非小细胞肺癌靶向治疗新进展.ppt

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1、肺癌靶向治疗新进展,概 况,人的一生中患恶性肿瘤几率为22%,2014中国肿瘤登记年报,肺癌5年生存率16.1%,含铂的两药联合化疗方案,TP方案紫杉醇+顺铂,DP方案多西紫杉醇+顺铂,GP方案吉西他滨+顺铂,NP方案长春瑞滨+顺铂,AP方案培美曲塞+顺铂,EP方案依托泊苷+顺铂,IP方案依立替康+顺铂,化疗疗效已达到瓶颈,反应率20%,靶向治疗,针对性地瞄准一个靶位在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。,靶向治疗,神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代,吉非替尼治疗6周,肺癌临床治疗策略的变革,200520092015,2005年之前,化 疗,

2、2005-2009,化疗+靶向治疗,2009-2015,靶向治疗+化疗,2015年之后,靶向治疗+化疗+免疫治疗等,精准医学 Precision Medicine,今晚,我提出“精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。-贝拉克侯赛因奥巴马 2015.01.30,肿瘤分子靶向治疗,细胞信号传导通路抗肿瘤血管形成原癌基因和抑癌基因细胞因子及受体自杀基因等,肺癌驱动基因历史,1982年第一个肺癌驱动基因：Ras(鼠类肉瘤病毒癌基因)突变 2004年EGFR（表皮生长因子受体）突变2007年ALK（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变20

3、09年以后 30个驱动基因HER2 PIK3CA ROS1 MET BRAF FGFR PTEN RET MEK NRAS AKT1 DDR2,NSCLC 组织学分类及相关突变,Mutation found in 54%(280/516)of tumors completely tested,Mutation found in 54%of tumors completely tested,NSCLC在高加索人群驱动基因突变谱,Giaccone G,et al.2013 ASCO Abstract 7513.Aisner DL,et al.2014 ASCO Abstract 11030.,美国

4、LCMC 肺腺癌结果,高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%,NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱,中国检测结果,日本检测结果,EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50%,Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2011.,EGFR突变的优势人群,腺癌患者EGFR突变率50%不吸烟腺癌EGFR突变率6070%鳞癌患者EGFR突变率10%,NSCLC 分子通路及潜在靶点,EGFR-TKI 作用机制,NSCLC的个体化治疗时代已经到来,Heist RS,et al.Cancer Cell 2012;21:448.,2005.02

5、.25,2007.03.17,2011.06.07,2013.01.22,NO MEAT NO TREAT!,分子靶向药物效果？,1.Schiller JH,et al.N Engl J Med 2002;346:92-98.2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.5.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s1470

6、-2045(09)70364-X.,通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS,279例(28%)伴驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究在有后续临床随访信息的938例患者中，总生存分析如下：,Johnson BE,et al.2013 WCLC PL03.07.,2009年版国际肺癌分期与预后(p),Frank C et al,The new lung cancer staging system,Chest,2009,136:260-271,手术后IIAIIB 中位生存期3.5年,对于EGFR基因敏感突变患者，吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗,NEJ002研究,Maemondo

7、 M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.,中国EGFR突变检测现状,突变未知的腺癌患者面临的治疗选择,WJTOG3405研究最终OS结果分析,5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年顺铂/多西他赛组中，8例患者(9%)在其治疗过程中从未接受EGFR-TKI治疗；而吉非替尼组31例(36%)的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为13.5和44.5个月,对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！,Yoshioka H,et al.2014 ASCO Abstract 8117.,吉非替尼 VS 厄洛替尼？,CTONG 0901:厄洛

8、替尼 vs 吉非替尼治疗EGFR外显子21突变晚期患者的期研究,晚期NSCLC一线或经治EGFR外显子21突变DNA直接测序,随机,厄洛替尼 150mg qd,吉非替尼 250mg qd,1,1,Yang JJ,et al.2013 WCLC P1.11-050.,N=35,N=35,单中心、随机、对照、II期研究主要终点：客观缓解率(ORR)次要终点无进展生存其（PFS）进展后生存期（PPS）总生存期(OS)安全性,CTONG 0901:ORR,Patients(%),(n=609),Yang JJ,et al.2013 WCLC P1.11-050.,厄洛替尼N=30,吉非替尼N=32,C

9、TONG 0901：PFS,Yang JJ,et al.2013 WCLC P1.11-050.,CTONG 0901：OS,Yang JJ,et al.2013 WCLC P1.11-050.,结论：CTONG0901的结果显示，吉非替尼与厄洛替尼对于外显子21突变的患者ORR，PFS和OS没有统计学差异，疗效相似。,检测方法：直接测序法，ARMS法,（探针扩增阻滞突变系统法）,EGFR野生型怎么办？,测序法与ARMS法比较,ARMS法是灵敏度更高的方法,830%经测序法检测为EGFR阴性者经ARMS法检测为阳性,F Hirsch,et al.JCO 2006C Zhu,et al.JCO

