超级细菌流行现状及对策.ppt

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1、超级细菌流行现状及对策思考,西安交通大学医学院第一附属医院重症医学科王 雪,过去100年经历细菌耐药的三个阶段,19401960：青霉素时代 链球菌和葡萄球菌的耐药性70年代：头孢菌素时代 革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药90年代：糖肽类时代 革兰阳性菌耐药问题的再次出现 MRSA、肠球菌,耐药特征的定义,MDR(多重耐药)对3类抗生素耐药XDR(广泛耐药)对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗生素耐药PDR(泛耐药)对所有抗生素耐药,Falagas ME et al.Clin Infect Dis 2008;41:848-54.,PDR,XDR,MDR,非MDR,超级细菌 ESCAPE

2、,E：肠球菌 VRES：金黄色葡萄球菌（MRSA VISA hVISA）C：梭状芽孢杆菌（CDAD）A：鲍曼不动杆菌 CRAB PDRABP：铜绿假单胞菌 CRPA PDRPAE：肠杆菌 CRE 克雷伯菌属 CRK,肠杆菌科细菌 临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶 KPC，IMP，VIM，NDM-1),MDR多重耐药,PDR泛耐药,金属酶的分布,中国大医院碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌研究,Qiwen Yang,Hui Wang,*ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Jan.20

3、10,p.573577,2010年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,产超广谱-内酰胺酶(ESBL)细菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,全球首次拍摄到NDM-1超级细菌照片,2010年10月日本新潟大学研究生院教授山本达男拍摄的“超级”大肠菌从日本独协医大医院的一名男性患者确认是日本国内首例NDM1超级细菌 超级细菌：肠杆菌属 鞭毛更多，更具灵活性 感染能力也更强 表面覆有一层可抵御白细胞攻击的膜 可以改变形状,携带NDM-1质粒细菌：,普通细菌变异而成滥用抗生素导致细菌基因突变 多发现于大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌能分解大多数抗生素 能通过人际或者共用物品传播 主要是医院感染相关 只有2种抗生素

4、具有一定效果勤洗手能可阻止其传播,44 株在印度 Chennai 26 在印度 Haryana 37 在英国 73 位于印度其他城市和巴基斯坦.,NDM-1菌株分布,主要分离于大肠杆菌(36)和肺炎克雷伯菌(111),耐药,仅多粘菌素、替加环素敏感,产NDM-1菌株的药敏,NDM-1全球播散,担心！忧虑！,NDM-1 多重抗药性细菌：一旦在全球散播 抗生素作废的时期将拉开序幕！10年内不会有对NDM-1有效的新的抗生素出现！,汪复教授：“这意味着目前无药可治，让我想到了抗生素发明前的时代！”,2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率（%）,PDR肺炎克雷伯菌,菌 株

5、 分 布,肺炎克雷伯菌,沙门菌,粘质沙雷菌,产酸克雷伯菌,枸橼酸杆菌,变形肠杆菌,铜绿假单胞菌,大肠埃希菌,阴沟肠杆菌,2001：美国2001-2008：美国，24州2005：法国2006：哥伦比亚，以色列(E.coli)2007：中国2008：希腊，古巴，苏格兰，英国,阿根廷2009：巴西，挪威，瑞典，爱尔兰，波兰，加拿大，意大利，芬兰，比利时2010:丹麦，德国，西班牙，匈牙利,产 KPC出现在其它菌株并快速传播,鲍曼不动杆菌,43株产KPC-2菌株抗菌药物敏感性,中国MDRPA逐年增加,Wang H,et al.IJAA.2010.35:227234.,2010年14家医院5080株铜绿

6、假单胞菌耐药率（%）,Acinetobacter,Dijkshoorn L et al.Nature Review Microbiology 2007;5:939-51.,Infection and Colonization,Meningitis,VAP,HAP,年,检出率(%),2005-2010年CHINET细菌耐药监测提示：不动杆菌检出率逐年增加,1.汪复等.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-2952.汪复等.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-93.汪复等.2007年中国CHIN

