虫媒出血热病毒.ppt

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1、虫 媒 病 毒出血热病毒,乙型脑炎病毒,登革病毒,主要内容,汉坦病毒,虫媒病毒(arbovirus),是一大群具有包膜的单股正链RNA病毒，以吸血的节肢动物(蚊、蜱、白蛉等)为传播媒介,分别归类于:黄病毒属(Flavivirus):乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、登革病毒、黄热病病毒和西尼罗病毒。,甲病毒属（Alphavirus）:东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒和委内瑞拉马脑炎病毒，主要分布在美洲和非洲；近年在我国新疆、云南和贵州等地人群亦发现甲病毒属成员：辛德毕斯病毒、基孔肯雅病毒和东部马脑炎病毒。甲病毒属许多性状与黄病毒属相同，但基因组结构和复制方式不同。,黄病毒属,结构基因

2、5端 3端 结构基因编码 聚合蛋白(VP和NS)早、晚期蛋白 组装、释放 胞浆复制，内质网获 胞浆复制，芽生 得包膜；胞吐或溶解 释放 释放子代病毒 复制周期 2030 小时 4 小时,甲病毒属,黄病毒属与甲病毒属共性,病毒体呈小球形，40-70nm，表面为脂蛋白包膜，上有糖蛋白刺突，核衣壳20面体立体对称，核心为（+）ssRNA。胞浆内增殖，宿主范围广，最敏感的动物为乳鼠。,抵抗力较弱。对热、脂溶剂、去氧胆酸钠敏感，对酸敏感（pH35不稳定）。节肢动物（蚊、蜱、白蛉等）为传播媒介和储存宿主；发病有明显的季节性和地区性，多为自然疫源性疾病。,主要临床类型,脑炎或脑脊髓炎：如乙脑、森脑、东马脑、

3、委马脑、圣脑、西尼脑。无特殊部位的全身性感染：如登革热、辛德毕斯热。肝炎为主的全身性感染：如黄热病、西尼脑。出血热为主的全身性感染：如登革出血热、新疆出血热。关节炎为主的全身性感染：如基孔肯雅热、罗斯河热。,我国已知的黄病毒和甲病毒成员,我国已分离到黄病毒有：乙脑病毒、登革病毒、森林脑炎病毒、新疆出血热病毒等。我国已分离到甲病毒有：基孔肯雅病毒、辛德毕斯病毒、罗斯河病毒、东方马脑炎病毒和西方马脑炎病毒等。,1992年国际虫媒病毒中心登记 535种对人类致病的虫媒病毒 128种,乙型脑炎病毒(Japanese Encephalitis Virus),乙型脑炎病毒（JEV）,通过蚊子叮咬传播引起乙

4、型脑炎（日本脑炎）。10岁以下儿童多发，近年成人和老年患者增多。儿童普遍接种疫苗，发病率显著下降。临床表现轻重不一，重者病死率高，幸存者留下 神经系统后遗症。,生物学特性,病毒体为小球形，45nm，有包膜，(+)RNA。病毒编码三种结构蛋白：M（连接蛋白）、C（衣壳蛋白）、E（包膜糖蛋白，血凝素)。最敏感动物为乳鼠；亦可用地鼠肾、幼猪肾原代细胞和C6/36蚊传代细胞培养。仅一种血清型，抗原性稳定，疫苗效果好。抵抗力弱。常用消毒剂（碘酊、来苏、甲醛）可灭活病毒，对酸、热、脂溶剂等敏感。pH8.5最稳定。,乙脑病毒的电镜照片,传播途径,传染源和储存宿主：幼猪、马、牛、羊等（短暂病毒血症，无症状）传

5、播媒介：主要是三节吻库蚊、致乏库蚊和白纹伊蚊，亦是长期储存宿主，可带毒越冬并经卵传代。流行季节：6-9月，南方偏早，北方偏迟。与 各地蚊密度的高峰一致。,流行环节 蚊动物（猪、牛、羊等）蚊的循环 叮咬易感人乙脑,致病性与免疫性,致病特点：99%的人为隐性感染、亚临床感染 显性感染（多见儿童）引起中枢神经症状，死亡率高达10%，幸存者5%-20%有后遗症（痴呆、偏瘫、智力低下）免疫性：免疫力牢固，体液免疫为主，IgM、IgG，血凝抑制抗体，可中和病毒。还包括细胞免疫和完整的血脑屏障。隐性感染同样可获得免疫力。,轻型 体温通常在3839,患者神志始终清晰，有不同程度嗜睡，一般无抽搐，脑膜刺激不明显

