合成工艺改进与绿色化学.ppt

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1、第八章：合成工艺改进与绿色化学,我国是全球原料药第一大生产国和第一大出口国。资料显示，我国原料药出口接近全球原料药市场的1/5；与印度相似，我国原料药行业的主要优势在于人力资源丰富而成本低廉，存在的问题是研究和生产技术工艺水平落后于发达国家，虽经过多年发展，我国原料药行业已经开始从生产粗放型的低端中间体向精细型的高端产品转变；但产品结构中缺乏高附加值原料药，环境污染度相对较高，整体仍处于全球医药行业价值链的低端，产业转型升级是必由之路。,工艺创新，绿色制药之本,2009年12月，奥巴马总统办公室发布重振美国制造业：一个振兴美国制造业的框架；2010年8月11日，奥巴马签署制造业促进法案，标志着

2、美国的“再工业化”战略正式启动；2011年6月，美国提出先进制造伙伴计划，加强对新兴制造技术的投资，提高美国制造业的全球竞争力。党的十八大提出“促进经济发展方式转变，建设资源节约型、环境友好型社会”。,美国“再工业化和制造业回流”发展战略,绿色化学缘起,1995年3月16日，美国前总统宣布设立“总统绿色化学挑战奖”，用来奖励在化学产品的设计、制造和使用过程中融入绿色化学基本原则，并在源头上减少或消除化学污染物方面卓有建树的化学家或企业；奖项包括：变更路线奖，改变溶剂/反应条件奖，设计更安全化学品奖，小企业奖和学术奖,美国总统绿色化学挑战奖,总统绿色化学挑战奖摘选（美国环保局）,更新合成路线奖,

3、绿色制药工艺是以研究和发展生产API为目标，通过发展高效、合理、无污染的绿色化学，推行清洁生产达成的；以环境和谐、发展经济为目标，创造出环境友 好的先进生产工艺技术，实现制药工业的“生态”循环和“环境友善”及清洁生产的“绿色”结果；现代制药工艺的绿色化，其研究范围主要是围绕着原料、化学反应、催化过程、溶剂使用、分离纯化和产品的绿色化来展开的。,绿色制药的研究范围,绿色制药的研究范围,绿色化学,工艺改进,环境污染治理,化学手段,装备技术,路线设计,工艺优化,例：1、分馏2、分离介质,3、高温高压反应设备4、管道化,创新工艺,（用先进技术改造传统产业）,例：1、手性药物制备技术（拆分）2、绿色还原

4、反应3、绿色氧化反应,4、催化（化学、生物）,成功的工艺改进包括路线选择（有时要路线创新）和工艺条件优化；二者的关系好比一座大厦的地基与各楼层的关系：既要选择确定优秀的合成路线，打好地基（如果老建筑已破败不堪甚至需要推倒重来）；也需要在创新基础上精雕细琢，进行条件优化、操作简化，使之适合工业化生产；两者相互呼应、融为一体才能成为精美的建筑艺术品。雕刻艺术品：大刀阔斧，精雕细刻；综述2：“叠缩工艺在制药工艺优化中的应用”,路线选择和工艺优化的关系,绿色化学的实现途径,弄清哪些反应、哪些技术、哪些方法和哪些工 艺是真正的符合绿色制药要求（判断依据）；寻找研究符合绿色标准的绿色反应；应用于药物研发，

5、实现药物清洁生产；树立标杆，示范推广。,国际绿色化学热点研究领域,绿色化学工业中有待解决的一些反应难 题绿色化学中的一些热点研究领域课题参考综述1:“绿色制药工艺的研究进展”,国际上有待解决的一些反应难题,（1）酰胺还原反应中避免使用LiAlH4和B2H6；（2）绿色溴化反应；（3）绿色磺化反应；（4）避免使用HOBT等偶联剂的酰胺合成法；（5）绿色硝化反应；（6）绿色脱甲基化反应；（7）不活泼底物的Friedel-Crafts反应；（8）酯的水解；（9）亲核取代反应中羟基的活化；（10）绿色环氧化反应；（11）避免产生三苯基氧磷的Wittig和Mitsunobu反应；（12）避免使用Bu3S