7、ET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333,4.汪复等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-3295.汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-3346.汪复等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测(未发表),中国CHINET细菌耐药监测项目，采用K-B法测定国内主要地区医院分离菌株对常见抗菌药物的耐药性。2005-2010年分别测定临床分离菌株为：22774、33945、36001、36216、43670和47850株,感染？定植（寄植）？污染？

8、鲍曼不动杆菌感染与定植比例为 1:3.5-12 在ICU中院内感染的意义大过细菌本身侵袭性的意义ICU环境“无处不在，无时不有”很少有单独ABA在HAP感染的病例有统计，ABA相关的HAP与其它病原感染死亡率并无显著差异,临床最大的困难！,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,July 2008,p.538582,对呼吸道标本的临床意义判断,2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率（%）,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,病死率(%),OR=0.58P=0.496,OR=0.2

9、7P=0.204,OR=0.23P=0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),.Kuo LC et al.Clin Microbiol Infect 2007;13:196198.,碳青霉烯联合舒巴坦,一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗，MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降,专家共识：亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量,Fishbain J et al.Clinical Infectiou

10、s Diseases 2010;51(1):7984,MRSA,MRSA在全球呈显著增高趋势,临床分离率(%),占院内金葡菌感染的比例(%),10,20,30,40,50,60,70,80,ICU患者MRSA感染占院内金葡菌感染的比例,我国MRSA临床分离率,上海地区MRSA临床分离率,0,美国医学会杂志的政府调查报告,美国每年有9万人感染MRSA2005年1.865万人因MRSA死亡 而当年的爱滋病的死亡人数是1.7万人 MRSA感染死亡数超过了爱滋病！2005年院内感染MRSA占全部感染的1/4,1104 patients,351 S.arueus SSTIs,14(4%)CA-MRSA,

11、Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 67(2010)18,北京儿童医院所有门诊手术患儿调查（0-14 岁）,中国社区获得MRSA流行情况,亚洲社区获得MRSA流行情况,ANSORP Surveillance in Asia-2005-6,%,Song JH,Hsueh PR et al.ANSORP 2006 data,协和医院 40.3%北京医院 78.3%,华山医院 74.1%瑞金医院 62.5%儿童医院 22.9%儿科医院 8.5%,浙医一院 49.8%邵逸夫医院53.6%,广医一附院 33.6%,武汉同济医院 63.2%,重医一

12、附院 61.9%,院内MRSA 在中国（2009 CHINET DATA）,2010年CHINET监测网各医院金葡菌MR菌株检出率,万古霉素中介金葡菌,VISAHetero-VISAVRSA,200例血液样本中hVISA及VISA的发病率和流行趋势,研究方法：改良后的PAP-AUC法研究样本：血液样本中200株MRSA,hVISA检出率在总数中占13%,hVISA检出率呈年增长趋势,Wenjia Sun et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009:36423649,(年),VRSA,one in India(Kolkata)one in I

13、ran(Tehran),总共11株VRSA,VanA-Type Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus AAC,Nov.2009,p.45804587,中国2005-2010年VRE分离率（%）（CHINET DATA）,2011 年世界卫生日,抵御耐药性,今天不采取行动，明日就无药可用,PDR的应对策略,PK/PD,抗生素,敏感性,细菌,机体防御系统,患者,机体病菌药物,细菌的耐药性,抗生素与细菌耐药“矛和盾”：抗生素杀死微生物；耐药性使微生物“免疫”抗生素,细菌的耐药性,耐药性的抗性基因到底从而何来呢？自然界中存在着广泛的耐药基因 抗生素来源于