6、,多在一周内恢复。中型 体温常在40左右，有意识障碍（如昏睡或浅昏迷），偶有抽搐，病程约为10天。重型 体温在40以上，神志昏迷，持续性抽搐，可出现呼吸衰竭，恢复期常有不同程度的精神异常及瘫痪表现。暴发型 有高热或超高热，深昏迷并有反复强烈抽搐，可在短期内因中枢性呼吸衰竭而死亡，幸存者也常有严重后遗症。,临床特点,微生物学检查,1.病毒分离：实验动物：乳鼠易感，脑内接种，3-5d发病;细胞培养：地鼠肾原代细胞、仓鼠肾细胞，CPE（+）鸡 胚：卵黄囊接种，血凝实验（+）；2.病毒抗原检测：血液或脑脊液，IFA、ELISA3.血清学试验：IgM，ELISA试验(早期快速诊断)，血凝抑制试验（双份血

7、清），补体结合试验，中和试验。,正常BHK-21细胞 病毒感染细胞,防治原则,尚无特效治疗方法，防蚊灭蚊为关键，管理好幼猪（疫苗接种）。灭活疫苗：9月-10岁以下儿童大规模接种，保护率 60%-90%。减毒活疫苗：我国用原代初生地鼠肾细胞培养 选育成功，中和抗体阳转率85%。,登革病毒(Dengue Virus),登革病毒,Bunyaviridae,Flavivirus,登革病毒(Dengue Virus,DV),引起登革热和登革出血热。1998年来已成为仅次于疟疾的重要热带传染病。是一种由伊蚊传播的急性传染病，在热带、亚热带地区，特别是东南亚、西太平洋和中南美洲流行。现已扩散到100多个国家

8、和地区。全世界每年有25亿人受到登革病毒感染的威胁，约6000万例患者，2.4万人死于登革感染。我国广东、海南和广西是登革热流行的重灾区。,我国登革热为输入性：包括台湾、广东、海南、广西、云南,登革热世界流行分布图,生物学特性,黄病毒科(Flaviviridae)黄病毒属(Flavivirus)。有4个血清型：Den-1、Den-2、Den-3 和Den-4型。,登革病毒颗粒电子显微镜图,单股正链RNA 核衣壳衣壳蛋白C脂双层膜,5端：I型帽子结构3端：缺乏polyA尾只有一个开放阅读框,登革病毒基因结构示意图基因组接近11kb，编码3种结构蛋白和7种非结构蛋白。,膜内镶嵌：包膜糖蛋白E和非糖

9、基化膜蛋白M 包膜蛋白M的前体(PrM)登革病毒在感染的细胞内时含有的一种糖蛋白。,位于细胞内和细胞外病毒颗粒结构示意图,PrM蛋白 在病毒成熟的最后一步（释放），才进行非糖基化，裂解成M，并被固定在病毒包膜中。,包膜蛋白E 具有病毒颗粒的主要生物功能，如细胞嗜性、血细胞凝集抑制抗体、中和抗体和保护性抗体的诱导。NS5基因 编码依赖RNA的RNA多聚酶。,病毒的培养易在蚊体中增殖，蚊体胸内接种；白纹伊蚊C6/36传代细胞或地鼠肾细胞等培养。黑猩猩、恒河猴、长臂猴、狒狒：与人类相似的病毒血症，却无任何症状。乳鼠是最易感动物，用已适应在鼠脑组织中复制的登革病毒经脑内接种可使小鼠产生脑炎,抵抗力,对