6、nH的游离基化学；（13）氰化反应中避免使用剧毒的氰化物以及替代反应；（14）杂环合成中避免使用叠氮化物及反应的安全操作；（15）氧化过程中避免使用KMnO4和铬盐；（16）引入氟原子和三氟甲基的绿色方法。,国际上绿色反应热点研究领域,（1）不对称氢氰化反应；（2）醛和酮参与的与NH3的不对称反应制备手性一级胺；（3）避免使用叠氮化物和肼引入N原子；（4）氰化物的不对称水解；（5）没有取代基官能团的烯烃、烯胺和亚胺的不对称催化加氢；（6）不对称氢甲酰化反应；（7）C-H活化芳香烃（如避免使用芳香卤代烃的交叉偶联反应）；（8）烷烃sp3C的C-H活化；（9）新的绿色氟化反应；（10）具有高反应活

7、性的亲核性氧取代基的绿色来源；（11）具有亲电性氮取代基的绿色来源；（12）不对称烯烃的胺加成反应；（13）有机催化反应；（14）使用芳香氯代芳烃的醚化反应；（15）氧化过程/反应。,我们认为,工艺改进做到极致就是绿色化学,目 录,第一部分 创新路线（创新工艺）第二部分 叠缩工艺（尤其后处理简化）第三部分 装备技术第四部分 多学科交叉应用,工艺改进?,老产品的生产工艺新产品寻找一个较理想的技术路线和较满意的工艺条件贯穿技术路线设计，实验室研究，中试 放大，试生产，生产全过程,工艺改进三大工作内容,1.提高收率，降低成本，减少污染(老三大)2.规避专利3.有关物质符合ICH（人用药品注册技术要求

8、国际协调会议）规定,指导思想“三性”,（1）生产现实性（2）经济合理性（3）技术先进性,化学合成药物的工艺研究大体 可分为,（1）独创的合成路线和相应的工艺；（2）独创的工艺方法；（3）借鉴资料而进行较大改进,药物制备技术日新月异,化学药物的制备包括：有机合成+分离纯化近几十年，无论有机合成还是分离纯化技术均 取得突破性的进展。一系列新反应、新方法、新技术、新试剂层出不穷例如：手性催化剂以及手性催化剂+手性配体形成不对称合成的热点,问题？如何甄别有工业化应用前景的新反应、新方法、新技术、新试剂，并应用于药物合成研究课题？本课程将结合我国医药工业的一些成功案例进行分析,第一部分 创新路线（创新工

9、艺）,1、手性药物制备技术（拆分）2、绿色还原反应3、绿色氧化反应4、催化（化学、生物）,手性拆分技术进展及应用,动力学拆分动态动力学拆分；结晶诱导动力学拆 分(CIDR)结晶诱导不对称转换(CIAT)优先结晶（Conglomerate）,动力学拆分,动力学拆分：当外消旋混合物中的一种对映异构体比另一种反应更快时，就会发生动力学拆分现象。理想状况是只有一种异构体反应而另一 种不反应，结果得到50%原料+50%产物哈佛大学 Prof.Jacobsen环氧氯丙烷水解拆分近乎此理想状况,环氧氯丙烷水解拆分,O,OH,O,Cl,Cl,OH,Cl,+,Salen-Co(III):N,N-bis-(Sal

10、icylaldehydoethylenediamine),N,Co,N,H,H,Co,HN,H N,O,O,OAc,Bu-t,t-Bu,Bu-t,t-Bu,O,O,OAc,Bu-t,t-Bu,Bu-t,t-Bu,(R,R)-Catalyst,(S,S)-Catalyst,手性环氧氯丙烷用途L-肉碱(L-Carnitine),OH,O,Cl,O,N,+,C,OH,(CH3)3N,N,O,+,L-Carnitine,Lonza 公司采用全细胞生物催化工艺生产L-Carnitine但事实上成本比不过环氧氯丙烷水解法,阿托伐他汀钙(Atorvastatin),洪华斌，蒋成君，中国医药工业杂志，2009

11、，40（7）：486,Neal G.Anderson著，胡文浩，郜志农译，实用有机合成工艺研发手册，55页,38,美国施贵宝前资深专家Neal G.Anderson,手性环氧氯丙烷其它用途,O,N,N,O,O,H,N,利伐沙班,F,O利奈唑胺,动态动力学拆分（dynamic kinetic resolution,DKR）,在动力学拆分同时，使底物在发生反应前进行快速差向异构化(epimerization)，从理论上讲，可以使外消旋混合物定量地转化为单一立体构型的产物“暗渡陈仓”,CIDRCIAT,结晶诱导动力学拆分Crystallization-induced dynamic resoluti

