非典型病原体感染对临床带来的挑战.ppt

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1、非典型病原体感染对临床初始经验治疗带来的挑战,肺炎链球菌是CAP主要致病菌之一,据1966-1995年122篇英文文献荟萃分析，CAP病原体中肺炎链球菌占65%10个国家26篇研究5961例住院CAP中肺炎链球菌占28%近30年间北美l5篇研究显示住院CAP中肺炎链球菌占20%60%门诊CAP痰培养肺炎链球菌占9%22%ICU的重症CAP肺炎链球菌仍占1/3左右“病原体未明”的CAP，仍以肺炎链球菌最为常见中国2005年CAP病原流调，肺炎链球菌为10.3%，是我国成人CAP的主要病原菌,1.何礼贤,陈雪华.中国实用内科杂志.2007;27(20):110-113,非典型病原体在CAP中已具有

2、重要地位,3.刘又宁等.中华结核和呼吸杂志,2006,29(1):3-8.4.Reimer L G,et al.Clin Infect Dis,1998,26(3):7422748.5.Jokinen C,et al.Clin Infect Dis,2001,32(8):114121154.6.Gutierrez F,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2005,24(6):3772383.7.Chan CH,et al.Chest,1992,101(2):442-446.8.Lee SJ,et al.Jpn J Infect Dis,2002,55(5

3、):157-159.,非典型病原体的发现历史,Nocard和Roux首先分离出支原体,1898 1937 1944 1961 1965 1976 1983 1986 1989 1999 2005 2007,Dienes发现其致病作用,Eaton最早发现肺炎支原体,确定其主要导致人呼吸道感染，称为肺炎支原体,1965年从结膜和1983年从咽部分离出菌株TW-183T和AR-39，最开始命名为TWAR,1986年认识到其为一种呼吸系统病原体，1989年正式命名肺炎衣原体,1976年，美国费城退伍军人会议中超过200人发生肺炎，首次发现致病原肺炎军团菌,1968年报道首次分离出耐大环内酯肺炎支原体,

4、1999年日本首次发现耐红霉素肺炎支原体,2005年中国首次发现耐红霉素肺炎支原体,2007年法国出现肺炎支原体耐药株,非典型病原体的生物学特点,肺炎支原体大小为125300nm，外层为细胞膜，含胆固醇无细胞壁，故呈球形、分支状或颗粒状等多形态主要以分裂方式繁殖，16h分裂一代绝对需氧对干扰蛋白合成及作用于胆固醇的抗菌药物敏感(大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类)对干扰细胞壁合成的抗生素耐药(-内酰胺类、糖肽类、磺胺类),肺炎衣原体专性细胞内生存的细菌平均直径为0.38 m，在电镜下典型者呈梨形可以在巨噬细胞内繁殖(如下图所示),嗜肺军团菌0.51.0m2.05.0 m有端生或侧生鞭毛和菌毛，无

5、芽孢，有微荚膜专性需氧产生吞噬细胞活化抑制因子，能抑制吞噬体与溶酶体融合磷酸酶、核酸酶、细胞毒素细胞内生长繁殖导致细胞的死亡,在社区获得性呼吸道感染中的致病情况？对全身各系统的影响？,Q,非典型病原体 重要性,非典型病原体引起急性呼吸道感染的发病机制,上皮细胞损伤，微绒毛运动变慢,炎症细胞浸润，脓性渗出，细支气管壁肥厚、管腔变小,肺清除功能减弱，长期持久咳嗽,导致上、下呼吸道的急性感染，包括咽炎、鼻窦炎、气管炎，以及社区获得性肺炎,肺炎支原体,导致肺泡上皮的急性损害，伴水肿液和纤维素的渗出,嗜肺军团菌,在肺泡巨噬细胞内生长繁殖，破坏细胞而释放,吞噬细胞的裂解引起细胞外组织的广泛损伤,CAP中非

6、典型病原体检出率明显升高,非典型病原体培养困难孵育时间长（4周）,血清学检查和分子检测方法的发展应用,早期临床诊断困难,非典型病原体检出率明显升高,1997年荟萃分析报道CAP中非典型致病体占12%,2007年研究显示全球CAP中非典型致病体均20%,非典型病原体在CAP中呈上升趋势,CAP中非典型病原体所占比例逐年升高,全球CAP中非典型病原体广泛存在,1.Am J Respir Crit Care Med,2007,175:1086-1093,亚太地区CAP中非典型病原体调查,亚洲12个中心1756 CAP 患者 获得1374 例患者双份血清非典型病原体:23.5%CAP 病例肺炎支原体:

7、12.2%肺炎衣原体:4.7%嗜肺军团菌:6.6%亚洲 CAP患者中非典型病原体高,2.Ngeow YF,et al.Int J Infect Dis.2005,9:144-53;,国内CAP常见致病原构成(610例*),（*共入组665例病人，其中完成非典型致病原检测的为610例，故 CAP致病原谱分析在610例样本中计算）,3.刘又宁，陈民钧等 中华结核和呼吸杂志 2006年1月第29卷第I期，3-8,非典型病原体在AECOPD中占重要地位,非典型病原体占5%10%主要为肺炎支原体和肺炎衣原体，其次为军团菌 COPD急性加重患者中多达14%与支原体感染有关5.0%8.9%与肺炎衣原体感染有

8、关 国内有报道称，COPD急性加重期的肺炎衣原体急性感染率为37.8%，明显高于稳定期及国外报道的急性感染率,各种病原体(包括细菌、非典型病原体、病毒)所致的呼吸道感染是AECOPD的重要原因,4.Housset B et al.Inter J Antimicrobial Agents.2007;29(suppl 1):s11-s16.,非典型病原体导致AECOPD的机制,肺炎支原体,产生脂蛋白,激活相应受体,增加黏蛋白分泌,引出急性加重的症状,增加IL-1的分泌,减少其抗炎物质的分泌,使急性加重的症状表现出来,(1)急性肺炎衣原体感染是COPD急性加重期的重要影响因素，与COPD稳定期无显著

9、相关性(2)慢性肺炎衣原体感染是COPD急性加重期和稳定期的重要影响因素，可能参与COPD的发病机制及病理过程,AECOPD,肺炎衣原体,5.Rupp J,Kothe H,Mueller A,et al.Imbalanced secretion of IL-1beta and IL-1RA in Chlamydia pneumoniae-infected mononuclear cells from COPD patients.Eur Respir J,2003,22:274279.,非典型病原体加重哮喘症状,直接损伤气道上皮细胞，破坏黏膜屏障,利于外源性抗原与刺激性配体结合,机体总IgE（包

10、括特异性IgE）水平升高及T淋巴细胞亚群比例失衡,肺炎支原体和衣原体,过速发或迟发型变态反应,诱导抗体及细胞因子等参与哮喘致病机制,诱发气道高反应性,感染性炎症,气道变态反应性炎症,加重哮喘症状,6.Blasi F.Atypical pathogens and respiratory tract infections.Eur Respir J 2004;24:171-181.,肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险因素,7.LA,Kuo CC.Nat Rev Microbiol.2004,2(1):23-32.,肺炎衣原体可在肺泡巨噬细胞内存活随细胞循环进入动脉血管内导致慢性炎症反应，促使动脉粥样硬化

11、的发生,非典型病原体可导致其他肺外病变,迟发性超敏反应,神经症状(脑膜炎、脑炎)心血管症状(心肌炎、心包炎)消化道症状(恶心、呕吐)皮疹,肺炎支原体与人体角蛋白、肌凝蛋白和其他组织蛋白存在同源性,军团菌肺部感染后合成毒素、酶,逆行经支气管、淋巴管及血液播散到其他部位,毒血症,挑战,初始经验治疗是否覆盖非典型病原体？,在非典型病原体发病率逐渐上升的情况下,CAP初始经验治疗是否覆盖非典型病原体研究,2007年一项全球前瞻性研究收集了2个国际综合数据库CAP患者数据Louisville大学感染性疾病数据库1996-2004年，4337例CAPO（社区获得性肺炎组织）2001-2006年，2878例

12、对非典型病原体的检出率和初始治疗覆盖非典型病原体的疗效进行了分析,1.Arnold FW,et al,AJRCCM 2007;175:1086-93,治疗时若不覆盖非典型病原体，后果严重,时间(天),住院时间,获得临床稳定用时间,P 0.001,P 0.01,不覆盖非典型病原体将显著增加患者住院时间及获得临床稳定时间,百分比(%),CAP相关死亡率,总体死亡率,P 0.01,P=0.05,不覆盖非典型病原体将显著增加患者死亡率,1.Arnold FW,et al,AJRCCM 2007;175:1086-93,覆盖,未覆盖,混合感染中，未覆盖非典型病原体显著延长住院天数,8 Kauppinen