10、2008T Mok,et al.Discovery Med 2009,换检测方法：ARMS法比直接测序法更灵敏 但是灵敏是否意味着有效？检测其它突变基因,EGFR野生型怎么办？,97%突变基因 相互排斥(美国肺癌突变联盟）,Kris MG,et al.ASCO 2011.Abstract CRA7506.,检测其它突变基因,ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合基因：不吸烟或少吸烟的肺腺癌，与EGFR基因突变有排它性，NSCLC中发生率5%，但EGFR及KRAS均为野生型的腺癌患者中阳性率30-42%靶向药物代表：克唑替尼,NSCLC驱动基因,EML4-ALK融合基因,一个精准药物和个体化治疗的典范,

11、6%-7%的NSCLC患者携带该融合基因 先后发现11种断裂融合形式,E17；ins61;ins34A20：V8a E17;ins30 A20：V8b,2007年-2011年 Crizotinib从发现关键驱动基因到美国上市仅4年,ROS-1融合基因：在NSCLC中发生率1%年轻，不吸烟或轻度吸烟的腺癌与其它驱动基因无重叠靶向药物代表：克唑替尼,检测其它突变基因,ROS融合基因：FISH,ROS融合基因：IHC,检测方法：直接测序法，ARMS法检测其它突变基因化疗,EGFR野生型怎么办？,IPASS研究,0,4,8,12,16,20,24,随机化时间(月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.

12、8,1.0,PFS概率,吉非替尼EGFR M+(n=132)吉非替尼EGFR M-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFR M+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFR M-(n=85),检测方法：直接测序法，ARMS法检测其它突变基因化疗,靶向治疗1015%？,（探针扩增阻滞突变系统法）,EGFR野生型怎么办？,77%大多数患者在1月左右,多 久 能 起 效？,75%对TKI有效25%原发耐药敏感性与突变位点有关,EGFR突变患者靶向治疗药物一定有效吗？,NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变,Nature Review 2007,7:169,-3-,抗药性突变,敏感性突变,EGFR突变类型与吉非替尼敏感性

13、,靶向联合化疗VS靶向插入化疗,1.Giaccone,et al.JCO 2004;2.Herbst,et al.JCO 2004 3.Herbst,et al.JCO 2005;4.Gatzemeier,et al.JCO 2007,化疗和EGFR-TKI同步联合未见临床获益,1.Giaccone,et al.JCO 2004;2.Herbst,et al.JCO 2004 3.Herbst,et al.JCO 2005;4.Gatzemeier,et al.JCO 2007,Angela MD,et al.Clinical Lung Caner 2006;7(6):385-88,TKI诱导

14、肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效。交替治疗或许可克服这一机制（化疗靶向？）。,Angela MD,et al.Clinical Lung Caner 2006;7(6):385-88,插入治疗FASTACT-II(CTONG0902),主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展率、安全性、QOL283例(62.7%)标本适用于进行生物标记物分析241例进行了EGFR突变检测；210例患者EGFR突变状态未知,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,全组,检测患者

15、,EGFR突变状态,厄洛替尼(n=49),安慰剂(n=48),厄洛替尼(n=69),安慰剂(n=67),*n=8:1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例20外显子突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂),研究中EGFR的突变状态,*,突变型亚组的PFS与OS,HR=0.25(0.16-0.39)P0.0001RR:83.7%vs 14.6%,HR=0.48(0.27-0.84)P=0.0092,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,32,时间(月),PFS,GC-E(n=49),GC-P(n=48),6.9,16.8,1.0,0.8,0.6,

16、0.4,0.2,0,0,4,16,34,36,时间(月),GC-E(n=49),GC-P(n=48),20.6,31.4,32,8,12,20,38,28,20,12,4,OS,PFS,OS,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,少：皮疹，腹泻其它：罕见间质性肺炎,靶向治疗的副作用,NEJ002：易瑞沙显著提高生活质量和改善相关症状,Data presented at 2010 IASLC-ESMO 2nd ELCC.,靶向药物会产生耐药性吗？,怎么处理？,EGFR-TKI：单药用于晚期治疗无法根治,三种临床失败模式,Yang JJ,et al.Lung

17、Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.,疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2,疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1,疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1,Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版）,临 床 实 践,61名EGFR M+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验,EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”,EGFR TKI,PD,获得性耐药,721 天洗脱期,临床试验,mPFS19个月,Chaft,et al