12、on(CIDR)结晶诱导不对称转换Crystallization-induced asymmetric transformation(CIAT)结晶诱导动力学拆分（CIDR)是结晶诱 导不对称转换(CIAT)的一种形式,成功的CIDR或者CIAT工艺需要满足以下3个条件,寻找容易的外消旋条件；寻找在外消旋条件下有效并且稳定 的拆分试剂；分离和后处理产物的条件不会使产物降解。,贝拉普利（Benazepril),(R)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-1-2-氧代苯并氮杂卓的合成,李宗圣，Michael H.CHEN，中国医药工业杂志，2010，41（2）：86,伊拉普利（Enalapril

13、）老工艺6:7的比例从85:15上升至95:5,Neal G.Anderson著，胡文浩，郜志农译，实用有机合成工艺研发手册，118页,伊拉普利新工艺,伊拉普利新工艺,Neal G.Anderson著，胡文浩，郜志农译，实用有机合成工艺研发手册，123页,成功实例：麻黄碱、伪麻黄碱,OHNHCH3,CH3,Pseudoephedrine,Ephedrine,成功实例：麻黄碱合成,发明两项新技术:(1)动态动力学拆分；(2)不对称还原。已投入500吨/年工业生产,社会效益,维护草原生态，防止草原沙化滥采滥挖麻黄草是沙尘暴的重要成因之一,周后元院士,1.3 优先结晶（Conglomerate）,不

14、需要任何拆分剂？酒石酸铵钠,酒石酸铵钠(Sodium Ammonium Tartrate),1848年，巴斯德（Pasteur）从外消旋混合物中分离了(+)-/(-)-酒石酸铵钠的晶体借助放大镜，Pasteur用镊子把不同的晶体分开。随后他又发现，这对不同形态晶体的溶液能旋转偏振光的平面：一种溶液使偏振光向右旋转，另一种溶液使偏振光向左旋转。,老概念新用途Conglomerate,Conglomerate,原意：砾岩，砾石在化学领域的含义：能形成两个对映体低共熔混合物晶体的等摩尔机械混合,物。,晶体外消旋体的三种类型,外消旋体（外消旋混合物，racemic mixture或 conglomer

15、ate）：两种对映体晶体1:1的机械混合物，每个晶体都由同手性分子组成；真外消旋体（外消旋化合物，racemic compound）：一对对映体以1:1的比例形成晶体，但降至晶胞水平；假外消旋体（pseudoracemate）：一对对映体混合物 以1:1的比例无序地存在于固体溶液中。,晶体外消旋体的三种类型,外消旋体（外消旋混合物，racemic mixture或 conglomerate)真外消旋体（外消旋化合物，racemic compound)假外消旋体（pseudoracemate),审查二元相图是辨别外消旋体类型最简单的方法之一,T,R,(+),(),R,(+),(),(a)cong

16、lomerate,(b)外消旋化合物racemic compound,固体含有杂质，熔点降低。racemic compound,为什么关注conglomerate,Conglomerate具有自发拆分性质，即在平衡条件下，在外消旋体的结晶过程中，这类物质的两种对映体都会以对映异构体等量析出；拆分可不使用手性试剂或对映选择性色谱柱；Conglomerate体系比外消旋化合物体系的拆分和单一对映异构体的富集容易得多。,为什么关注conglomerate,优先结晶只适用于是conglomerate的物质；Conglomerate占手性有机固体的5%10%；即使一个特定外消旋体不以conglomera

17、te结晶，它还有可能经过衍生化后转化为conglomerate；例如：大多数氨基酸不是conglomerate，但其衍生物是。丙氨酸、色氨酸、亮氨酸的苯磺酸盐是conglomerate；组氨酸的盐酸盐是 conglomerate。,优先结晶法,定义：当外消旋体的拆分是由于在饱和 或过饱和溶液中植入某一种对映体的晶 种（晶体）而引发时，结晶作用将在一 种被称作优先结晶（preferential crysallization）的非平衡过程进行，因为它只植入析出对映体的晶种；只适用于conglomerate,氯霉素,问题？,(+)-有机碱能否用(+)-有机酸 拆分？,研究总结,相互拆分,(R,R)(

