非小细胞肺癌治疗近展.ppt

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1、非小细胞肺癌的治疗近展,上海交通大学附属上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心廖美琳,NSCLC化疗的生物标记物NSCLC的新辅助化疗术后辅助化疗NSCLC一线治疗的近期研究NSCLC二线治疗化疗联合靶向治疗维持治疗局部晚期NSCLC的治疗,对于晚期、PS评分较好的NSCLC患者来说，含铂的2药方案是标准的治疗方案，但是不同患者之间的疗效相差较大,1.Schiller,Harrington et al.;N Engl J Med,2002,关键问题:,哪些患者可以从这些有效的治疗措施中获益？应该挑选哪些患者接受治疗,除了临床，病理，研究，经验外，生物标记的意义，值得深入？,RRM1（ribo

2、nucleotide reductase subunit M1）：核糖核苷酸还原酶M1,核糖核苷酸还原酶是DNA合成途径的限速酶，催化二磷酸核糖核苷酸转化为二磷酸脱氧核糖核苷酸，包括M1、M2两种亚型。多篇文献报道RRM1过高表达者健择化疗不敏感RRM1也同样和氨甲喋啉、培美曲塞的耐药相关，但和多西紫杉醇、长春瑞滨、足叶乙甙无关，且长春瑞滨加入吉西他滨会消除RRM1表达对总生存期的作用,核苷酸切除修复交叉互补组1(excision repair cross-complmenting group1，ERCC1),研究较多的是ERCC1基因第118位密码子上的一碱基由C（胸腺嘧啶）到T（胞嘧啶）的

3、变异 ERCC1多态性的具体机制可能是通过影响ERCC1 mRNA表达水平或者影响ERCC1 mRNA翻译成蛋白质,手术后NSCLC标本中ERCC1 水平,51 例手术标本,未经过化疗ERCC1高表达与低表达的患者MST分别为 94.6和35.5 月（P=0.01）多变量分析表明，ERCC1 高表达对较长生存期具有独立预测性。ERCC1 表达在肿瘤组织与正常肺组织之间无明显相关性,Simon,Sharma et al.;Chest,2005,BRCA1（乳腺癌易感基因1）,乳腺癌的细胞株中：低表达 BRCA1 mRNA 增加对顺铂与VP16的敏感性，但是增加了对泰素与长春新碱的耐药性BRCA1

4、阴性的细胞株中,重建野生型的BRCA1使得对顺铂的耐药性增加了20倍，但是对抗微管药物的敏感性增加了100010000倍 单发的乳腺癌患者中，低水平表达的BRCA1 mRNA 容易发生远处转移BRCA1被2008年ASCO Educational Book 中纳入NSCLC的生物标记基因预测Taron,Rosell et al.;Hum Mol Genet,2004,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS),TS是胸苷酸从头合成的关键酶，由 5，10-亚甲基四氢叶酸提供甲基，催化 dUMP 生成 dTMP,进而合成胸苷三磷酸，为 DNA 合成和修复提供底物，抑制此酶导致脱

5、氧胸苷耗竭，随后染色体断裂，细胞死亡TS的表达状况是接受含氟尿嘧啶类药物化疗的恶性肿瘤患者的预后相关因素。多数的研究认为Ts高表达是化疗疗效差、预后差的指标。近日研究聚焦于TS与培美曲塞效能的预测,试探NSCLC生物标记示意图,NSCLC化疗的生物标记物NSCLC的新辅助化疗术后辅助化疗NSCLC一线治疗的近期研究NSCLC二线治疗化疗联合靶向治疗维持治疗局部晚期NSCLC的治疗,手术与健择顺铂新辅助化疗后手术治疗NSCLC的随机III期研究,Scagliotti GV et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.7508.,研究设计,Scagliotti GV

6、et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.7508.,研究结果,Scagliotti GV et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.7508.,研究讨论,新辅助化疗耐受性良好85%病人接受了3周期化疗92%病人接受了至少2周期化疗 新辅助化疗缓解率为35%结果由于早期截止（辅助化疗地位的确立）所以有所限制新辅助化疗组较单纯手术组3年PFS增加5%(3年OS增加7%)新辅助化疗的显著性优势只在IIB-IIIA期亚组得到体现，IA-IIB期患者未有生存获益）总体OS虽稍高但无统计学差异（P=0.053）既往研究有不同结论：2007年

