处方点评实践系列讲座.ppt

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1、处方点评实践系列讲座,浙江大学医学院附属二院周 权,2010年6月22日合肥,感慨,卫生部出台处方点评管理规范（试行），是利国利民的大好事，从上而下，从下而上的创造性、与时俱进的举措。对医院的要求：第三条：处方点评是医院持续医疗质量改进和药品临床应用管理的重要组成部分，是提高临床药物治疗学水平的重要手段。各级医院应当按照本规范，建立健全系统化、标准化和持续改进的处方点评制度，开展处方点评工作，并在实践工作中不断完善。第二十二条 各级卫生行政部门和医师定期考核机构，应当将处方点评结果作为重要指标纳入医院评审评价和医师定期考核指标体系。对医务人员的要求：第二十三条 医院应当将处方点评结果纳入相关科

2、室及其工作人员绩效考核和年度考核指标，建立健全相关的奖惩制度。,我院自2007年处方管理办法出台后，进一步加强了处方点评，并着重研究点评的规范性、标准化、效率性和人性化。,处方点评工作系列相关成果,周权，李天元，颜小锋等.建立处方点评质量管理制度的实践.中华医院管理杂志，2008，24(8):550-554作为处方管理办法实施一周年标志性成果在药事管理专栏首篇刊出。周权负责（已结题）“高质量处方点评的标准化研究及在药事管理中的临床价值”（2007年浙江省康恩贝医院管理软科学研究项目，编号2007AZHA-KEB312）。,一、某种药物的处方点评,我院现有的克拉霉素口服制剂有进口普通片（250

3、mg/片8片/盒）和国产缓释片（500 mg/片7片/盒）。它们的剂型不同，用法用量也有明显区别。为了促进克拉霉素临床应用的合理性，我们对2006年1112月门诊患者的克拉霉素处方进行了回顾性点评。该处方点评为制定克拉霉素合理用药制度提供了重要参考。,相关成果论文1：周权，郑水根，颜小锋等.综合性医院门诊患者克拉霉素的处方点评.中国医院药学杂志，2008，28(1):70-72.论文2：Zhou Q,Zhu LL,Yan XF,et al.Drug utilization of clarithromycin for gastrointestinal disease treatment.Worl

4、d J Gastroenterol,2008,14(39):6065-6071.（SCI收录）,专题报告2009年中国药学会巡回演讲，西安讲稿“克拉霉素的临床药理学与治疗学进展”。,克拉霉素的临床药理学与治疗学进展,浙江大学医学院附属二院讲者：周权指导：颜小锋主任,联系方式：0571-87784615,提纲,1.一般介绍2.克拉霉素的耐药性及对策3.克拉霉素的相互作用4.克拉霉素不同剂型产品与临床治疗5.克拉霉素缓释制剂能否用于Hp根除的学术探讨6.克拉霉素为基础的Hp根除方案与遗传药理学,大环内酯类抗生素分类,按化学结构分：14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素；15环：阿奇霉素16环

5、：麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。下划线的品种属于第二代大环内酯类，其特点包括：对胃酸的稳定性增加（无需做成肠溶制剂），生物利用度高 组织中浓度高 有良好的抗生素后效应（PAE）半衰期延长，给药次数减少 胃肠道副作用减少 临床适应证有所扩大,大环内酯类的抗菌机制及特点,1.属于快速抑菌剂，与细菌核糖体5OS亚基结合，抑制其蛋白合成而产生抗菌作用。2.抗菌特点：从PK/PD分类属于时间依赖性抗生素。克拉霉素、罗红霉素：细菌暴露于MIC以上药物浓度的时间（TMIC）占给药间隔的百分比对临床治疗效果有相关性，一般TMIC应50%。阿奇霉素：PK/PD参数为AUC/MIC，阿奇霉素的给药

6、总量决定其临床疗效，因此3d方案与5d方案在疗效上并无差异。对于革兰氏阳性球菌，大环内酯类显示较明显的PAE。克拉霉素对金葡菌的PAE可达2.363.48h;对链球菌的PAE为1.05.8h。,克拉霉素的抗菌谱,革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌和单核细胞增多性李斯特菌。革兰氏阴性菌：流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌，淋球菌，嗜肺性军团菌。不典型病原体（肺炎支原体，肺炎衣原体）。分支杆菌克拉霉素在体内主要代谢为14-OH克拉霉素，该代谢物对多数微生物的活性与克拉霉素一样或仅为其1/2或1/4，但对副流感嗜血杆菌的活性是克拉霉素的两倍。,克拉霉素的药动学,口服吸收快，绝

