肺腺癌一线治疗策略.ppt

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1、肺腺癌一线治疗策略,肺癌流行病学,1985,肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,1985,肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,全世界肺癌新发病例约135万，死亡病例约118万,我国城镇人口中恶性肿瘤成为首要死因肺癌在恶性肿瘤中居首，成为中国的第一大癌,我国将成为世界第一肺癌大国,目前，70的肺癌患者在确诊时已到晚期，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的80。早期诊断困难导致绝大多数患者在诊断时选择姑息性化疗。,Parkin DM,Pisani P,Ferlay J.Estimates of the worldwide incidence of eighteen ma

2、jor cancers in 1985.Int J Cancer 1993;54:594606.Parkin DM.Bray F.Ferlay J Global cancer statistics,2002 2005(2)中华人民共和国卫生部 2006年城乡居民主要死亡原因,非小细胞肺癌治疗领域的里程碑,2009,2010,1线：安维汀+CP vs CP 腺癌亚组9,1L维持：厄洛替尼 vs 安慰剂8,2005,2/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2,2006,2008,1线：CPem vs CG4,1线EGFR突变型：厄洛替尼以及吉非替尼 vs CP6,7,1线维持：培美曲塞 vs 安慰剂5,2

3、000,化疗1,1.Schiller,et al.NEJM 2002;2.Sheppard,et al.NEJM 2005;3.Sandler,et al.NEJM 20064.Scagliotti,et al.JCO 2008;5.Ciuleanu,et al.Lancet 2009;6.Rossell,et al.NEJM 2009 7.Mok,et al.NEJM 2009;8.Cappuzzo,et al.Lancet Oncol 2010;9.Sandler,et al.JTO 2010,CP=卡铂+紫杉醇CPem=顺铂+培美曲塞CG=顺铂+吉西他滨,1线：安维汀+CP vs CP3

4、,酪氨酸激酶结构域改变 13,EGFR 失活,细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，下游信号通路激活，肿瘤细胞发生增殖，迁移，黏附等,TKIs与ATP 竞争性结合在酪氨酸酶结构域，抑制磷酸化，从而阻断细胞内信号通路的传导,P,P,1.Cohen S,et al.J Biol Chem 1980;255:483442;2.Soderquist AM,et al.Fed Proc 1983;42:2615203.Chinkers M,et al.Nature 1981;290:5169;4.Carey et al.Cancer Res 2006;66:8163715.Wells A.Int J Bioch

5、em Cell Biol 1999;31:63743,EGFR信号通路,EGFR TKI是否是EGFR突变患者的最佳治疗方案？,一线EGFR TKI治疗研究方向的变迁,*根据临床类型（吸烟状态，组织学）*EGFR+=存在EGFR突变,IPASS研究EGFR突变亚组：EGFR突变患者接受吉非替尼治疗PFS获益最大,Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+group than in the M-group,Gefitinib HR=0.19,95%CI 0.13,0.26,p0.0001-No.events M+=97

6、(73.5%)-No.events M-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel HR=0.78,95%CI 0.57,1.06,p=0.1103-No.events M+=111(86.0%)-No.events M-=70(82.4%),0,4,8,12,16,20,24,随机化事件（月）,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS概率,Mok et al NEJM 2009 p947-57,日本III期随机对照研究验证IPASS结果,Kobayashi K,et al.2009 ASCO 8016aMitsudomi et al.Lancet Onco

7、logy 2010,HR=0.357,95%CI 0.252-0.507,P0.001 HR=0.489 95%CI 0.336-0.710,P0.001,OPTIMAL研究：EGFR患者接受厄洛替尼治疗mPFS达到13.7个月,PFS概率,1.00.80.60.40.20,051015202530,时间（月）,Patients at riskErlotinib82705129820G/C722641000,HR=0.164(95%CI:0.1050.256)Log-rank p0.0001,ErlotinibG/C,Zhou CC et al.ASCO 2011.,EURTAC研究：西方人群