10、乙醚和酸敏感紫外线照射、福尔马林、高锰酸钾、离子型或非离子型去污剂可将病毒灭活。56处理30分钟可将病毒灭活。可在-70或冷冻干燥状态下长期保存。,弱,传染源:人、低等灵长类动物。发病前数小时到病后3-5日传染性最强。,丛林型疫源地地区 猴类动物,城市型疫源地地区 隐性感染者和病人,猴,致病性与免疫性,传播媒介：埃及伊蚊和白纹伊蚊。蚊子叮咬感染人体，在毛细血管内皮细胞和单核细胞增殖，经血流播散。,Transmission cycle of dengue,白纹伊蚊,热带丛林循环 脊椎动物节肢动物 节肢动物 脊椎动物 人,城市循环 人节肢动物 节肢动物 人,埃及伊蚊,临床表现,WHO分型：典型登革

11、热登革出血热登革休克综合症,登革感染临床表现,登革病毒感染,无 症 状,显 性 感 染,无 名 热,登 革 热,登 革 出 血 热,无出血,异常 出血,无休克,登革休克综合症,埃及伊蚊和登革流行地区,登革出血热（DHF）/登革休克综合症（DSS）分布图,1977-1994年泰国报道的登革出血热病例数（WHO提供）,登革热(dengue fever,DF),潜伏期3-14日，平均4-7日。主要表现为发热和分散的斑疹和丘疹。,较严重的DF：头痛和眼眶后疼痛、关节痛、肌痛，皮疹和丘疹突然出现。热病期通常持续6日，疹会扩散为红斑。,登革热患者的皮疹,登革出血热(dengue hemorrhagic f

12、ever,DHF）,潜伏期不清楚。发病时以急性高热和许多与DF相似的症状开始，但昏昏欲睡和昏睡症状更为明显，通常在发病第三天出现出血症状，胸、四肢和腋出现瘀斑。胃肠道、鼻和牙龈都可能相继出血。,登革热患者的大面积皮肤出血,登革休克综合症（dengue shock syndrome,DSS）,患者会出现脉搏快速而虚弱、低血压、寒战和疲惫等症状。除了由常见的脉管炎引起的血浆渗漏外，还存在散布的血管内凝血。,登革出血热/登革休克综合症,通常发生在再次感染登革的儿童或成人。病情轻重与病人血清中存在的登革抗体有关。机制:与依赖抗体的增强病毒感染作用有关。病毒感染可诱导单核细胞或活化的T细胞释放IL-2、

13、IFN-等炎性细胞因子，使血管通透性增高，引起出血和休克。此外，大量病毒抗原-抗体复合物，亦可激活补体系统引起血管通透性增高，导致休克发生。,ADE效应发生示意图,（靶细胞）,（非中和性抗体）,抗体依赖的增强感染作用(ADE),依赖抗体的促进病毒感染作用或免疫促进作用(antibody-dependent enhancement,ADE 或 immune enhancement)具有免疫促进作用的同型或异型抗体IgG，其Fab段与登革病毒结合。当 IgG 的 Fc 段与单核巨噬细胞受体表面的Fc受体结合时，能明显促进病毒对单核巨噬细胞的感染，并在其中增殖。,易感力和免疫力,地方性流行区儿童易感

14、，20岁以上人群均有抗体。新流行区各年龄组均易感，但青壮年临床表现明显，患者以2040岁居多。感染后同型免疫较强，可维持多年；对其他血清型登革病毒无交叉免疫保护作用。,微生物学检查,病毒分离 白纹伊蚊C6/36细胞微量培养是目前分离登革病毒最敏感、最简便、分离阳性率又最高的一种方法。在实验动物中，以脑内途径接种1-2日龄乳鼠最为敏感。成蚊白纹伊蚊的亲代接种在7日获得结果，华丽巨蚊或它的四龄幼虫的脑内接种在2-5日内可分离到病毒。,血清学检查 检查患者血清抗体时，用两种以上的方法得到的结果均为阳性，且双份血清抗体效价4倍增高时才有诊断意义。分子生物学方法 斑点杂交、RT-PCR适于病原的早期诊断