18、R,S),(S,S)(S,R),1，R与R，S与S喜欢聚在一起，(R,R)和(S,S)符合conglomerate的性质，可以诱导结晶一次性获得四个光学异构体！,磷霉素,而其实相互拆分法在专利资料中还是可以偶见的，如磷霉素(phosphonomycin)和-苯乙胺就可以用此工艺，国内已用于 生产。Fr 1971,2066720;(CA 1972,77:34699q),磷霉素和-苯乙胺相互拆分,琢磨其中的道理,我们可以把有机酸有机碱当成一个compound也可以把有机物-结晶水或有机物-结晶溶剂当成一个compound推论(假设)：凡是能拆分开的手性化合物，当符合conglomerate的性质？

19、！,熵增，熵减？,Conglomerate具有自发拆分性质，即在平 衡条件下，在外消旋体的结晶过程中，这类物质的两种对映体都会以对映异构 体等量析出“物以类聚，人以群分”,小结：拆分技术及其最新进展,拆分技术虽然“古老”，但经济、实用拆分技术是我国医药工业中最常用并取得良好 经济效益的方法；如果拆分剂能够回收，另一 对映体又能消旋化，更应优先采用（摘自周后 元院士“对医药工业的思考”）,出其不意，情理之中世界很奇妙，慧顾有心人！,2、绿色还原反应,在药物生产中，有许多中间体需用羧酸、酯和酰胺为原料经还原而得。常用还原手段有 LiAlH4，Na-C2H5OH，催化氢化及电解法等;上世纪40年代初

20、，H.C.Brown 等对于复氢化合物的研究引起了还原反应的革命性变化;硼氢化钾（钠）一般只对醛酮类显示较强活性，而对羧酸、酯和酰胺则基本是惰性的,K（Na）BH4还原进展,K（Na）BH4与Lewis Acids比如AlCl3,ZnCl2,BF3,CoCl2,TiCl4等组合可 以提高K（Na）BH4的还原能力，可与 LiAlH4媲美；国内韦元（指导老师 王其灼），硼氢化 钾作为还原剂的实用性研究；近年Lewis Acids更是扩充到质子酸比如 H2SO4,H3PO4等.,还原反应(KBH4-Acid还原),手性辅剂（Evans Reagents),Ezetimibe的合成（Evans 试剂

21、的使用）,多奈哌齐（Donepezil),抗老年痴呆(阿尔茨海默病，Alzheimers disease，AD)盐酸多奈哌齐由日本卫材制药公司开发，于 1996年11月获美国FDA批准用于治疗AD的第 二个药物。1997年1月首先在美国上市，目前 已形成50多个国家销售网络，1999年10月以商 品名安理申(Aricept)在中国上市。2004年全球销售额达13.3亿美元，2009年全球 销售额达40亿美元，在AD治疗药物中处于领 先地位。,多奈哌齐(Donepepril),左氧氟沙星的关键中间体：2-氨基丙醇,左氧氟沙星:260元/Kg,2-氨基丙醇(高压氢化，催化剂）,技术集成：发酵+化学

22、合成+高温高压氢化,3、绿色氧化反应,TEMPO,Tempo 催化氧化醇到醛酮,MCPBA,3,氧化反应(TCCA-TEMPO氧化),氧化反应(TCCA-TEMPO氧化),TCCA,TEMPO,TCCA,TCCA是一种应用广泛的消毒剂，价廉易得。它可以和TEMPO配伍将伯醇或仲醇氧化成醛或酮，收率理想,4、催化（化学、生物）,化学催化生物催化 催化剂是现代化学工业的支柱，90%石油化工产品的生产都应用了催化剂，高选择性的催化剂可以从根本上减少或消 除废弃物的产生,JacobsensCatalyst,Salen-Co(III)：N,N-bis-(Salicylaldehydoethylenedi