18、.Clin Cancer Res 2011,仍有依赖TKI控制的肿瘤,EGFR-TKI耐药的机制,Sequist et al.Sci Transl Med 2011,Adapted;Sequist,ASCO 2012.,EGFR-TKI获得性耐药机制,Nature review,Clinical Oncology Augest,2014,EGFR 靶基因改变60%,旁路激活20%,机制不明15-20%,EGFR-TKI耐药机制,第三代EGFR-TKI：针对T790M,Ranson M,et al.2013 ESMO LBA 33.,ARCHER 1009,研究结论：在晚期非选择NSCLC的二/

19、三线治疗中Dacomitinib并未优于厄洛替尼,Ramalingam SS,et al.2014 ASCO Abstract 8018.,LUX-Lung 8：研究设计,阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼2014 ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4 vs.1.9个月),Goss GD,et al.2014 ESMO Abstract 1222O.,OS的主要分析(N=795),中位随访18.4个月,Soria JC,et al.2015 ASC

20、O Abstract 8002.,LUX-Lung 7A randomised,open-label,phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive advanced adenocarcinoma of the lung,ARCHER 1050Randomized,Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC with EGFR mutation,1st gen

21、eration vs 2nd generation,第三代EGFR-TKI：针对T790M,Ranson M,et al.2013 ESMO LBA 33.,第三代EGFR-TKI的疗效和安全性-2014 ASCO,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法,188可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆T790M的结果,无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORR并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来,其他耐药基因对应化合物的研发进展,Cancer

22、 Month 00,2014,更多的靶向药物被写入指南,盲目靶向治疗？,各种原因无法活检怎么办？,突变状态未知患者的PFS,盲目靶向治疗：建议优势人群体液活检,各种原因无法活检怎么办？,用癌性胸水检测EGFR突变,*用肺腺癌胸水中细胞检测EGFR突变,*Kimura et al.Cancer Sci 2006;7(7):642-648,EGFR突变检出率:ARMS法35%；测序法13%,*用胸水中细胞及无细胞液同时检测EGFR突变,EGFR突变检测:细胞成份与无细胞液均可，突变富集PCR法比测序法敏感,*Zhang et al.Lung Cancer 2008;60:175-182,用胸水检测

23、肿瘤EGFR突变需要敏感方法用胸水中细胞及无细胞液均可检测EGFR突变，且检出率基本相同目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测）数据，故对其敏感度与 特异性尚无结论,Cancer Sci.2006;97(7):642-8.Int J Cancer.2006;119(10):2353-8.Chang Gung Med J.2006;29(4):373-9.Br J Cancer.2006;95(10):1390-5.J Cancer Res Clin Oncol.2010;136(9):1341-7.,国内外胸水标本EGFR检测的研究,用外周血cfDNA检测肿瘤EGFR突变,敏感性:75%

24、;特异性:97%.（注：肿瘤组织为测序法检测）,ARMS法检测cfDNA中EGFR突变,Kimura et al.Br J Cancer 2007;97(6):778-784,数字PCR检测cfDNA中EGFR突变,敏感性:79%;特异性:100%.（注：肿瘤组织为数字PCR及测序法检测）,Yung et al.Clin Cancer Res 2009;15(6):2076-2084,PCR/dHPLC检测cfDNA中EGFR突变,敏感性:82%;特异性:90%.,Bai et al.J Clin Oncol 2009;27:2653-2659,用外周血cfDNA检测肿瘤EGFR突变,T790

25、M突变率：36/66(54.5%),Zheng D,et al.2014 ASCO Abstract 11049.,16.7%（6/36）例仅有T790M突变，83.3(30/36)例T790M突变和敏感突变共存9.1%（6/66）患者仅有EGFR敏感突变36.4%（24/66）患者未检测到EGFR突变,T790M positive rate:54.5%(33/36),展 望,体 液 活 检,痰液？肺泡灌洗液？尿液？,尿液循环肿瘤DNA中动态检测EGFR T790M,22个接受EGFR-TKI治疗患者中15人（检出率68%）尿液中检测到T790M突变（二代测序法）其中10人组织中也检出T790

26、M突变T790M早于影像学进展3个月就能在尿液中检测到,Hatim H,etal.2015ASCO abstract:8081,肺腺癌新的融合基因KIF5B-RET,33岁，非吸烟，EGFR&KRAS&ALK均（-）新发现存在KIF5B-RET融合基因表达肺腺癌发生率4.3%-8%,Cancer Discovery.2011,肺鳞癌其他的可能靶点,FGFR1(纤维母细胞生长因子受体)：约20%肺鳞癌发现 FGFR1扩增 PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：约3%肺鳞癌发生突变 AKT1：肺鳞癌突变率1%-7%PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFR抗体 SOX2（性别决定区域Y基因2盒）：约20%肺鳞癌可见SOX2扩增,已经上市或正在研发的靶向药物,晚期NSCLC一线治疗的过去、现在和将来,过去,现在,将来,感谢您的聆听,