15、。,灭蚊、防蚊是预防登革热的唯一方法。,泰国树起灭蚊标志,防治原则,防治原则,强调控制传染源和切断传播途径，并通过多种途径改善与提高人群免疫力，特别控制传播媒介这一环节。媒介节肢动物的防制采用以环境治理、化学/物理防治、生物防治 或其他有效手段，把媒介控制在不足为害的水平，以达到除害灭病的目的。,成蚊孳生地,由于不污染环境、灭蚊效果较好、对人畜安全，正日益受到人们的重视。如池塘、饮水缸等放养柳条鱼、稻田养殖各种鱼类以及应用苏云金杆菌H-14及球形芽胞杆菌等均是有效的杀灭蚊幼的方法。,生物防治,尚无特效药物治疗登革热基础治疗：卧床休息，避免劳累，多饮水，常进菜汤、果汁等流质或半流质食物。对症治疗

16、：补液、用退热剂和镇痛药控制发热和疼痛等。包括补充血容量、调整电解质平衡，纠正休克和控制出血等。,目前我国研制成功并在人群应用的虫媒病疫苗有：乙脑疫苗、森林脑炎疫苗、流行性出血热疫苗、黄热病疫苗等。登革病毒疫苗尚未成功。,预 后,一般预后良好，不存在携带者。,出血热病毒（Viral Hemorrhagic Fever,VHF),出血热病毒共性,是指由节肢动物或啮齿类动物传播，引起出血热的一大类病毒。临床特征：高热、出血、低血压和高死亡率自然疫源性疾病，动物传给人后，通过人-人传播，造成流行或暴发流行均为有包膜的RNA病毒。,汉坦病毒,汉坦病毒（Hantavirus）,是肾综合症出血热(hemo

17、rrhagic fever with renal syndrome,HFRS)的病原。HFRS于20世纪30年代在亚洲流行。1978年首次由韩国学者李镐汪从韩国汉滩河附近疫区捕获的黑线姬鼠中分离。是布尼亚病毒科(Bunyaviridae)的一个新属。根据抗原性及基因结构特征，分6个型。,黑线姬鼠,型,型,型,型,生物学特性,形态与结构 球形、卵圆形或多形态，120nm。包膜：双层脂质，两种糖蛋白刺突（G1、G2），均有血凝素抗原和中和抗原决定簇。核衣壳：螺旋对称。核心：（-）ssRNA，含长、中、短三个不连续片段，分别编码RNA多聚酶（L）、包膜糖蛋白（G1、G2）和核蛋白（NP）。,汉坦病毒

18、(200,000),汉坦病毒结构模式图,L、M、S为基因片段,G1、G2为包膜糖蛋白,N为核蛋白,抗原分型:6个血清型。WHO认定4型：I型汉滩病毒、II型汉城病毒、型普马拉病毒，型希望山病毒。在我国为I型（姬鼠型或野鼠型，A型）；II型（家鼠型或大鼠型，R型）。培养特性:在人肺传代细胞(A549)、非洲绿猴肾细胞(Vero E6)等增殖，不引起细胞病变，IFA查病毒抗原。易感动物:黑线姬鼠、长爪沙鼠、金地鼠（无明显症状），小白鼠乳鼠可发病及致死。抵抗力:对脂溶剂敏感，怕酸（pH3）耐碱，怕热（601h），耐冷（420）。,长 爪 沙 鼠,流行环节-1,地区性：与鼠类分布有关。我国山西、河南和

19、城市疫区以褐家鼠为主，林区以大林姬鼠、农村以黑线姬鼠为主。季节性：四季发病，但有明显高峰季节。以姬鼠传播者以111月为高峰，57月为小高峰。家鼠传播者35月为高峰，林区姬鼠传播者夏季为流行高峰。周期性：以姬鼠为主要传染源的疫区，相隔数年一次大流行；家鼠为传染源的疫区，周期性不明显。流行高峰之前，主要传染源密度增高，带毒率也增高。,流行环节-2,传染源:啮齿动物，以鼠类为主，既是传染源又是储存宿主，通过唾液、尿和粪便污染环境。传播途径：（1）呼吸道传播：通过气溶胶传播；（2）消化道传播：动物排泄物污染食物；（3）接触传播：直接接触或破损皮肤感染；（4）垂直传播：HFRS可传给胎儿；（5）虫媒传播