8、的试验验证OPTIMAL结果,PFS probability,Erlotinib(n=86)Chemotherapy(n=87),HR=0.37(0.250.54)Log-rank p0.0001,Time(months),03691215182124273033,Patients at riskErlotinib866354322117974220 Chemo 874920854310000,Data cut-off:26 Jan 2011,1.00.80.60.40.20,9.7,5.2,ASCO 2011.,多项研究结果显示EGFR突变患者接受TKI治疗可获得类似一致的生存获益,1.Ro

9、sell R,et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl):Abstract 7503.2.Zhou C,et al.Ann Oncol.2010;21(8):Abstract LBA13.3.Mok,et al.NEJM 2009.4.Maemondo M,et al.NEJM 2010.,IPASS 3（吉非替尼）N=264;132G,NEJSG0024（吉非替尼）N=224;114 G,71.2,N/A,9.5,0.48(0.36-0.64),73.7,89.5,10.8,0.30(0.22-0.41),二线,维持,一线,含铂双药,贝伐珠单抗,EGFR TKI,EG

10、FR野生或状态未知,IV期，PS 0/1非鳞癌,EGFR突变,Adapted and simplified from NSCLC NCCN Guidelines(version 3.2011),非鳞癌（包含腺癌）中EGFR突变患者推荐接受EGFR TKI治疗,EGFR野生型或突变状态未知患者的最佳治疗方案是什么？,贝伐珠单抗可抑制血管生成中关键的血管内皮生长因子（VEGF）,贝伐珠单抗通过结合并中和VEGF达到阻断VEGF诱导的肿瘤血管生成的作用,Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;Inai,et al.Am J Pathol 2004;Erber,et

11、al.FASEB J 2004Tong,et al.Cancer Res 2004;Jain.Nat Med 2001;Jain.Science 2005;Lee,et al.Cancer Res 2000Gerber,et al.Cancer Res 2005;Warren,et al.J Clin Invest 1995,残存肿瘤血管正常化,已有肿瘤血管退化,抑制新的血管生成,贝伐珠单抗的两项III期随机对照研究：E4599和AVAiL,PD,PD,PD*,贝伐珠单抗,安慰剂+顺铂/吉西他滨（CG）x 6(n=347),贝伐珠单抗(7.5mg/kg)每三周一次+CG x 6(n=351),

12、贝伐珠单抗(15mg/kg)每三周一次+CG x 6(n=345),未经治疗的IIIB/IV期或复发的非鳞型非小细胞肺癌(n=1,043),贝伐珠单抗,卡铂/紫杉醇（CP）x 6(n=444),PD*,PD,E4599 1（主要终点：OS）2001年开始,*不允许交叉,未经治疗的IIIB/IV期非鳞型NSCLC(n=878),贝伐珠单抗(15mg/kg)每三周一次+CP x 6(n=434),1Sandler,et al.NEJM 20062Reck,et al.JCO 2009,贝伐珠单抗,AVAiL 1（主要终点：PFS）2005年开始,III期研究显示贝伐珠单抗显著提高ORR，使更多的非

13、鳞癌患者达到缓解,1.Sandler,et al.NEJM 2006;2.Reck,et al.JCO 2009,ORR(%),E45991,贝伐珠单抗15mg/kg+CP(n=381),CP(n=392),p0.001,403020100,15,35,贝伐珠单抗 7.5mg/kg+CG(n=323),贝伐珠单抗 15mg/kg+CG(n=332),Placebo+CG(n=324),AVAiL2,p=0.0023,p0.0001,20.1,30.1,34.1,ORR(%),403020100,贝伐珠单抗治疗给非鳞癌患者带来一致的生存获益,1.00.80.60.40.20,Duration o

14、f PFS(months),0612182430,Probability of PFS,CPBev 15mg/kg+CP,PFS in E45991,6.2 monthsHR=0.66p0.001,1Sandler,et al.NEJM 2006;2 Reck,et al.JCO 2009,PFSBev 15mg/kg,PFS in AVAiL2,Duration of PFS(months),0612182430,Placebo+CG,Bev 7.5mg/kg+CG,Bev 15mg/kg+CG,6.7 monthsHR=0.75p=0.003,PFSBev 7.5mg/kg,6.5 mon