7、对生物利用度为50%。多剂量无蓄积。食物对克拉霉素的药动学无影响。对组织和细胞内穿透力强，在扁桃体、鼻粘膜和皮肤中的浓度可达同期血药浓度的2-6倍。消除半衰期为2.6-4小时。药物在细胞内与细胞外的比例为16:4。克拉霉素的体内行为与肾功能有关，与年龄无关。轻度肾功能不全者、轻度至中度肝功能不全者、老年人无需调整用药剂量。,克拉仙（中国）1下呼吸道感染（如支气管炎、肺炎）；2上呼吸道感染（如咽炎、窦炎）；3皮肤及软组织感染（如毛囊炎、蜂窝组织炎、丹毒）；4由鸟型分支杆菌或细胞内分支杆菌引起的局部或弥散性感染。由海龟分支杆菌、意外分支杆菌或堪萨斯分支杆菌引起的局部感染。5克拉霉素适用于CD4淋巴

8、细胞数小于或等于100/mm3的HIV感染的病人预防由弥散性鸟型分支杆菌引起的混合感染。6存在胃酸抑制剂时，克拉霉素也适用于根除幽门螺杆菌，从而减少十二指肠溃疡的复发。7牙源性感染,BIAXIN(美国)1.化脓性链球菌引起的咽炎和扁桃体炎；2.急性上颌窦炎(流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起)；3.慢性支气管炎急性发作（流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起）；4.社区获得性肺炎（流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、沙眼衣原体、肺炎支原体引起）5.不复杂的皮肤及软组织感染（金葡菌、化脓性链球菌引起）6.由鸟型分支杆菌或细胞内分支杆菌引起的弥散性感染。7

9、.克拉霉素为基础的Hp根除治疗。,克拉霉素缓释片的适应证适用于对其敏感的致病菌引起的感染,克拉霉素缓释片（BIAXIN XL film tablets）2008年说明书更新：急性上颌窦炎(流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起)；慢性支气管炎急性发作（流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起）；社区获得性肺炎（流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、沙眼衣原体、肺炎支原体引起）明确提及：用于其他适应证（BIAXIN速释制剂能用的感染）的疗效和安全性尚无建立。,克拉霉素缓释片（国产）说明书：1.下呼吸道感染：如支气管炎、肺炎；2.上呼吸道感染：如咽炎、窦炎等；3.

10、皮肤及软组织的轻中度感染：如毛囊炎、蜂窝组织炎、丹毒等。,克拉霉素的用法用量以Klacid（克拉仙）为例,成人推荐剂量：250mg bid。严重感染时，剂量增加为500mg bid。疗程为514天。肾损害病人肌酐清除率小于30ml/min时，克拉霉素剂量减半，即250mg qd或严重感染250mg bid。且连续治疗不得超过14天。预防弥漫性分枝杆菌感染（MAC）的推荐剂量：成人500mg bid。治疗牙源性感染：250mg bid，服用5天。,清除幽门螺杆菌感染的推荐剂量为：三联用药：克拉霉素500mgbid，兰索拉唑30mg bid（奥美拉唑20mg bid）和阿莫西林1000mg bid

11、治疗710天。二联用药：克拉霉素500mg tid和奥美拉唑40mg qd治疗14天后，再奥美拉唑每日20mg或40mg治疗14天；克拉霉素500mg tid合用兰索拉唑每天60mg治疗14天，为使溃疡完全治愈，需再服胃酸抑制剂。,克拉霉素的用法用量以Klacid（克拉仙说明书）为例,克拉霉素的ADR,克拉霉素耐受性较好。成人最常见的不良反应：胃肠不适，如消化不良（2）、腹痛（2%）、恶心（3%）和腹泻（3%），其它不良反应包括头痛（2%）、味觉异常（3%）和肝酶短暂升高（1%）。,克拉霉素的禁忌证,有大环内酯类抗生素过敏史者禁用克拉霉素。克拉霉素禁止与下列药物合用：阿司咪唑、西沙必利、特非那