23、amine),Ru-C复合催化剂,技术集成：发酵+化学合成+高温高压氢化,CBS催化剂在手性羟基药物制备中的应用,含手性羟基的药物及其关键中间体,CBS催化剂催化还原手性醇,化学酶(CBS，Corey-Bakshi-Shibata)手性硼杂恶唑烷,H Ph,Ph,H Ph,Ph,H Ph,Ph,N,O,N,O,N,O,B H,B CH3,Bn-Bu,CBS-Bu,CBS-H,CBS-Me,CBS催化羰基不对称还原的反应机理：,CBS的合成：（以L-脯氨酸为起始原料）,催化剂催化剂工程穿越！对催化剂的简要述评,第二部分 叠缩工艺（尤其后处理简化）,Telescope：望远镜Telescopic：

24、套筒的；套管的；伸缩的Telescoping process：叠缩工艺压缩的后处理但溶剂归类合并也属工艺简化本文将路线缩短归在“路线创新”部分综述2：“叠缩工艺在制药工艺优化中的应用”,为绿色效果优化后处理和分离,后 处 理 的 影 响：“资金支出和操作成本的60%-80%都用于了分离”Eckert,C.A.Chem.Eng.News 2000,79(1),26.,后处理可能包括：,淬灭调节PH沉淀副产物,活性炭处理过滤（回收试剂并除去杂质）萃取置换溶剂浓缩研磨过滤去离子化蒸馏产物,提示：尽量追求简易中见精妙，而非过分简化 的工艺。,共沸清除,最佳的后处理：滤出产 物。,最佳的后处理包括：最少

25、的步骤最少的反应釜最小的萃取次数最小的萃取用溶剂量（升温？）,Telescoping process(Telescoped process),叠缩工艺是科研人员有意识有计划的工艺优化，是工艺研发中常用的手段，即直接将未经纯化后处理的粗产物投入下一步反应，经过数步免除纯化过程后才经分离纯化而获取高纯度的产物。叠缩工艺意味着将数步反应作为一个系统总体考虑，就是在工艺过程中避免不必要的纯化，删繁就简，经过一连串的简单操作得到预期产 物,叠缩工艺的重要性、必要性,分离纯化中间体和API一般要增加约50%的劳动力和70%的花费，如工人的劳动时间、能耗、仪器设备的耗损和占有等。更重要的是，附加的处理也造成

26、了操作人员暴露在有生理活性的药品中，对工人的安全是有一定风险的，且每一次分离纯化处理也会造成产品的流失。所以，恰到好处的叠缩工艺能够增加产率、减少损失、降低劳动时间、提高工艺操作人员的安全保护，应该提倡推广。,Telescoping process（叠缩工艺）的研发策略,要恰到好处地实施叠缩工艺优化，重要的一点是要获取产物、原料以及副产物在不同溶剂中的溶解度数据，以及它们在重结晶、打浆、成盐、水洗、碱洗、酸洗中含量的变更；有了这方面的实验数据，工艺的优化和改进就能做到事半功倍，多快好省；Bristol-Myers Squibb的bottom-up的工艺研发策略：平行结晶技术,叠缩工艺的研发策略

27、,缬沙坦（Valsartan),Dr.Reddys 总收率为58%,纯度为99.9%,卡托普利原工艺,卡托普利新工艺,谢美华,宁奇.巯甲丙脯酸基中间体D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-脯氨酸的制备方法 ZL 89108856,申请日 1989-11-24,卡托普利工艺研究,1.投料摩尔比：2.除酸剂：3.反应温度：4.加料方式和速度：5.溶剂选择：6.溶剂用量：,一锅法（one pot)一种5-型磷酸二酯酶抑制剂的中间体工艺优化,叠缩工艺的一些规律,在下面几种情形下可考虑叠缩工艺：反应进行得干净彻底，产物的产率及纯度很高，无需进一步分离纯化；产物为液体，纯化分离不易，且杂质副产物也多为液体；产物

28、不稳定，如怕光、怕热、怕氧等，或容易降解；产物为固体，易纯化分离，且杂质副产物多为液体；杂质对下一步的影响在可控范围，或杂质的物理化学性质使其在后续反应中极易除去；产物或副产物物理化学性质尤其是溶解度差别很大，一般的过滤或吸附能将其一迅速分离出来；产物对酸或碱以及水的后处理极为敏感，容易分解；反应的产物或杂质是有机胺或有机羧酸，可通过成盐而避免 不必要的分离纯化。,原始工艺向叠缩工艺的转化,1：将单元反应做精做细，对毎步反应的杂质能有效控制；2：对各步反应的中间体，主要杂质在不同溶剂中的溶解度进 行深入认真的研究；3：通过试剂的配比，可求液体试剂过量而追求固体反应物的最大转化；4：利用结构中的