14、自然界的放线菌和真菌 微生物产生抗生素的最初目的是为了抵御天敌或竞争者 为了生存进化出“耐药基因”不产抗生素的微生物体内也存在“耐药基因”（代谢调控、信号传递）,细菌的耐药性,医疗、畜牧等行业中抗生素的广泛使用，生态环境中毒性物质的存在，又作为“筛选压力”，不断选择并进化了耐药菌：,历史事实,1943年青霉素大规模使用 1945年耐药菌出现1947年链霉菌素上市 1947年耐药菌出现1952年四环菌素上市 1956年耐药菌出现1959年甲氧西林上市 1961年耐药菌出现1964年头孢噻吩上市 1966年耐药菌出现1967年庆大霉素上市 1970年耐药菌出现1981年头孢噻肟上市 1983年耐药

15、菌出现2001年利奈唑胺上市 2002年耐药菌出现,历史事实,万古霉素“抗生素最后一道防线”1996年发现耐药菌 VRE、hVISA、VISA、VRSA碳青霉烯抗生素“重锤猛击”2007年NDM-1基因的耐药菌开始流行 碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌 碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1)碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌,耐药菌的不断出现：抗生素滥用！,在抗生素研发与微生物变异之间的赛跑上细菌再次取得了胜利！,新型抗生素研发的滞后 近十年已经上市或正在临床评价的新型抗生素只有 利奈唑烷(linezolid，辉瑞)达托霉素（Daptomycin，阿斯利康）达巴万星

16、(Dalbavancin，辉瑞)奥利万星(Oritavancin，礼来)替加环素(Tigecycline，辉瑞/惠氏),青霉素的发现，曾以为找到对付病原菌的利器随着耐药菌的不断出现，有人认为：抗生素时代终究会被耐药菌的出现所终结 人类可能只是外来生物，而微生物才是地球的主人,临床决定感染？,临床征象：WBC升高，发热，腹泻，肺部出现湿鸣，手术样本及细菌学：样本：来源，取材，样本量，保存，处理 细菌：生长量，敏感的评定，抗生素之间的比较辅助评价指标：PCT，CRP，内毒素，G实验，GM实验 影像,痰标本的采集和运送,标本采集时间：用抗生素前或更改抗生素时采集方法：自然咳痰：必须用请水漱口3次，应

17、包括咽喉部，立即用力咳出痰支气管镜或支气管毛刷:由医生采集，直接种入输送培养基一定要作涂片和染色!,明明送检的是一包脓液，可培养的结果却是“无细菌生长”？,在标本采集前已经使用了抗生素 一般细菌室做的细菌检测都只限于需氧非苛养菌。而对于厌氧菌、L型细菌以及一些对氧有特殊要求的细菌都不能培养出来。标本采集后不及时送检或细菌室接种不及时，造成细菌的死亡。脓液组成物是坏死的白细胞和溶解的细菌、组织碎片，自然没有活细菌生长。建议送检坏死和新鲜交界处的组织，取基底部或边缘部采样送检.这里有血供，细菌营养好，有活力，培养阳性率高。不能单纯抽吸脓液送检。,采集伤口或脓液标本应注意的问题,针吸或组织培养比棉签

18、拭子更可靠污染率低菌量足,易培养(涂片阳性率高)病原体生存时间长某些细菌生长不被抑制,植物分泌出来的：脂肪酸；树脂；福尔马林,尽量应新鲜组织作涂片 组织暴露于固定液,可影响细菌观察-如葡萄球菌失去”族状”G+和G-特点不明显,难区分,血培养CoNS的问题,单次血培养污染率高寄植于正常人皮肤真正感染率约50%,52%王辉，等。中国抗感染化疗杂志，2001，1(2):79 35%Clin Microbiol Infect.2012 Jun 12,临床判断办法：满足两项SIRS标准+有CVC，高度怀疑为感染菌准确判断方法：两次不同部位的血培养结果一致，结合临床症状,感染的治疗决定众多权威指南,桑福德

