清除。表达CR的红细胞数量多，成为清除IC的主要参与者。,6.免疫调节作用,补体成分可与多种免疫细胞相互作用，调节细胞的增殖和分化。例如，C3b与B细胞表面CR结合，可促进B细胞增殖分化为浆细胞。,补体的生物学效应,C3,C5,调理作用 中和作用B细胞活化,C3a,C5a,裂解复合体的形成,趋化作用炎症反应,C3b,C5b,趋化作用炎症反应,C3a/C5a 生物活性,*过敏和趋化因子*引起肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸粒细胞(释放组织胺)*血管渗透性增加，水肿*促进细胞因子的释放，粘附分子和急性反应蛋白的表达*促进/加剧呼吸爆发,C5b 生物活性,*启动膜攻击复合物的形成：非蛋白水解相联的 C5b,C6,C7,C8 和 C9 导致水解膜的孔复合物的形成*细胞的信号传导,C3b 生物活性,*抗原-抗体复合物清除的调理作用*溶解免疫复合物*中和侵入的病原微生物,补体系统的效应,补体的其它生物学功能,一、名词解释 补体系统 C3二、简答题 1.试述补体系统的生物学活性。2.补体系统有哪二条途径激活途径，比较二条激活途径的特征。,复习题,