大环内酯类、氨基糖苷类等.ppt

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1、抗生素的分类-内酰胺抗生素 大环内酯类抗生素 氨基糖甙类抗生素 四环素类与氯霉素类抗生素 其它类（万古霉素和去甲万古霉素、林可霉素类）,第二节 大环内酯类抗生素,一、其基本结构是由一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。,其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环，也因此而得名。,碱性,内酯,14元环大环内酯：红霉素及半合成衍生物（克拉霉素、罗红霉素）15元环大环内酯：阿奇霉素16元环大环内酯：麦迪霉素、麦白霉素、吉他霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等,罗红霉素，半合成14元环,阿奇霉素：15元环,二、理化性质,1、此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合物，易溶于有

2、机溶剂。可与酸成盐，其盐易溶于水、化学性质不稳定、在酸性条件下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破裂的共性的化学特点。2、在碱性环境中抗菌活性增强，治疗尿路感染时常碱化尿液。3、大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。,大环内酯类抗生素作用于敏感细菌的50S核糖体亚基，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。耐药性：完全交叉耐药性，由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。,三、作用机制,四、抗菌作用,1、属于快速抑菌剂及生长期抑菌剂，但在高浓度下对

3、非常敏感的细菌也有杀菌作用。2、抗菌谱：G+菌：金葡、肺炎链球菌、白喉杆菌等 部分G-菌：脑膜炎球菌、流感、百日咳杆菌、变形杆菌 厌氧球菌 非典型病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、立克次体、某些螺旋体及非典型分枝杆菌。对耐-内酰胺类及氨基糖苷类药物的细菌也有较好的作用。,五、不良反应,严重的很少见1.消化道反应：常见，如恶心、呕吐、腹胀、腹痛及腹泻等。其原因可能与其化学结构中的双甲基氨诱发释放胃肠蠕动素有关。2.血栓性静脉炎：静注其乳糖酸盐较易发生。3.肝损害：酯化物琥乙红霉素和依托红霉素较易发生，可能与这些酯化物吸收较好，对肝细胞穿透力较强所致，如胆汁淤积性黄疸、转氨酶升高及肝

4、肿大等，停药数日后一般可消失。肝功能不良者禁用红霉素。4.过敏反应：少数患者可出现药热、荨麻疹等,5.其它：耳毒性：可引起耳鸣、听力减退或暂时性耳聋等。多发生于大剂量（4g/日）、长疗程（7-15日）、静脉给药、老年肝肾功能不全者或与耳毒性药物合用者。心脏毒性：偶见心律失常偶见肠道菌群失调、伪膜性肠炎、口腔或阴道念珠菌感染,六、典型药物,红霉素是在1952年由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B和C组分。红霉素A为抗菌主要成分，C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍，B不仅活性低且毒性大。通常所说的红霉素即指红霉素A，而其它两个组分被视为杂质。,红霉素及其衍生物,红霉素结构：由红霉内

5、酯与脱氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14原子的大环，无双键；偶数碳原子上共有六个甲基；9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-12共有四个羟基；内酯环的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连结。,红霉素,红霉素 的性质：,结构中存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。最后其C-11羟基与C-10上的氢消去一分子水，同时水解成红霉胺和克拉定糖。这种降解反应使红霉素失去抗菌活性。,红霉素常用药物：,红霉素乳糖醛酸盐,红霉素 衍生物：早期结构改造，前药原理。,注意事项,1、红霉素片多用肠溶片，其目的是

6、避免被胃酸破坏而影响疗效。2、孕妇及哺乳期妇女应用红霉素应权衡利弊，因其可进入胎儿体内及通过乳汁排泄。,罗红霉素Roxithromycin,对酸稳定，口服给药,对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。6位羟基甲基化以后，使红霉素C-9羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中的稳定性。克拉霉素耐酸，血药浓度高而持久。而且在体内的代谢产物14-（R）羟基克拉霉素对流感嗜血杆菌有特效。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。体内活性比红霉素强24倍，毒性低212倍，用量较红霉素小。,克拉霉素（Clarithromycin）,氟红霉素(Flurithromycin)是根据电子等排原理，在红霉素的8位引入