7、ASCO报道的S9900未发现新辅助化疗优势；1994年ROTH、ROSELL等研究提示新辅助化疗优势,Roth JA,et al:J Natl Cancer Inst 86:673-680,1994 Rosell R,et al:N Engl J Med 330:153-158,1994,NSCLC化疗的生物标记物NSCLC的新辅助化疗术后辅助化疗NSCLC一线治疗的近期研究NSCLC二线治疗化疗联合靶向治疗维持治疗局部晚期NSCLC的治疗,术后辅助化疗,辅助化疗可以为-期患者带来获益目前不主张A期NSCLC患者接受术后辅助化疗对于B期仍有争论,2008年ASCO-IALT,2008年Le

8、Chevalier继续报道了IALT在手术5年以后的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高OS（HR:0.91;0.81-1.02,P=0.1）和PFS（HR:0.88;0.78-0.98,P=0.02），但是改善程度随距手术时间的长短而变化。在手术后5年，患者OS和PFS的得益均明显差于手术后不到5年的患者，OS的HR分别为1.45，0.86，P 值分别为0.01；0.006；PFS的HR分别为1.33，0.85，P 值分别为0.006；0.04。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为1.34（0.99-1.81,P=0.06）。该结果验证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的5年内，5

9、年以后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡？。,T.Le Chevalier,A.J Clin Oncol 26:2008(May 20 suppl;abstr 7507).,辅助化疗中位7.5 年的随访结果,小结,随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效5年之后的疗效差异的减少可能由于化疗引起的相关死亡的发生？但年龄的增长，其他疾病的增高？ERCC1仍然可以被认为是化疗获益的一个预测因子有待进一步的辅助化疗临床的长期随访,NSCLC化疗的生物标记物NSCLC的新辅助化疗术后辅助化疗NSCLC一线治疗的近期研究NSCLC二线治疗化疗联合靶向治疗维持治疗局部晚期NSCLC的治疗,一、有生

10、物指标指导的一线研究设计：IPASS,病人 未化疗 年龄18岁 腺癌 不吸烟或轻微吸烟 预计生存12周 PS 02 可测量病灶 IIIb/IV期,吉非替尼250mg/d,CBP AUC 5/6TAX 200mg/m2q3w,终点 主要：PFS（非劣性）次要：ORR、OS、QOL 疾病相关症状 安全性与耐受性探索性研究 生物标志物 EGFR突变 拷贝数 IHC表达,不吸烟：终生吸烟100支，轻度既往吸烟：戒烟15年，吸烟10包年吉非替尼组，在PD后采用TAX/CBP化疗,生物标记物分析,1038同意行生物标记物检测(85%),683提供样本(56%),可评价指标:EGFR 突变:437(36%)

11、EGFR 基因拷贝数:406(33%)EGFR 表达:365(30%),1217 患者随机(100%),Sample not available,insufficient quantity to send,cytology only,sample at another site,根据EGFR突变情况PFS不同(IPASS),Probability of PFS,1.00.80.60.40.20,04812162024,Time from randomisation(months),Gefitinib EGFR M+(n=132)Gefitinib EGFR M-(n=91)CP EGFR M+

12、(n=129)CP EGFR M-(n=85),Gefitinib,HR=0.19,95%CI 0.13,0.26,p0.0001,CP,HR=0.78,95%CI 0.57,1.06,p=0.1103,Mok T,et al.Ann Oncol 2008;19(Suppl.8)Abs.LBA2,化疗不受突变影响而TKI受之影响,IPASS的小结,IRESSA 和DCBP相比可作为晚期NSCLC一线治疗EGFR突变者对IRESSA敏感，有生存意义，突变阴性对IRESSA不敏感，且比化疗差，PFS早期用化疗者先高于IRESSA者后逐渐降低，EGFR突变对化疗也似优于突变阴性,二、化疗结合靶点FA

13、STACT:Sequential scheduling of erlotinib with chemotherapy as 1st-line therapy for advanced NSCLC:subgroup analyses of a randomized double-blind placebo-controlled phase II trial,Liao ML,1 Wu YL,2 Srimuninnimit V,3 Lee JS,4 Ignacio J,5 Boyer MJ,6 Yu CJ,7 Gintings AK,8 McCloud P,9 Mok T10 1Shanghai C

14、hest Hospital,affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai,China;2Guangdong Provincial Peoples Hospital,Guangzhou,China;3Siriraj Hospital,Bangkok,Thailand;4National Cancer Center,Seoul,Korea;5Philippine General Hospital,University of the Philippines,Manila,the Philippines;6Sydney Cancer Centr

15、e,Royal Prince Alfred Hospital,Sydney,Australia;7National Taiwan University Hospital,Taipei,Taiwan;8Central Army Hospital RSPAD Gatot Soebroto,Jakarta,Indonesia;9Department of Statistics,Roche Australia;10Prince of Wales Hospital,The Chinese University of Hong Kong,Hong Kong,China With acknowledgeme