13、 MT,et al.Thorax.1996:51:185-9.,n=13,n=25,13/13,9/25,n=9,覆盖非典型病原体治疗可以提高临床疗效,9.Youning Liu.BMC Infectious Diseases 2009,9:31,P=0.045,2003-2004年610例中国城市CAP患者中，非典型病原体感染患者的治疗效果分析,MP：肺炎支原体；CP：肺炎衣原体；LP：嗜肺军团菌,各国指南对非典型病原体的重视情况,我国CAP指南推荐意见,我国2006年颁布的CAP指南中着重强调了CAP治疗时应覆盖非典型病原体的重要性我国CAP流行病学结果显示肺炎支原体(20.7%)肺炎链球

14、菌(10.3%)流感嗜血杆菌(9.2%)肺炎衣原体(6.6%),22 刘又宁等。中华结核和呼吸杂志。2006;29(l):3-8.,常用抗菌药物耐药现状？对临床有何影响？,Q,非典型病原体 耐药性,肺炎支原体耐药现象严重，呈局部蔓延趋势,1968 1999 2000 2002 2003 2005 2006 2007,1968年报道首次分离出耐大环内酯肺炎支原体,1999年日本首次发现耐红霉素肺炎支原体,2005年中国首次发现耐红霉素肺炎支原体,2007年法国出现肺炎支原体耐药株,日本2000-2003年分离的76离肺炎支原体中13株为耐药株,2002-2006年日本肺炎支原体对大环内酯耐药情况

15、日趋严重,尚无文献报道对四环素和喹诺酮耐药的肺炎支原体临床株,1999年以前未发现耐大环内酯的肺炎支原体-Matsuoka et al.,2004;Suzuki et al.,2006随着阿奇霉素在临床中的广泛应用Okazaki et al.,2001-儿童肺炎和支气管炎患者中分离出耐大环内酯的肺炎支原体-23S rRNA 基因突变 Matsuoka et al.,2004-2000年-2003年分离到76 株肺炎支原体-13(17%)株对红霉素耐药;其中12 株的 MICs 为256 mg/L-基因测序显示23S rRNA 的 II 和V 区以及核糖体蛋白 L4 和L22有基因突变-10 株

16、 2063位点的A突变为G-1 株 2063位点A和C 转换-1 株 2064位点的A突变为G-1 株 2617 位点C和G 转换,The C2617G 转换 与低水平耐药相关II 区和核糖体蛋白 L4 和 L22与低水平耐药无关,10 FEMS Microbiol Rev 32(2008)956973,耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况日本,Morozumiet al.,20052002-2004年 儿童下呼吸道感染患者6.6%(12/183)对红霉素耐药，MICs 32-64 mg/L9株2063 位点 A突变为G2株 2064位点 A突变为G12 株均有II 区C转换为T 785 1株未

17、发生基因突变Suzuki et al.,2006;Morozumi et al.,2008 2001-2006年，支原体耐大环内酯 10-33%均有V 区 23S rRNA 基因突变自2000年开始由于大环内酯使用量增加导致抗生素选择压力加大，肺炎支原体对大环内酯耐药率增加,耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况日本,10 FEMS Microbiol Rev 32(2008)956973,日本肺炎支原体耐药逐年增加,11.Morozumi M,et al.Antimicrob Agents Chemother,2008,52(1):348-350.,2002-2006年间，日本3678名儿科CA

18、P患者中分离的380株肺炎支原体的耐药情况,Pereyre et al.,2007已证实耐大环内酯肺炎支原体23S rRNA V区存在基因突变体外研究表明23S rRNA其他区或核糖体蛋白的L4和L22有潜在突变位点，并且最终能够在临床分离株中检测到这些预测突变的潜在位点(Pereyre et al.,2004).,耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况法国,10 FEMS Microbiol Rev 32(2008)956973,我国肺炎支原体耐药研究情况,目地了解我国肺炎支原体耐药现状及趋势了解抗菌药物对肺炎支原体的抗菌活性方法上海华山医院抗研所自2005年10月至2008年2月经支气管吸引术