7、F原子，其特点是可抑制分子内的分解反应，阻断形成脱水红霉素半缩酮的脱水过程，因而对酸稳定，半衰期为8h，对肝脏没有毒性。,氟红霉素(Flurithromycin),阿奇霉素：唯一十五环内酯。,结构和化学性质：在大环内酯的9位上杂入一个甲氨基。1、阻碍了分子内部形成半酮缩醇的反应，因此与红霉素相比，对酸的稳定性超过胃酸pH的300倍；碱性更强。2、对许多革兰氏阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长。阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度，一般可比细胞外浓度高300倍。阿奇霉素吸收后，大部分以原型存在，主要代谢产物是二甲基化衍

8、生物，失去抗菌活性。,林可霉素类,林可霉素,克林霉素,包括从链丝菌的培养液中提得的林可霉素（洁霉素）及其半合成衍生物克林霉素（氯洁霉素）。两药抗菌谱相同，克林霉素抗菌活性更强，且口服吸收好，毒性低。,体内过程：克林：口服吸收快而完全，不受食物影响，t1/2 2-2.5h林可：吸收差，受食物影响，t1/2 4-6h 1、两药均可广泛分布于大多数组织和体液中，特点是在骨组织中浓度较高，其次是胆汁，在乳汁中的浓度与血浓度大致相等。2、两药均不易透过血脑屏障，即使脑膜发炎时，也难进入脑脊液。二者均由肝代谢，大部分经尿排出。,抗菌谱：1、G+菌：大部分金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金葡菌除外）、各组链球菌（

9、肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌）、肺炎球菌、白喉及破伤风杆菌。2、各类厌氧菌：包括梭状芽孢杆菌属、双歧杆菌属以及放线菌属等3、部分需氧G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌，以及人型支原体和沙眼衣原体。4、但对所有G-杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及肺炎支原体无效。,作用机制与红霉素相同，与核糖体50s亚基结合，均为抑制肽链延伸，抑制肽酰基转移酶而抑制蛋白质的合成。耐药性：克林霉素、红霉素、氯霉素作用靶位完全相同，存在不完全的交叉耐药性。,临床应用：1.金黄色葡萄球菌引起的急慢性骨髓炎及关节感染。首选2.厌氧菌引起的腹腔、盆腔感染。3.敏感的G+菌引起的呼吸道、关节和软组织、骨

10、组织、胆道等感染。严重感染如败血症。,不良反应：1.胃肠道反应：常见，如恶心、呕吐、腹泻等，口服或注射均可引起，以口服较多见，克林霉素发生率较高，但较轻微。2.伪膜性肠炎：严重者发生，可致死。其原因是敏感菌被抑制，不敏感菌（主要为难辨梭菌）大量繁殖及产生肠毒素致肠道病变与腹泻。可选用甲硝唑或万古霉素治疗。3.变态反应：多为轻度皮疹、药热和瘙痒。4.偶见中性粒细胞及血小板减少，肝肾功能异常，神经肌肉阻滞及静脉炎等。,注意事项,1、林可霉素经胎盘后可在胎儿肝中浓集，也可排入母乳中，故孕妇及哺乳妇女应用时应权衡其利弊。2、因林可霉素可致伪膜性肠炎，故应慎用于溃疡性结肠炎、局限性肠炎等胃肠疾病者。3、

11、林可霉素主要经肝、肾消除，故肝肾功能减退时应慎用。,第三节 氨基糖苷类抗生素,其基本结构是由氨基肌醇环与一个或多个氨基糖通过糖苷键与之结合，形成的性质稳定的复合物。故称氨基糖苷类。,一、结构和性质：,化学性质：这类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。,二、体内过程,1、多为极性阳离子，水溶性较高，形状稳定。药物解离度大，脂溶性较低，在胃肠道极少吸收，通常注射给药。2、口服难吸收，仅用于肠道感染或肠道术前准备。3、主要分布于细胞外液，故对细胞内细菌感染效果差。易渗入胸腹腔及心包液等，但脑脊液中药物浓度低，即使脑膜炎时仍低于有效治疗浓度。4、该类药可进入内耳内、外淋巴液，浓

12、度与用药量成正比，是产生耳毒性的主要原因。5、该类药在肾皮质内的药物浓度可超过血药浓度的10-50倍，肾毒性的原因。6、该类药可通过胎盘。7、该类药几乎全部经肾小球滤过以原形排出，尿液中浓度极高。,三、抗菌作用机制,抑制细菌蛋白质生物合成的全过程，即能抑制细菌蛋白质合成的起始阶段、肽链延伸阶段以及终止阶段。,细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制：通过产生灭火酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。耐药性：氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。,四、抗菌作用,1、氨基糖苷类为速效杀菌剂，对静止期细菌也有较强作用。低浓度抑菌，高浓度杀菌。2、抗生素后效应PAE