29、酸碱基团，通过碱洗酸洗萃取和成盐等方式 进行一般性处理；5：选择合适的步骤进行叠缩工艺研究（一般为前面几步反应，离API尚远），并比较杂质档案，做到杂质可知可控可除；6：了解杂质对下游反应的影响，有否新杂质产生以及易除否；7：尽量采用单一溶剂，减少溶剂所带来的副反应和新杂质；8：利用各种中控手段（HPLC、GC、在线红外等）跟踪并控 制反应进程，得出各种物质的总量和浓度，为后续反应各试 剂的配比提供依据。,有机溶剂的选择常规使用的放大溶剂,放大中避免使用的溶剂,溶剂分类,溶剂分类一类：苯，CCl4，ClCH2CH2Cl，H3CHCl2，CH3CCl3二类：四氢呋喃，环氧乙烷，甲基丁酮，CHCl

30、3，CH3CN，CH3OH，CH3C6H5三类：C2H5OH，CH3CO2C2H5，(CH3)2CO，(CH3)2CHOH，(CH3)2SO，丁醇，庚烷，丁酮尽可能选三类溶剂,替代THF的两种溶剂推荐,Grignard Reaction还原反应2-甲基四氢呋喃CPME（环戊基甲醚）,制备“绿色”的溶剂替代物,Aycock,D.F.Org.Process Res.Dev.2007,11,156.,Cyclopentyl Methyl Ether（CPME）,A Totally New Green Chemical Solvent for Drug R&D,溶剂的回收套用,“溶剂混在一起是废物，分

31、开来都是钱”溶剂回收套用，少用，不用,选择溶剂的注意事项,参考：葛兰素史克在API工艺开发的过程中，溶剂的使用量占了85%-90%,葛兰素史克中试试验中使用的溶剂排名(2005),每一条工艺路线平均使用6种溶剂(2005)；使用的溶剂约50%被回收和再利用。,设计只用一种溶剂的工艺以减少回收和再利用,在工业生产过程中，溶剂通常被回收和再利用。从混合物中回收纯溶剂通常不那么容易。例如，从EtOAc-正 庚烷或EtOAc-正己烷的混合物中蒸馏出EtOAc是很困难的,与乙酸乙酯(沸点77)形成的 共沸物,提示：在氟伐他汀的生产中，iPrOAc已被证明是EtOAc的一 个很实用的替代品。,Fuenfs

32、chilling,P.C.;Hoehn,P.;Mutz,J.-P.OPRD 2007,11,13.,McConville,F.X.,The Pilot Plant Real Book;FXM Engineering and Design;Worcester MA;2002;p.6-34,特别注意：溶剂参与反应,Labetalol(拉贝洛尔)是兼有1受体阻滞作用的非选择性受体阻滞剂，Dilevalol是其单一异构体CH2Cl2参与反应,对有机溶剂的认识-与时俱进,四氯化碳广泛用于清洁液，灭火剂氯仿作为麻醉药应用于临床近100年1,2-二氯乙烷作为1类溶剂毒性与苯相当流行病学研究指出，CH2Cl2

33、能引起肝、胆管和脑 癌。四乙基铅,Pb(Et)4,有感而发,人定胜天，征服大自然？用 散发着恶臭来描述着迷的化学家,寂静的春天,Rachel Carson(蕾切尔卡逊),第三部分 装备技术,1、分离介质2、分馏3、高温高压反应设备4、管道化,第三部分 装备技术,酒精的生产2-氨基丙醇的生产牛磺酸的生产,酒精的生产,采用膜分离：根据酵母的不同，乙醇的浓度限制在6%-20%之间，如果发酵过程中乙醇不断被除去，给定的一批酵母就可以产生更多的乙 醇，可以降低乙醇的成本而使之与汽油相比更有竞争力。废物利用：美国国家能源实验室，由酵单胞菌将农业废物和锯屑转化为乙醇，预计将使乙醇的价格从1.20美元/加仑降