20、：螨类可能是传播媒介；易感人群：人类易感，多呈隐性感染；与野生动物接触多者感染率高。,流行状况 120世纪30年代前苏联远东地区发现“流行性出血性肾炎”，以发热、出血和少尿为主要症状；1935年黑龙江孙吴地区，侵华日军发现“二道岗病”或“孙吴热”1942年确定为独立疾病，命名为“流行性出血热”；1951年朝鲜战场美军出现“朝鲜出血热”；1960年日本大阪出现轻型患者，1975年日本发生实验室感染；1934年以来的北欧芬兰、瑞典、挪威和东欧捷克、匈牙利、保加利亚等多次出现“流行性肾病”的流行。,流行状况-2,HFRS呈世界性分布，在31个国家和地区流行，主要是我国和韩国，次为俄罗斯、芬兰和前南斯

21、拉夫等。我国是重灾区，发病人数占全世界发病总数的90%。除青海和新疆尚未发现外，其余30个省市和自治区均有报道，包括台湾。20世纪50年代报道病例数百计，60年代以千计，70年代数以万计，80年代高达10万计，通过灭鼠等防治措施，90年代以来病例数有所下降。病死率为3%20%不等，一般为5%左右。,流行病学特征,根据传染源不同分为3个类型：野鼠型：主要由野外黑线姬鼠传播，多发生 在农业区，青壮年易感，一般病情较重；家鼠型：由褐家鼠传播，农村和城市均可发 生，病情较轻，多无典型的5期经过；大白鼠型：发生在以大白鼠或小白鼠为实验 对象的实验室。,临床表现,潜伏期：1-2 周；典型临床表现：高热，出

22、血和肾损害。典型临床过程：发热期，低血压（休克）期，少尿期，多尿期和恢复期。,致病机理,可能除病毒直接在胞浆内增殖造成细胞脏器损伤，并作用于血管引起血管通透性增加外，还可能有免疫病理反应参与。最近报道，病毒侵犯骨髓前体细胞，从而妨碍免疫细胞的正常发育，因而导致免疫功能失调及血小板的严重减少。,免疫性：持久免疫（特异性IgM和IgG）。I型特异性IgG可维持1-30年，对II型病毒有交叉免疫。II型IgG多在2年内消失，对I型病毒有交叉免疫力，但不强。,症状典型的患者，根据临床症状即可诊断。但非典型患者在疾病早期症状类似流感，不易做出确诊，故用微生物学检查方法进行辅助诊断，甚为重要。微生物学检查

23、原则主要为病毒分离及血清学检查，近年又相继建立了敏感、特异的病毒抗原检测法及病毒核酸检查法。,微生物学检查法,微生物学检查,病毒的分离及鉴定：用VeroE6 单层细胞培养法 或动物接种法(24d龄乳鼠、黑线姬鼠等)分离病毒。血清学诊断：恢复期血清较急性期血清抗体效价 升高4倍以上即有诊断意义。特异抗原检查：用免疫荧光法或酶标抗体法检测 白细胞或尿沉渣细胞内的特异抗原。也可用ELISA 法检测病人尿中病毒抗原。病毒核酸检查：用PCR、核酸杂交试验检测病毒 核酸。,防治原则,消灭传染源：采取有效措施灭鼠，并注意处理鼠的排泄物，加强实验动物的管理。切断传播途径：加强个人防护，避免呼吸道及接触感染。并

24、保证食品和个人卫生。对高发病地区及其他疫区的高危人群应推行疫苗接种。,我国研制成功的疫苗 金黄地鼠肾细胞灭活疫苗，长爪沙鼠肾细胞灭活疫苗，纯化乳鼠脑灭活疫苗,前二者保护率达93-97%。疫苗接种应在流行高峰季节前半1个月内完成。初次免疫一年后应加强接种一次。鉴于我国疫区多为混合型等特点，建议以接种双价（型和型）疫苗为宜。,预 防,治 疗,早期患者，一般采用卧床休息“液体疗法”（输液调节水和电解质平衡）病毒唑具有一定疗效。,复习思考题,1.黄病毒有哪些共性?2.试述乙脑病毒的致病特点和防治关键。3.登革病毒可引起哪些疾病?为什么DHF/DSS常 发生在再次感染者?4.登革病毒的传播方式是什么？如何防止登革热 的传播？5.汉坦病毒在流行病学特征和临床表现方面有何异同？,Thank You!,