16、nt and thanks to all the investigators who participatedin the FASTACT study,FAST-ACT is the FIRST prospective multicenter,randomized,DOUBLE-BLINDED PAN AISAN phase II trial,GC序贯特罗凯组PFS明显改善,Log-rank test p=0.0175,1.00.80.60.40.20,024681012141618202224262830323436,Time(weeks),3840424446485052545658,76

17、747373656260595953515147383733271715787777766760585751444342352524221687,1311109866631054211111110,No.at riskErlotinibPlacebo,23.7,31.3,Adj.HR*=0.57;95%CI:0.380.84,Early and consistent separation of curves,*Adjusted for center,disease stage,smoking status and histology,FAST-ACT 小结,化疗序贯厄洛替尼治疗与单纯一线化疗相

18、比能改善疾病缓解率，明显延长FASTACT研究中所有临床亚组均能看到OFS获益包括男性、吸烟者和非腺癌患者化疗联合厄洛替尼治疗有很好的耐受性，不增加3度以上的毒性反应仍需进一步行期研究,二、化疗结合靶点Flex 研究设计,NSCLC湿性b/表达EGFR,化疗+C-225,化疗,C-225 直到PD 或不能耐受毒性,ASCO 2008,Months,Patients at riskCT+cetuximab466320201121382CT48031217394330,Overall survival(%),FLEX:Overall survival Caucasians(n=946),p-val

19、ue=stratified log-rank test(2-sided),FLEX:早期痤疮样皮疹与OS,Patients at riskGrade 0228145 8854150Any grade290238163101383,Months,Overall survival(%),HR=0.631(95%CI:0.5150.774);p0.001(landmark analysis),15.0 mo 12.816.4,8.8 mo 7.611.1,FLEX 小结,西妥昔单抗加入到顺铂/长春碱的一线化疗相比单用化疗,用于EGFR高表达的晚期非小细胞肺癌显示了更佳的生存获益类似痤疮样的皮疹,是西

20、妥昔单抗的主要副反应,可预见,同时可以控制，皮疹和疗效是否和CRC一样有关？近日报告有皮疹的MST延长62个月，为15个月对于NSCLC提供了新的治疗机会。OS不同于PFS，民族？有待深入,PC(444)卡铂:AUC=6;泰素:200mg/m2（每3周）6周期,PCB(434)PC6周期+Bevacizumab:15 mg/kg（每3周）疾病进展（PD）,4、化疗结合靶点贝伐单抗（Bevacizumab）在非鳞NSCLC患者的期临床研究：ECOG4599,入选标准:无咯血史 非鳞癌患者无中枢神经系统转移,不同的变量放疗 V 未放疗B、vs 复发体重下降5%可测量病灶 vs 不可测量病灶,Ala

21、n Sandler,et al N Engl J Med 2006;355:2542-50.,*p0.0001,ECOG 4599:Bevacizumab 用于晚期NSCLC(非鳞型),Alan Sandler,et al N Engl J Med 2006;355:2542-50.,治疗前血VEGF 水平与生存期不相关(P=0.15),E4599:非血液学毒性,3度,n(%)PCPCBp value出血 3(0.7)19(4.4)0.001咯血 1(0.2)8(1.9)0.04中枢神经系统 0 4(1.0)0.03胃肠道 2(0.5)5(1.2)NS其他 1(0.2)4(1.0)NS高血压

22、3(0.7)25(6.0)0.001静脉血栓形成 13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓形成 4(1.0)8(1.9)NS,PC=卡铂泰素PCB=卡铂泰素bevacizumab,Sandler A,et al.N Engl J Med 2006;355:2542-50,化疗结合靶点AVAiL:研究设计N=1044,Eligibility肺鳞癌 PS 0-1 无脑转移,ASCO 2007;LBA 7514.Manegold C,et al.,Randomization,Gemcitabine/CisplatinPlacebo 7.5/15mg/kg,Gemcitabine/CisplatinA

23、vastin 7.5mg/kg,Gemcitabine/CisplatinAvastin 15mg/kg,贝伐单抗+吉西他滨/顺铂(AVAIL)一线治疗晚期非鳞型NSCLC,Manegold et al.ASCO 2007.Abstract LBA7514.,顺铂:75mg/m2 D1力比泰:500mg/m2 D1,顺铂:75mg/m2 D1吉西他滨:1250mg/m2 D1,随机因素:分期PS性别 组织分型脑转移,Scagliotti GV等，2007 WCLC,三、ALIMTA和健择含铂比较AP vs GP III期临床研究,每3周重复直至6周期,随机,两组均给予地塞米松、叶酸、V it