19、分离53株儿童肺炎支原体标本每例患者采取1株肺炎支原体标本,研究1,12.Yang Liu,Minggui Wang,et al.AAC.2009,53(5):2160-2162,我国上海分离的肺炎支原体耐药情况,2005年10月-2008年2月间，中国上海华山抗研所儿童患者中分离的53株肺炎支原体的耐药情况，其中83%的肺炎支原体对红霉素、阿奇霉素和克拉霉素耐药,1/6,6/6,24/24,13/17,研究1,12.Yang Liu,Minggui Wang,et al.AAC.2009,53(5):2160-2162,分离出的所有菌株均对四环素类抗菌药物及氟喹诺酮类抗菌药物敏感莫西沙星对肺

20、炎支原体的抗菌活性较环丙沙星和左氧氟沙星的抗菌活性高莫西沙星的MIC50值和MIC90值分别为0.03 g/ml 和0.06g/ml,研究1,10种抗菌药物对肺炎支原体的体外抗菌活性,研究1,10种抗生素对53株肺炎支原体MIC值分布情况,所有肺炎支原体均对莫西沙星敏感,MIC900.25,MIC900.25,MIC900.007,MIC900.007,研究1,MIC900.25,我国北京肺炎支原体耐大环内酯类情况,月，北京友谊医院儿科370例呼吸道感染儿童患者中，共分离出50株肺炎支原体菌株,耐药菌株的MIC值（g/ml）,研究2,*FH 参考菌株,13.Xin Deli*,et al.An

21、timicrob.Agents Chemother,Suzuki et al.,2006 耐大环内酯肺炎支原体感染患者接受大环内酯治疗较大环内酯敏感患者的发热时间延长但没有明显的治疗失败或病情加重 Morozumi et al.,2008由于耐大环内酯肺炎支原体感染的儿童患者通常由于咳嗽、发热、胸片恶化而改用其它药物如米诺环素或FQs治疗,耐大环内酯肺炎支原体对临床治疗的影响,由于大环内酯的广泛应用，需要进行全球监测来明确大环内酯耐药情况及其对成人患者的影响 大环内酯耐药对预后的影响目前还未明确样本量小主要进行的是描述性研究而未进行定量分析,10 FEMS Microbiol Rev 32(2

22、008)956973,大环内酯治疗耐药肺炎支原体感染发热时间显著延长,MR：大环内酯类耐药MS：大环内酯类敏感,P=0.019,14.Satowa Suzuki,et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2006,50(2):709-712.,挑战,临床治疗中该如何选择抗菌药物治疗非典型病原体？,在全球非典型病原体的发病率居高不下的现状下,莫西沙星对非典型病原体有较好的抗菌活性,15Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2003;22:203221.16.Stout JE,et al.Internal J Antimicr

23、ob Agents.2005;25:302-307,莫西沙星治疗非典型病原体所致CAP的两项临床研究,调查地点：一项在欧洲、以色列和南非；另一项在北美调查病例：共1129人（多国研究为622人，北美研究为507人）调查结果：共101人（9%）的CAP由非典型病原体感染所致，与其他近期研究中的结果（8%50%）一致。在这些非典型病原体中，肺炎支原体是最常见的致病原，占到60%。,17.Hoeffken G,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2004,23:772-775.,莫西沙星治疗非典型病原体所致CAP更快、更好,治疗第3天时，莫西沙星组有83%的患

24、者恢复正常体温；而对照药物组仅有44%,莫西沙星对轻、中度非典型病原体感染CAP的临床有效率为96%，对重度非典型病原体感染CAP的临床有效率为92%,17.Hoeffken G,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2004,23:772-775,*,*阿莫西林/克拉维酸钾克拉霉素、其它氟喹诺酮,总结,非典型病原体不仅在急、慢呼吸道感染中占有重要地位，而且对全身各系统带来一定影响由于非典型病原体比率在CAP中呈上升趋势，成为主要致病原之一，因此指南推荐初始经验治疗强调应覆盖非典型病原体近年来，耐大环内酯的肺炎支原体临床分离株逐渐增多并成蔓延趋势，对临床治疗带来了挑战莫西沙星对包括非典型病原体在内的社区获得性感染主要致病原具有较好的抗菌活性，是初始经验治疗的较好选择,