12、丁(Klacid说明书中的禁忌证）、麦角胺和二氢麦角胺（BIAXIN 产品的禁忌证中包括)对于缓释制剂（0.5g规格），因为不能瓣开使用，因此，禁用于肌酐清除率小于30ml/min的患者。,阿司咪唑、西沙必利和特非那丁具有潜在的心脏毒性，血药浓度显著增高时可引起Q-T间期延长，甚至发生尖端扭转样室性心律失常。麦角胺类血药浓度过高，可发生急性麦角毒性，症状是严重的末梢血管痉挛和感觉迟钝。克拉霉素可严重抑制这些药物经CYP3A4的代谢。,克拉霉素 vs 阿奇霉素,FDA批准日期：克拉霉素1991年10月31日雅培上市；阿奇霉素1991年11月1日辉瑞上市。药效学差异：克拉霉素治疗Hp相关性胃炎的疗

13、效优于阿奇霉素。克拉霉素是抗HP作用最强的抗生素。阿奇霉素对肺炎支原体作用在大环内酯类中最强。药动学差异：阿奇霉素生物利用度受食物显著影响。应餐前1h或餐后2h服用。克拉霉素速释片不受食物影响（缓释片受影响）。组织中浓度与血液中浓度之比：阿奇霉素可达15-50倍；克拉霉素：2-6倍。克拉霉素主要经肾排泄，阿奇霉素主要经胆汁排泄。肝功能不全、肝病患者不应选用阿奇霉素，而轻度至中度肝功能不全者可以选用克拉霉素，且无需调整用药剂量。中度肾功能不全患者，阿奇霉素无需调整剂量，克拉霉素需要调整。药动学相互作用风险：阿奇霉素克拉霉素。半衰期：克拉霉素为3-7h，而阿奇霉素为40-60h。4.孕妇妊娠安全等

14、级：克拉霉素C类，阿奇霉素B类。,克拉霉素 vs-内酰胺类药物,青霉素类药物用药前必须要有皮肤过敏试验，克拉霉素无需。内酰胺类药物对不典型病原体无效，而克拉霉素有效。-内酰胺酶的产生不影响克拉霉素的活性。一代头孢对厌氧菌、组织穿透力差、对肾脏有一定的毒性。而克拉霉素对部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用，组织穿透力强，对肾脏毒性小。三代头孢主要侧重于G-菌，与克拉霉素抗菌谱相差较大。克拉霉素口服三代头孢对于某些感染是适宜的。例如克拉霉素联合头孢克肟治疗儿童肺炎（医学理论与实践，2007）。克拉霉素阿莫西林是Hp根除一线治疗方案的组成。,克拉霉素的耐药性,23S rRN

15、A基因第2142和第2143位AG点突变可导致药物与核糖体结合的亲和力下降。中国人群中以A2143G占主导地位。胃镜活检组织快速检测克拉霉素耐药。应注意克拉霉素和其它大环内酯类药物的交叉耐药性Hp对克拉霉素的耐药与患者先前的大环内酯类用药史有关。建议：制定含克拉霉素的Hp根除方案前，应先询问大环内酯类用药史（Saad RJ,et al.Clin Gastroenterol Hepatol,2008）,克拉霉素的耐药性,若Hp对克拉霉素耐药，怎么办？增加克拉霉素的剂量并不能克服Hp产生的耐药性（Ishioka H,Digestion 2007）；雷尼替丁枸橼酸铋有助于克服Hp对克拉霉素的耐药性。

16、多中心、随机临床研究证实：在十二指肠溃疡患者中，雷尼替丁枸橼酸铋/克拉霉素联用比奥美拉唑/克拉霉素联用有益。克拉霉素敏感菌株和耐药菌株感染患者的Hp根除率：奥美拉唑联用组有显著差异；雷尼替丁枸橼酸铋联用组无差异（Mgraud F,Helicobacter,2000）。,克拉霉素的耐药性,若Hp对克拉霉素耐药，怎么办？新概念“序贯治疗（sequential therapy）”：意大利Vaira D等的随机双盲安慰剂对照研究表明：10d序贯治疗方案的根除率为91%，PPI、克拉霉素和阿莫西林三联10d标准治疗的根除率为78%（p0.002）。两种方法的安全性并无差异。令人鼓舞的是，对克拉霉素耐药的