34、至0.70美元/加仑（折 合人民币1.6元/公斤）,批评者的声音,由玉米制乙醇，用1桶（1桶=159升）以上石油 生产1桶乙醇。没有计算自然资源的消耗和全球变暖的成本：一些依赖农业的发展中国家开始大量种植或开采用于生物燃料的农作物等原料，造成大量耕地流失，大片热带雨林被毁，其环境破坏作用甚至可能超过生物燃料所带来的好处。与会代表提出，全球生物燃料生产应尽快由第一代以粮为主向第二代以纤维为主的方向转型，使用草、麦秆、木屑等看似无用的原料为人们 提供宝贵的清洁能源。,无水酒精工业制备方法进展,工业生产中无水酒精：含水乙醇加入乙二醇；，分馏出乙醇后提高温度分出水，乙二醇重复使用；分子筛除水：选用4A

35、分子筛，95%乙醇缓慢通过，得到无水酒精。至不合格产品开始 出来，夹套加热至150度，再抽真空去除水 分。分子筛可以循环使用。丙酮中水也可以同法操作；膜分离含水酒精中水，但膜较贵，14万元/平方米。,膜分离可能具有革命性变化的分离技术微滤、超滤、纳滤、反渗透电渗析,含水料液升温进入液相室水分子溶解、吸附于膜表面透过膜 真空冷凝渗透液,微滤、超滤、纳滤、反渗透,微滤膜：能截留0.1-1 微米之间的颗粒。微滤膜允许大分子和溶解性固体（无机盐）等通过，但会截留住悬浮物、细菌及大分子量胶体等物质。微滤膜的运行压力一般为0.7-7bar；超滤膜：能截留0.002-0.1 微米之间的大分子物质和蛋白质。超

36、滤膜允许小分子物质和溶解性固体（无机盐）等通过，同时将截留下胶体、蛋白质、微生物和大分子有机物，用于表示超滤膜孔径大小的切割分子量范围一般在1000-500000之间。超滤膜的运行压力一般1-7bar；纳滤膜：能截留纳米级（0.001微米）的物质。纳滤膜的操作区间介 于超滤和反渗透之间，其截留有机物的分子量约为200-800MW左右，截留溶解盐类的能力为 20%-98%之间，对可溶性单价离子的去除率低于高价离子，纳滤一般用于去除地表水中的有机物和色素、地下水中的硬度及镭，且部分去除溶解盐，在食品和医药生产中有用 物质的提取、浓缩。纳滤膜的运行压力一般3.5-30bar；反渗透膜：是最精细的一种

37、膜分离产品，其能有效截留所有溶解盐 份及分子量大于100的有机物，同时允许水分子通过。反渗透膜广泛应用于海水及苦咸水淡化、锅炉补给水、工业纯水及电子级高纯水制备、饮用纯净水生产、废水处理和特种分离等过程。反渗透膜的运行压力一般介于苦咸水的12bar 到海水的70bar。,膜分离除去溶剂中水分,乙醇乙腈THF甲醇氨气中分离氢气空气氮气、氧气分离,树脂分离,离子交换树脂大孔吸附树脂复合树脂,离子交换树脂,阳离子交换树脂阴离子交换树脂强酸性阳离子树脂：这类树脂含有大量的强 酸性基团，如磺酸基-SO3H，容易在溶液中离解出H+，故呈强酸性。树脂离解后，本体所含的负电基团，如-SO3，能吸附结合溶液中

38、的其他阳离子。,大孔吸附树脂,大孔吸附树脂度身定做合适药物孔径大小的树脂,管道化生产(牛磺酸),湖北某厂，2.2万吨/年，95%出口，占全 世界市场60%。5000万元/年利润生产条件：250，200atm,连续工艺,减少能源使用,为避免低温条件，可使用较高的温度；加热少量的小反应器而不是大反应器。,提高安全性,当需要且条件可控时，将反应组分合并，且任何时候都应该是少量的,减少“三废”,减少溶剂的使用，尤其是不需要高 稀释来控制微观混合时；使用更可靠的工艺以消除不合格的批次和返工。,连续工艺有时是节约更多原料的唯一途径,第四部分 多学科交叉应用,系统工程交叉学科多种技术综合运用绿色有机反应分离

