化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求.ppt

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1、,化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求,原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API(active pharmaceutical ingredient)。,原料药的管理 中国-实行批文号管理，需注册申报。需全套技术资料，与制剂同时申报(仿制药除外)，符合要求的发批件。,附件2规定-申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括:-原料药的批准证明文件-药品质量标准-检验报告-原料药生产企业的三证(营业执照、药品生 产许可证、药品生产质量管理规范认证证书)-销售发票-供货协议,化学药

2、品技术标准规定-基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准:a.单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的;申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的;b.单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销药品生产许可证的;,c.制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的;d.所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则

3、”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。,国外-一般无批准文号，随制剂管理申报-制剂厂自产的原料药:与制剂资料一并申报-制剂厂外购的原料药:采用药品主卷(DMF,Drug Master File)模式欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号-“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP),CTD药学综述2.3.S.2制备工艺:生产厂的有关信息 生产过程简介(包括原材料、关键步骤、回收再利用等)及保证质量一致性的日常质控措施 工艺流

4、程图 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控 工艺验证与评估 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响,3.2.S.2制备工艺资料2.1生产厂的信息2.2详细的操作工艺和过程控制2.3原材料质控2.4关键步骤与关键中间体的控制2.5工艺验证与评估2.6制备工艺的研发过程,工艺过程的描述与过程控制:合成路线，包括起始原料、中间体、试剂、产物的分子式、化学结构(及立体结构)重量及收率。按照操作顺序介绍整个制备工艺，包括代表工业化生产规模的原材料、溶剂、催化剂、试剂的投料量、关键步骤的确定、过程控制措施、生产设备情况及操作条件。备选的工艺，也应如上述进行详细描述

5、。对回收再利用过程进行描述与合理性评估。,关键步骤与中间体的控制:关键步骤:提供所有在此步骤中保证工艺可控的控制方法(工艺控制与质量控制)与指标(包括具体的实验数据及由此进行的评估结果)。中间体:工艺过程中分离出来的中间体的质量及控制要求。,原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点,研究的一般过程 确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物 结构确证 工艺优化 中试放大研究、工业化生产,需关注的主要问题1.合成路线的选择与设计要有依据;2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准3.合成中间过程要进行控制;4.工艺的研究要强调放大与验证;,关注之一合成路线的选择与设计 要有依据强调:合理性,新的化学实

6、体根据其结构特征，综合考虑:a.起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短;c.收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;确定合理的合成路线。根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。,结构已知的药物 通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注:a.可行性(原材料是否易得，反应条件是否能工业化)b.可控性(反应条件是否温和、易控)c.稳定性(中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定)d.先进性(所采用路线与文献路线比较的先进性)e.合理性(成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等),关注之二:起始原料、试剂和有机溶剂要有

7、标准强调:规范性,(1)起始原料的一般要求化学名称、组成和结构明确API的关键结构组件有商业来源理化性质明确，稳定性满足工艺的要求有公认的制备方法可查，质量可控越接近API的起始原料质控应当越严格,化学药物原料药制备技术指导原则 关注:外购中间体的合成路线(包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等)和原工艺中该中间体的合成路线是否一致。直接关系到工艺变更前后中间体的质量(如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等)是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。,第一如果外购中间体的合成路线与原工艺路线一致:a)首先予以明确，

8、外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性;b)说明该中间体的生产单位。,第二.如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致，需要进行全面的研究验证工作:A)说明现中间体的详细工艺路线和制备方法;B)对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题;C)如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。D)对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。,第三.应根据外购中间体的工艺制订完善的质量标准，在进货时进行检验。在生

9、产中应固定所购中间体的供货来源(即供货单位)，以保证质量的一致性。在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订中间体的质量标准。,对原料药合成路线长短的相关要求FDA认为-在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔多步反应;并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的中间体。这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。,化学药品技术标准规定-对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准:-采用市售原料药粗品精制制备原料药-采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原

10、料药 且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱 生产工艺和过程控制资料的,例：酒石酸长春瑞滨,合成路线:长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。有关起始原料的资料 提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商检验报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验项目包括性状、水分、含量测定。(无有关物质)存在的问题:未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量控制方法，未制定有效的质量控制（尤其是有关物质）方法，无法保证终产品的质量,(2)溶剂、试剂的选择原则:应选择毒性较低的试剂;有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂;应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控

11、制。,内控标准应重点考虑以下几个方面对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述;要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺;提供证明其含量的数据，对所含杂质情况(包含有毒溶剂)进行定量或定性的描述;如需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特殊要求;对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究;,关注之三制备工艺的全过程要进行控制强调:可控性,工艺过程的监控对关键中间体的质量控制对重要工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制对工艺杂质的分析和控制,关注之四:工艺的研究要强调放大与验证强调:工艺验证,(1)工艺研究强调一定的规模化学药品技术标准规定-由于原料药的生产规模变化可能

12、导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量(例如杂质、晶型等)的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开展，所取得的研究数据(包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等)应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。,(2)关注生产工艺的验证 工艺验证(process validation)-证明各化学单元反应、工艺条件，以及操作是否能够适合该产品的常规生产，以及在使用规定的原辅料和设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标准的产品且具有良好的重现性和可靠性的过程。,工艺验证资料的撰写要求 包括-将要进行的工艺验证的计划 工艺验证的结果,工艺验证计划建议包括以下的内容:样品的规模和批次对工艺的描述验证时需监测的关键工艺过程或者关键工艺参数关键工艺过程或者关键工艺参数控制时可接受的标准验证过程中的取样计划终产品质量标准其他需要进行的试验记录和评价结果的具体方法 时间表,工艺验证的结果:与工艺验证的计划相对应，包括:批分析数据 批生产记录 结论等,