13、是氨基糖苷类抗生素的特征。PAE是指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。此种效果的持续时间为浓度依赖性，杀菌作用呈浓度依赖性。,3、抗菌谱：较广 G-杆菌：较强杀菌作用，如大肠杆菌、变形杆菌属、分支杆菌属等。G-球菌：作用差 G+球菌：如金葡菌，但仅对某些药物敏感。无抗厌氧菌活性 氨基糖苷类抗生素广谱抗菌药物，对G作用强，对G也有一定作用。,五、不良反应 1、耳毒性：主要是对第八对脑神经（前庭、耳蜗神经）的损害。前庭功能障碍主要表现为眩晕、恶心、呕吐、平衡失调，其发生率依次为新霉素、卡那霉素、链霉素、西索米星、庆大霉素、妥

14、布霉素、奈替米星。耳蜗神经损害表现为耳鸣、听力减退甚至耳聋等，其发生率依次为新霉素、卡那霉素、阿米卡星、西索米星、庆大霉素、妥布霉素、链霉素。2、肾毒性 注射给药时，与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出。因此对肾脏产生毒性。3、过敏反应：可见药热、皮疹、血管神经性水肿等过敏反应，偶见过敏性休克，尤其是链霉素，发生率虽较青霉素低，但死亡率高，应引起警惕。,4、神经肌肉阻滞：由于药物能与突触前膜钙结合部位结合，抑制乙酰胆碱释放，因而可阻断神经肌肉部位的传导。静脉滴注过快或浓度过高时，会出现四肢无力甚至呼吸抑制。一旦出现，可用钙剂或新斯的明对抗，同时给予吸氧、人工

15、呼吸等。5、其它：面部、口唇发麻、周围神经炎等。,链霉素,六、具体氨基糖苷类药物,对结核杆菌的抗菌作用很强，特别是对结核性脑膜炎和浸润性肺结核有良好疗效。,卡那霉素,广谱抗菌药物，对G、G和结核杆菌都有效，用于各种感染。化学性质稳定，加热、酸碱条件下都不会失活。,庆大霉素C,广谱抗菌药，对G、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌均有良好疗效。治疗敏感菌所致的败血症、泌尿道感染、肠道、胆道、脑膜炎和烧伤感染等。,多肽类抗菌药,多粘菌素类：是从多黏杆菌培养液中提出的一组多肽类抗生素。临床常用的是多粘菌素B和多粘菌素E.1、其口服不易吸收，主要经肾排泄。2、属于窄谱杀菌剂，对某些G-杆菌如大肠杆菌

16、、克雷伯菌、沙门菌、志贺菌和铜绿假单胞菌有效。3、作用机制：增加细胞膜的通透性，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡。4、该类药物无论对生长期或静止期的细菌都有效，且不易产生耐药性。,5、不良反应：毒性大 肾脏毒性：20%，症状有蛋白尿、血尿，血肌酐和尿素氮升高。神经系统毒性：出现头晕、感觉异常、面部和四肢麻木、共济失调等。变态反应：瘙痒、皮疹、药热。6、临床应用：目前主要用于局部治疗敏感菌所引起的眼、耳、皮肤、粘膜感染及烧伤时铜绿假单胞菌感染。,第四节 四环素类抗生素,基本母核：氢化并四苯,四环素类抗生素可口服，抗菌谱广，毒性消。,四环素类抗生素易产生耐药性，对酸碱等不稳定。进行结构改造，得到系列

17、药物。四环素药物：天然四环素有四环素、土霉素、金霉素等，以四环素常用。半合成青霉素：多西环素、米诺环素、美他环素等，以多西环素常用。,四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。四环素类与30S细菌核糖体亚单位结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱的抗生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。细菌对四环素类耐药性主要是由于抗性造成的。原敏感细菌获得抗性基因后就形成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易位子中。,一、四环素类抗生素的作用机制和耐药性,二、四环素类抗生素的构效关系,四环素类抗生

18、素结构中的四环是生物活性所必须的结构，A环中1-4位的取代基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。C11-C12位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。,四环素,5、9位的取代基为非活性必须基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服后有较高的浓度的特点。但其作用机制与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜里辅因子的丧失，因而6-硫四环素的毒副作用比较大。,三、抗菌作用,1、属于快速抑菌剂，高浓度时有杀菌作用。2、抗菌谱：较广