15、thsHR=0.82p=0.03,PFSBev 15mg/kg,1.00.80.60.40.20,Probability of PFS,贝伐珠单抗+化疗,ARIES(bevacizumab Registry:Investigation of Effectiveness and Safety),一线晚期非鳞型NSCLC(n=2,172),贝伐珠单抗(7.5mg/kg or 15mg/kg)每三周一次+标准化疗（至多6个周期）,SAiL(Safety of bevacizumab in Lung),PD,贝伐珠单抗治疗到疾病进展,一线晚期非鳞型NSCLC(n2,000),PD,贝伐珠单抗治疗到疾病

16、进展,SAiL和ARIES研究：贝伐珠单抗的安全性和疗效在临床治疗实践中得到验证（4,000名患者）,SAiL研究：超过14个月的OS获益，且疗效与化疗方案无关,Median OS(months),181260,14.3,总体SAiL人群,14.6,14.7,贝伐珠单抗+卡铂方案,贝伐珠单抗+顺铂方案,SAiL：按照不同化疗方案分类的OS数据,n=1,087,n=829,Crin,et al.Lancet Oncol 2010,n=2,212,中位OS（月）,151050,12.3 months,13.4 months,13.6 months,1.Sandler,et al.NEJM 2006

17、 2.Reck,et al.Ann Oncol 20103.Crin,et al.Lancet Oncol 2010,14.6 months,SAiL3,AVAiL2(7.5mg/kg),E45991,AVAiL2(15mg/kg),多项研究显示贝伐珠单抗治疗均给非鳞癌患者带来超过1年的OS获益,中位TTP或PFS（月）,SAiL4,AVAiL2(7.5mg/kg),E45991,AVAiL2(15mg/kg),1050,ARIES3,贝伐珠单抗+标准化疗,贝伐珠单抗+标准化疗,贝伐珠单抗15mg/kg+CP,贝伐珠单抗15mg/kg+CG,贝伐珠单抗7.5mg/kg+CG,7.8,6.7,6

18、.7,6.5,6.2,1.Sandler,et al.NEJM 2006;2.Reck,et al.JCO 2009;3.Fischbach,et al.WCLC 2009;4.Crin,et al.Lancet Oncol 2010,多项研究显示贝伐珠单抗治疗给非鳞癌患者带来一致的生存获益,晚期非鳞型NSCLC患者一线治疗达稳定后是否需要维持治疗？,AVAPERL:与顺铂/培美曲塞联用于一线和维持,PD,PD,未经治疗的IIIB,IV期转移性或复发性非鳞型NSCLCN=362,随机1:1,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg+培美曲塞*维持,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 维持,贝伐珠单抗 7.5

19、 mg/kg+培美曲塞+顺铂 q3w x 4个周期,诱导治疗:4个周期,比较两种维持治疗的PFS,主要终点：PFS次要终点：OS、安全性、生活质量,国际多中心/开放性/随机对照/III期研究（15个国家和地区，2009-2012）,*顺铂 75 mg/m2，d1,培美曲塞 500 mg/m2，d1；*培美曲塞 500mg/m2,d1,24,AVAPERL:PFS from inductiona,Bev+pem10.2 months(81 events)Bev 6.6 months(104 events)HR,0.50(0.370.69);P.001,Progression-free survi

20、val(%),Time(months),128 126 103 66 25 4 0125 122 73 38 12 2 0,1007550250,0369121518,Pts at risk,Bev+pem Bev,Bev,bevacizumab;HR,hazard ratio;Pem,pemetrexed;pts,patients.,a Randomized pts,Intent-to-treat population,AVAPERL:OS from inductiona,Overall survival(%of patients),1007550250,036912151821,12812

21、712010356203012512311096451720,Time(months),Bev+pem NR(34 events)Be 15.7 months(42 events)HR,0.75(0.471.20);P=0.23,Pts at risk,Bev+pemBev,Median follow-up time:11 months(8 months,excluding induction).30%of events at the time of analysis for overall survival.bev,bevacizumab;HR,hazard ratio;NR,not rea