39、纯化技术催化技术先进装备过程强化？,工艺改进是系统工程,工艺改进贯穿技术路线设计，实验室研 究，中试放大，试生产，生产全过程“不但要注重化学反应的运用，更要对药 物生产工艺的整体性加强认识，如原辅 料及能源的消耗、三废的处理利用、劳 动生产率的提高等”-周后元 院士,技术集成,化学与先进装备耦合，化学与分离技术集成，化学与生物转化协同；工艺与污染治理相互照应，发展循环经济。反应试剂循环利用（包括溶剂回收套用），两种（或多种产物）综合利用；垃圾是放错地方的资源。,化学合成与生物转化,化学合成与生物转化是一对竞争对手；生物技术在化学合成药物中的应用是多方面的，关键在于生物技术本身，诸如菌种选育、基

40、因工程菌的构建、酶的调控分离纯化和固定化，尚有大量工作需要探索解决；化学合成与生物转化结合得好可以取长补短，相得益彰！半合成抗生素（发酵、合成、分离纯化）,培南类药物中间体4-AA,已上市青霉烯和碳青霉烯类药物,例：4-AA的合成,关键技术：循环使用 Pb(OAc)4,O3氧化生物发酵与化学合成结合,1,1,1,原料,产品,废 物,废 物,2,2,2,排出,生产工艺过程的闭路循环示意图 1-单元过程；2-处理,环境保护,“酸多碱少”。硫酸，磷酸“解决三废的根本办法是加强科技创新，开 发清洁工艺，变废为宝，将三废资源化，从 而减少对环境的污染。”工业化 去工业化 再工业化“三化”合一,绿色化学总

41、结,指导思想：工艺改进精髓：回到简单检验标准：（1）成本是否有市场竞争力？（2）不以环境污染，牺牲子孙后代幸福为代价。“君子爱财，取之有道”基本原则：生产现实性、经济合理性、技术先进性,科学家与工程师,科学家经常要问“为什么”，他们关心了解人类不懂的知识；工程师则利用科学家发现的知识，制造对人类有用的物体或工具。前者研究，后者实战。很明显，我们大 多数人属于工程师。,牛奶盒的故事,牛奶生产厂家在灌装牛奶的过程中会碰到这样一个问题：有少量空牛奶盒混入装满牛奶的牛奶盒中，产品销售后引起消费者投诉，让公司领导颇为头疼。一家资金实力雄厚的生产厂家组织了一个科研团队，经过几个月的攻 关，耗资几十万元研究

42、出一套复杂检测程序，另外购置一台智能机器人，一旦检测出空牛奶盒，机械手将空盒 子拎出来放到指定的地方，保证了产品质量。另外一家牛奶生产厂家也出现同样的问题，公司老总要求技术人员解决。其中一名技术人员开动脑筋，在生产流水线旁边放了一台电风扇，开足马力对准灌装好的牛奶盒猛吹，没有灌装成功的空牛奶盒被吹到旁边，灌满牛奶的牛奶盒进入下一道工序。请问您对上述两种解决方案持何种态度?,奥卡姆剃刀定律,奥卡姆剃刀定律是由英国奥卡姆的威廉所提出来的。这个原理称为“如无必要，勿增实体”，即“简单有效 原理”。他在箴言书注说“切勿浪费较多东西去做用较少的东西同样可以做好的事情”。这个定律在14世纪的欧洲，使科学、

43、哲学从神学中分离出来，引发了欧洲的文艺复兴和宗教改革。简洁才是典雅的艺术，选择最讨巧的合成路线并坚持！,工艺改进的理念-回到简单,用最简单的办法、最小的代价达到目的“对于放大生产来说，简洁才是典雅的艺术。”-Neal G.Anderson,物质与能量的流动,资源有限，如何合理地配置和利用有限 的资源是人类社会永恒的问题。能源严重紧缺、资源供应不足、环境压力加大。恰如其分，恰到好处。农夫山泉广告语“我们不生产水，我们 只是大自然的搬运工”!,参考书九秩回眸-科研集周后元院士科研成果论文集Practical Process Research development 美 Neal G.Anderson实用有机合成工艺研究发手册 胡文浩,郜志农译,参考书,绿色化学导论 美 Albert S.Matlack寂静的春天美 Rachel Carson,善于观察，勤于思索，勇于实践，成于和谐。,不仅做得好，还要讲得出道理-周后元院士,