19、抗微生物治疗指南2009-2010版美国胸科协会(ATS)关于医院获得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南美国抗感染协会(IDSA)关于导管相关感染治疗指南HAP亚洲工作组关于HAP组首次共识欧洲心脏协会(ESC)关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南英国抗菌化疗协会(BSAC)关于MRSA感染预防和治疗指南,感染的治疗决定法律与条例,中华人民共和国卫生部 2010年10月9日：产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南（试行版）2011年1月17日：多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南（试行）抗生素专项治理：学习认识自觉规范,Fighting Infection In The First

20、hours,快速检测如革兰染色,开始经验性治疗1小时内,根据微生物结果调整治疗,取样必要时BAL,经验性治疗和目标治疗的统一留取标本进行微生物学检查开始经验性抗感染治疗目标治疗,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?)感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement)-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologic&pathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺

21、乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程(cidal vs static/mono vs combination/IV vs PO/duration),经验性抗感染治疗药物选择,13967株,5380株,431株,1733株,1623株,汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.,肠杆菌科和金葡菌在各类

22、标本中占主,选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能 联合不全 其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,经验性抗感染治疗合理选择药物,评估病原体 有的而放矢！评估耐药性 到位不越位！,评估严重性 广谱 VS 窄谱？单药 VS 联合？,重症感染耐药菌感染！重症感染革兰阴性肠杆菌科细菌感染！重症感染混合（多重）感染！,是否重症?-依据临床表现/器官功能状态-氧合、血液动力学、肾功能 肠功能,认

23、识误区：重症广谱抗菌药物和联合用药,Sepsis SIRS plus Documented Infection,重症感染的临床判定,Severe Sepsis Sepsis plus organ failure,Septic shock Severe sepsis and Hypotension Despite adequate ressucitation,SIRS-at least 2 of the followingsT 38or 90 beats/minRR 20 breaths/minWBC 12,000 cells/ml,10%immature forms,ACCP/SCCM con

24、sensus conference 1992,头孢曲松2克,甲硝唑1.5克,+,=?,庆大霉素1 DDD,头孢曲松1DDD,+,=3DDD,庆大霉素24万单位,DDD,Defined Daily Doses,DDD,+,+,甲硝唑1DDD,An overview of impact on PK/PD in ICU patients,Herfindaland ET,Gourley DR(2000)Textbook of Therapeutics:Drug and Disease Management.Lippincott Williams and Wilkins,Philadelphia,Pea

25、 D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,胸水,大量输液,腹水,水肿,术后引流,低蛋白血症,增加血流动力学的药物,烧伤,高动力综合征,白血病,低蛋白血症,肾功能障碍,透析,增加,增加,减少,抗生素获得最佳疗效的PK/PD要求,浓度依赖性：Cmax/MIC（8-10）时间依赖性：T MIC 血药浓度 MIC 的时间大于 40-50%给药间期AUIC：AUC/MIC：作用强度有效治疗浓度：3-5MIC,突变选择窗（MSV）及防突变浓度（MPC）,给药方案个体化程序图,（可反复进行）,勤洗手,勤通风,严格无菌操作,严格消毒,74,7

26、4,预防SSI的bundle,根据指南预防性使用抗菌药物术前0.51小时使用抗生素24小时内停用抗生素正确选择抗生素品种正确脱毛方法：避免不必要备皮，术前即刻，减少损伤手术期间给患者保暖围术期血糖控制正常水平缩短术前住院时间：手术当天入院比例高（日间手术）商用器械的消毒控制院内感染,75,手术相关风险因素,剃刀备皮不恰当的抗生素预防不恰当的皮肤准备手术室通风手术室人员流动过多不恰当的器械灭菌手术时间再次手术出血再探查组织受压过重（牵引器）,该出手时才出手！,抗生素使用的最高境界：停用！不用！,抗菌治疗的成功,人类与细菌的和睦,临床与医技的和谐,社会与医疗的和平,规范我们的行为，爱护我们的地球！,