24、B12,AP vs GP III期临床研究,AP vs GP III期临床研究和组织类型相关,结论,该研究完成首要研究目的，顺铂/力比泰不劣于健择/顺铂（HR=0.94）2组方案的次要研究目的结果类似2组方案的毒性患者均可耐受。除了恶心，顺铂/力比泰组在血液学毒性与非血液学毒性方面均优于健择/顺铂组顺铂/力比泰组较少需要输注血小板、红血球以及集落刺激因子,结论,亚组分析提示：腺癌与大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优（P=0.03）鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者生存情况较优（P=0.05）,NSCLC化疗的生物标记物NSCLC的新辅助化疗术后辅助化疗NSCLC一线治疗的近期

25、研究NSCLC二线治疗化疗联合靶向治疗维持治疗局部晚期NSCLC的治疗,Survival(ITT),Pemetrexed(n=283),Docetaxel(n=288),Survival Distribution Function,Months,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,0.0,2.5,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,20.0,22.5,MST 8.3 mos1-yr OS:29.7%,HR 0.99 95%CI of HR(0.82,1.20),MST 7.9 mos1-yr OS:29.7%,一、二线方案1、JMEI:培美曲塞与多西紫杉醇治疗

26、晚期NSCLC(2nd-line randomized Phase III),Hanna et al.,Proc ASCO 22,622(abstr.2503),2003,2、二线方案INTEREST(Trial 721),首要研究终点生存期,主要终点 总生存期(FISH+),3、二线方案BR.21:Erlotinib phase III trial,分层：中心PS(0/1 vs 2/3)先前治疗的缓解率(CR/PR:SD:PD)先前治疗方案(1 vs 2)有无含铂药物(Yes vs no),Tarceva150 mg daily,Placebo150 mg daily,RANDOM I ZE

27、*,PS=performance status;CR=complete response PR=partial response SD=stable disease;PD=progressive disease;*2:1 randomization,*HR and p-value adjusted for stratification factors at randomization and HER1/EGFR status,总生存期,42.5%improvement in median survival,Survival distribution function,Survival time

28、(months),TarcevaPlacebo,HR*=0.73,P0.001,1.000.750.500.250,051015202530,PFS,*HR and P-value adjusted for stratification factors at randomization plus HER1/EGFR status.,1.000.750.500.250,Progression-free survival time(weeks),051015202530,Survival distribution function,HR=0.61,P0.001,25%,10%,NSCLC化疗的生物

29、标记物NSCLC的新辅助化疗术后辅助化疗NSCLC一线治疗的近期研究NSCLC二线治疗化疗联合靶向治疗维持治疗局部晚期NSCLC的治疗,七、力比泰联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究JMEN研究,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:(suppl.Abs.No.8011),JMEN研究设计,Power:85%to show HR1.00 assuming 462 events and HR=0.75;所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松,研究目的：比较力比泰和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治

30、疗的疗效和安全性入组：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化疗；分期、ECOG PS评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.,JMEN研究结果：主要终点-PFS,65%,中位PFS显著提高,50%,进展风险显著下降,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.,JMEN研究结果：次要终点-OS,中位OS延长2.83个月，未达到统计学显著性差异,Ciuleanu TE et al;J Clin On

31、col 2008,26:Suppl.Abs.8011.,JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.,JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多,*Clinical response(CR+PR+SD)was significantly improved with pemetrexed vs placebo in the intent-to-treat population(49%vs 29%,p 0.001).,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:

32、Suppl.Abs.8011.,JMEN研究结果：不良反应,两组不良反应发生率除贫血外没有显著差异,Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.Zielinski CC et al;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8060.,JMEN研究结论,在这项随机安慰剂对照研究中，力比泰维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中初步总生存数据显示力比泰组有较强的延长趋势这是力比泰第三项显示了组织学类型对非鳞癌病人疗效更好的随机III期研究力比泰维持治疗药物安全性和耐受性良好,Ciuleanu TE et al

33、;J Clin Oncol 2008,26:Suppl.Abs.8011.,NSCLC化疗的生物标记物NSCLC的新辅助化疗术后辅助化疗NSCLC一线治疗的近期研究NSCLC二线治疗化疗联合靶向治疗维持治疗局部晚期NSCLC的治疗,2008 NSCLC 指引更新要点：联合放疗时的化疗方案,2008版：同步放化疗后的巩固化疗：顺铂+VP16联合放疗后加多西他赛巩固化疗-3类共识，紫杉醇+卡铂联合放疗后加紫杉醇巩固化疗-2B类共识2007版：为2A类共识,2008版：同步化放疗时采用的化疗方案：顺铂+VP16、顺铂+VDS作为“推荐（preferred）”，紫杉醇+卡铂方案作为2B类共识2007版：未标明,SWOG在病理分期 b NSCLC 中的临床试验,*95%可倍限,Gandara:J Clin Oncol 2003,