22、ched;pem,pemetrexed;pts,patients.,a Randomized pts,Intent-to-treat population,AVAPERL,First Line Induction4 cycles,q3w,Continuation Maintenanceq3w until PD,1,1,JMEN研究也是比较培美曲塞和安慰剂用于晚期NSCLC一线维持治疗的III期研究，但是其研究设计与PARAMOUNT研究不一样，JMEN研究随机化是在一线不含培美曲塞化疗后未PD的人群中进行，PFS和OS结果与一般包含所有患者从一线治疗起始的临床研究不具有可比性。PARAMOUN

23、T研究表明，非鳞型NSCLC培美曲塞联合顺铂一线诱导治疗后，培美曲塞继续维持治疗相比安慰剂可以明显延长PFS,且安全性特征相似。,JMEN研究总体PFS,JMEN研究总体OS,培美曲塞4.0个月,安慰剂 2.0个月,HR=0.60(95%CI:0.490.73)P 0.00001,培美曲塞13.4个月,安慰剂 10.6个月,HR=0.79(95%CI:0.650.95)P 0.012,Sandler,et al.2011 WCLC,E4599：安维汀维持治疗分析,a对于完成6个周期后21天时非PD患者进行分析b219位完成至少7个周期Avastin治疗,E4599：非PD患者维持治疗PFS,S

24、andler,et al.2011 WCLC,PFS（自诱导治疗起）BCP:9.7月 CP:8.1月,OS（自诱导治疗起）BCP:18.1月CP:16.7月,E4599:非PD患者维持治疗OS,Sandler,et al.2011 WCLC,占非鳞癌患者80%的腺癌患者是否能从贝伐珠单抗治疗中有更多获益？,OS 长达 14.2 个月 死亡风险下降达 31%,Sandler,et al.JTO 2008,生存期(月),OS概率,1.00.80.60.40.20,0612182430364248,贝伐珠单抗+CP(n=300)CP(n=302),10.3,14.2,贝伐珠单抗为基础的治疗在腺癌患者

25、中达到前所未有的生存获益,ECOG 4599腺癌亚组分析：贝伐珠单抗治疗腺癌患者OS达到14.2月,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,OS估计,06121824303642,Time(months),SAiL研究腺癌亚组*分析结果进一步确认了ECOG 4599研究腺癌亚组分析的结果,Roche data on file;Sandler,et al.JTO 2010,Bevacizumab+CP(E4599)CP(E4599),*数据来自于计划外的探索性分析结果（基于86%的研究人群）,10.3,14.2,中位OS（月）,Bev+CP,CP,安维汀为基础的治疗(E4

26、599)3,顺铂+培美曲塞(JMDB)1,顺铂+长春瑞滨+西妥昔单抗(FLEX)2,Cis/pem,Cis/gem,Cis/vin+cetuximab,Cis/vin,HR=0.84,HR=0.94,HR=0.69,n=436,n=411,n=277,n=255,n=302,n=300,10.9,10.3,10.3,12.6,14.2,12.0,1.Scagliotti,et al.JCO 2008;2.Pirker,et al.Lancet 20093.Sandler,et al.JTO 2010,贝伐珠单抗+化疗治疗腺癌患者较其他方案OS可延长2个月,6,12,18,n=436,n=411

27、,n=277,n=255,n=302,n=300,二线,维持,一线,含铂双药,贝伐珠单抗,EGFR TKI,EGFR野生或状态未知,IV期，PS 0/1非鳞癌,不适宜接受贝伐珠单抗,适宜接受贝伐珠单抗,EGFR突变,根据既往用药，厄洛替尼或培美曲塞或多西他赛,厄洛替尼或培美曲塞维持,贝伐珠单抗维持,根据既往用药，选择厄洛替尼或多西他赛,顺铂+培美曲塞,继续培美曲塞维持或改用厄洛替尼,Adapted and simplified from NSCLC NCCN Guidelines(version 3.2011),非鳞癌（包括腺癌）治疗策略树,肺腺癌一线治疗策略总结：,EGFR突变患者一线适合接受EGFR TKI治疗以获得最佳生存获益在EGFR野生型或状态未知的人群中，贝伐珠单抗联合包括培美曲塞在内的多种化疗方案一线治疗均可为患者带来优于传统化疗的生存获益：非鳞型患者中取得超过12个月的OS腺癌患者中OS超过14个月，超越传统化疗方案,谢 谢！,