17、HP菌株感染患者，序贯治疗的根除率为88.9%，标准治疗的根除率为28.6%（p=0.0034）Saad RJ,et al.Clin Gastroenterol Hepatol,2008；Jafri NS等荟萃分析，Ann Intern Med,2008；Vaira D et al.Ann Intern Med,2007,PPI（泮托拉唑40mg）、阿莫西林1g，Bid5d，接下去泮托拉唑40mg、克拉霉素500mg、替硝唑500mg，Bid5d。,克拉霉素的耐药性,若Hp对克拉霉素耐药，怎么办？除补救疗法外，疗程延长一线治疗：奥美拉唑20mg、阿莫西林1g和克拉霉素500mg bid 7d。

18、疗程后4周检测Hp根除情况。一线治疗失败的患者：四联疗法7d（奥美拉唑20mg bid、铋制剂120mg qd、四环素500mg qd、甲硝唑400mg tid）：根除率75%。上述一线方案再治疗2周：根除率80%。上述一线方案再治疗1周：根除率33%。BRESLIN L,et al.Aliment Pharmacol Ther,2001.,克拉霉素有关的相互作用,克拉霉素只有在pH4时，才发挥对Hp的杀灭作用。因此，用于Hp感染必须要合用抑酸剂。,克拉霉素与PPI,双盲、安慰剂对照、三周期随机交叉研究表明：克拉霉素/奥美拉唑联用有协同作用。克拉霉素使得奥美拉唑的Cmax,AUC0-24和 T

19、1/2 增加 30%,89%和34。奥美拉唑使得克拉霉素的血药浓度增加（Cmax10%，Cmin27%，AUC0-815%；14-OH-克拉霉素的Cmax、Cmin和AUC0-8分别增加45%、57%和45%）；奥美拉唑使克拉霉素在胃组织和粘膜中的浓度增加(e.g.,口服后 2 h粘膜中的克拉霉素增加9倍)Gustavson LE,et al.Antimicrob Agents Chemother,1995,39(9):2078-83.,Pedrazzoli Jr等认为，克拉霉素从血浆到胃粘膜组织存在一种主动转运（“浓集”）机制。奥美拉唑预处理显著地促进了这种转运。A组：奥美拉唑20mg qd

20、 7d后，第8d静脉给药克拉霉素500mg；B组：静脉给药克拉霉素500mg。药动学参数 胃液中克拉霉素 血浆中克拉霉素 OME（）OME（）OME（）OME（）AUC0-2 6.8 15.6 0.11 0.25(ng.h/ml)*105Cmax 9.03 19.51 5.09 4.41(ng/ml)*103,Pedrazzoli Jr J et al.Scand J Gastroenterol;2001.,启示：克拉霉素对Hp的作用不是仅仅通过口服后胃中释放的克拉霉素对Hp的局部作用！,克拉霉素与PPI,兰索拉唑克拉霉素：并用兰索拉唑、阿莫西林和克拉霉素后，兰索拉唑的血清Cmax增加，14-

21、OH-克拉霉素的Cmax也显著增加。埃索美拉唑克拉霉素：埃索美拉唑镁40mg、克拉霉素500mg bid、阿莫西林1000mg bid联用7d后，埃索美拉唑的平均稳态 AUC 和Cmax 增加 70%和18。雷贝拉唑克拉霉素：雷贝拉唑、阿莫西林和克拉霉素三联治疗，雷贝拉唑、14-OH-克拉霉素的AUC和Cmax 增加，尽管克拉霉素未显著受影响。克拉霉素对泮托拉唑的药动学并无显著影响。,用于Hp感染治疗时克拉霉素的联用,274 名胃肠疾病患者 Zhou Q，et al.WJG,2008.,HP对抗菌药的耐药性,我国Hp对不同抗生素的耐药率分别为:甲硝唑50%100%(平均75.6%)，克拉霉素0