19、对多数G+和G-菌均有抑制，如霍乱菌等。对立克次体作用较强，对衣原体、支原体、螺旋体、放线菌也有抑制作用。能间接抑制阿米巴原虫。,四、不良反应,1、局部感染：口服易引起恶心、呕吐、上腹部不适、厌食和腹泻等症状；肌内注射可致剧痛及局部坏死，故不宜肌内注射；静脉注射时应稀释后静脉滴注，有时可引起静脉炎。2、二重感染（菌群失调）：长期使用广谱抗生素，使敏感菌收到抑制，而一些不敏感菌如真菌或耐药菌乘机大量繁殖，造成新的感染，称为二重感染。又称菌群交替症。多见于老、幼、体弱、抵抗力低的患者。常见的二重感染为难辨梭菌引起的假膜性肠炎，即由细菌产生一种毒素较强的外毒素，引起肠壁坏死、体液渗出、剧烈腹泻，导致

20、脱水或休克等症状，可危及生命，应立即停药并选用万古霉素或甲硝唑治疗。3、影响骨、牙生长：四环素类能与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合，造成牙齿黄染、龋齿或发育不全，还可抑制婴幼儿的骨骼生长。由于本品能进入胎儿循环及乳汁中，故孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。4、其他：长期大量（大于4g/日）静脉滴注可造成严重肝损伤，亦可加剧原有的肾功能不全。肝肾功能不全者慎用。此外，偶可引起药热和皮疹等过敏反应，四环素类药之间有交叉过敏反应。,五、临床应用,1、用于立克次体感染2、支原体属感染3、衣原体属感染4、次选药：对G+菌及阴性杆菌所致的呼吸道、尿道与胆道感染。5、也适用于对青霉素过敏患者或耐青霉素的

21、金葡菌的感染。,在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个pKa值，分别为2.83.4、7.27.8、9.19.7。四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。,四环素化学性质,酸性条件下：在弱酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物(Anhydrotetracycline)。由于C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。,碱性条件下：在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子，向

22、C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体(isotetracycline)。,与金属离子的反应：四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。,副作用：长期使用使牙齿变黄四环素牙。缺铁、缺钙。,半合成四环素类抗生素,盐酸多西环素Doxycycline：除去土霉素6位羟基脱氧土霉素。,氯霉素类,氯霉素 甲砜霉素,琥珀氯霉素 棕榈氯霉素,基本结构,氯霉素的作用机理,抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它能与细菌的70S核

23、糖体的50S亚基可逆性结合，从而特异性地阻断氨酰tRNA与核糖体上受体结合，抑制肽链的延长，,氯霉素构效关系：,苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均无效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜霉素，不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性高、可注射给药、无刺激性。若用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉素，其作用与甲砜霉素相似，但硝基以-CN、-CONH2、-NH2、-NHR、-OH等取代时，则活性消失。苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均下降。氯霉素具有高度的立体专属性，只有1R,2R-D(-)异构体才显示抗菌活性。二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性。,代

24、表药物：氯霉素,物理性质:本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦；其mp.149152。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶。本品在无水乙醇中呈右旋性，比旋度+18.5+21.5；在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度-25.5 o。,抗菌作用,1、广谱抗菌药，对G+、G-菌均有抑制作用，高浓度时有杀菌作用。特别是对G-菌的作用最强，尤其对流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌等作用强。2、对立克次体属、螺旋体和沙眼衣原体等有效。3、对病毒、真菌无效。,不良反应,1、抑制骨髓造血功能：是氯霉素的主要毒性反应。（1）可逆性的血细胞减少：此反应与剂量和疗程有关。可表现为白细胞和粒细胞减少，继而血小板减少。停药后较易恢复。（2）不可逆性再生障碍性贫血：与剂量和疗程无关，常见于初次用药3-12周，各类血细胞减少，虽罕见，但死亡率高。,2、灰婴综合征：新生儿、早产儿肝功能发育不全、解毒功能差且肾脏排泄功能差，易致蓄积中毒。表现为腹胀、呕吐、呼吸抑制乃至皮肤灰白、紫绀，最后循环衰竭、休克，称灰婴综合征。40%2-3天后死亡。故早产、新生儿两周内禁用或每日剂量不超过25mg/kg，见症状立即停药。3、其他：胃肠道反应等。,其它抗菌药,