22、40%(平均27.6%)，阿莫西林02.7%（2008年胡伏莲，中国医学论坛报）浙江省：甲硝唑、阿莫西林、庆大霉素、左氧氟沙星、呋喃唑酮、克拉霉素6种抗菌药中，甲硝唑的耐药率最高，达 99.32，左氧氟沙星最低（达0.51）。克拉霉素为18.1%39.4，呋喃唑酮21.35%（医学研究杂志，2007；浙江预防医学，2008）。,第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（2007年庐山共识）：一线治疗方案,均bid，疗程7d或10d(对于耐药严重的地区，可考虑适当延长至14 d。但不要超过14 d)。2.克拉霉素耐药率15%20%时，首选考虑PPI+C+A/M；甲硝唑耐药40%时，首选考虑PPI

23、+M+C/A。3.为提高Hp根除率，避免继发耐药，可以将四联疗法作为一线治疗方案。4.Hp对甲硝唑和克拉霉素耐药，可选择呋喃唑酮、四环素和喹诺酮类(如左氧氟沙星和莫西沙星)。可作为初次治疗方案的选择。PPI：埃索美拉唑20 mg、雷贝拉唑10 mg、兰索拉唑30 mg、奥美拉唑20 mg和泮托拉唑40 mg。RBC：雷尼替丁枸橼酸铋350mg。,三联,四联,克拉霉素三联方案：PPI（标准剂量，Bid）+克拉霉素（500mg Bid）+阿莫西林（1g Bid）组成的方案,Maastricht III 2007共识（GuT,2007）指出：三联方案14天疗程比7天更有效，多项研究荟萃分析显示Hp根

24、除率高出12%（95%CI，7-17%）,新进展,大环内酯类-内酰胺类（或氟喹诺酮类）是否合适？,近年来大环内酯类快速抑菌剂与-内酰胺类繁殖期杀菌剂联合用疗效降低的观点受到质疑。许多证据表明，二者联用在治疗严重的或难治性感染时效果良好，而且可作为社区获得性肺炎的初步经验性治疗。加替沙星克拉霉素治疗铜绿假单胞菌感染、非淋菌性尿道炎及混合感染效果明确。克拉霉素联合左氧氟沙星治疗女性生殖道支原体衣原体感染效果明确。合用能扩展抗菌谱；大环内酯类（14环和15环有，16环无）对一些细菌的生物被膜有破坏作用，能促进-内酰胺类或沙星透过生物被膜而有利于发挥抗菌作用。程书权等世界临床药物,2005.魏广.实用

25、医学杂志,2005.吕晓萍等.中华医院感染学杂志.2006.祝敏芳等.中国临床医学，2003,一些临床和动物实验发现联合应用克拉霉素和其他杀菌剂(如环丙沙星，头孢他啶，美洛培南等)可有效治疗由铜绿假单胞菌生物被膜感染的疾病。而且，所用的剂量远低于MIC，所以可能是克拉霉素抑制了细菌生物被膜的形成，增加了杀菌剂的渗透。对于多药耐药的铜绿假单胞菌感染，也可考虑用克拉霉素（或阿奇霉素）妥布霉素治疗。,克拉霉素相关的药动学相互作用,克拉霉素是强CYP3A4抑制剂。机制：不可逆性抑制作用，也称机制依赖性抑制作用，是由CYP介导生成的具反应活性的代谢物引起。与P450-MI络合物（Metabolite-i

26、ntermediate complex）形成有关。红霉素也是CYP3A4的不可逆抑制剂。罗红霉素和阿奇霉素对CYP3A4几乎无抑制作用。,常见CYP3A4底物,克拉霉素对CYP3A4的抑制作用具有剂量依赖性,例如，克拉霉素（200 mg或400 mg bid）、阿莫西林（750 mg bid）和兰索拉唑（30 mg bid）三联一周疗法治疗Hp相关的消化性溃疡时，200 mg和400 mg剂量下CYP3A4活性分别下降39%和68%。克拉霉素剂量增加，对CYP3A4抑制作用增加，相互作用的程度也增加。,克拉霉素是P-糖蛋白（P-gp）的强抑制剂,常见的P-gp底物,基于P-gp抑制机制的相互作

27、用往往会使其底物的疗效增加，生物利用度提高，但要注意毒性可能增加。,【相互作用举例】地高辛是P-gp底物，当地高辛与克拉霉素、罗红霉素等P-gp抑制剂合用时，地高辛吸收增加，血药浓度增加50%300%。地高辛口服后，部分经肠道迟缓真杆菌还原代谢为无强心作用的双氢地高辛和双氢地高辛苷元，克拉霉素通过抑制肠道细菌的转化作用增加地高辛的吸收，合用可引起地高辛血清浓度增高。地高辛治疗有效浓度范围为0.92.2 g/L。稳态血药浓度若大于2.2 g/L，则可能会出现中毒症状。克拉霉素与地高辛发生相互作用有双重机制：除了对小肠壁P-gp的抑制外，还包含了抑制肠道菌群引起地高辛吸收量增加的机制。,Goode

28、rham 等报道了房颤患者应用地高辛、华法林，因Hp感染接受克拉霉素等药物治疗，发生中毒反应（Ann Pharmacother 1999）,肠壁细胞的CYP3A4与P-gp底物存在显著的重叠性。当药物分子横跨肠上皮细胞的腔膜面以后大部分药物可被P-gp从上皮细胞泵回到肠腔，其中一部分会被重吸收。在反复的泵出和吸收过程中，P-gp延长了药物在细胞内的停留时间，增加与肠壁CYP3A4的接触时间，提高药物在肠内代谢。,克拉霉素是CYP3A4 和P-gp的双重抑制剂对于CYP3A4和P-gp的共同底物，生物利用度会极大地增加，相互作用临床意义可能突出。,门诊处方克拉霉素相关药动学相互作用,274 ou

29、tpatients with gastrointestinal diseases；Zhou Q.WJG,2008,克拉霉素卡马西平的相互作用案例,7名癫痫患者服用卡马西平(600 mg/日)，卡马西平血药浓度控制在治疗窗之内。合用克拉霉素(400 mg/d)5d后，卡马西平血药浓度增加2倍，患者中有4名出现毒性症状(嗜睡、头昏、共济失调等)。2名接受卡马西平维持治疗的癫痫患者被诊断为胃溃疡（Hp阳性）后，接受克拉霉素、阿莫西林和奥美拉唑三联方案治疗，结果引起卡马西平血药浓度增加并超出治疗浓度范围。停用克拉霉素后，卡马西平血药浓度恢复至正常范围。,克拉霉素-卡马西平,相互作用分析：卡马西平为CY

30、P3A4底物，克拉霉素是一种作用强的不可逆性CYP3A4抑制剂，能显著降低卡马西平清除，引发药物过量症状。类似问题处理原则：当治疗窗窄的CYP3A4底物与大环内酯类抗生素合用时，应尽量不选用克拉霉素和红霉素，因为两者均为不可逆性CYP3A4抑制剂。可以选择阿奇霉素作为替代药品，因为阿奇霉素对CYP3A4无抑制作用。若临床上必须使用克拉霉素，则CYP3A4底物的剂量应适当调整。对卡马西平与克拉霉素合并用药而言，卡马西平剂量应下调40%-50%，而且应特别注意其不良反应的监测。,克拉霉素阿托伐他汀相互作用案例,阿奇霉素对阿托伐他汀的药动学无显著影响，而合用克拉霉素可使阿托伐他汀的Cmax增加56%

31、，AUC0-24h增加82%。克拉霉素是CYP3A4抑制剂，能显著抑制阿托伐他汀的代谢，由于阿托伐他汀血药浓度的升高与肌病风险增加相关，因此它与大环内酯类抗生素合用时不宜选用克拉霉素，但可选用阿奇霉素。若必须短期应用克拉霉素，可暂时停用阿托伐他汀，因为短期停用阿托伐他汀并不影响其远期降脂疗效。也可选择氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀作为阿托伐他汀的替代品。因为氟伐他汀的主要消除途径是经CYP2C9代谢，而普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀水溶性大，基本不经CYP系统代谢。,严重相互作用,克拉霉素/秋水仙碱严重的粒细胞缺乏症家族性地中海热患者，76y，服用秋水仙碱1.5mg/日达6y。老人接

32、受了7d的Hp根除治疗（奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素），开始治疗3d后出现高热、腹痛、腹泻。第8d出现脱水、全血细胞减少症、代谢性酸中毒、脂肪酶水平增加，住院治疗。克拉霉素/硝苯地平血管扩张性休克克拉霉素/泼尼松躁狂克拉霉素/洛伐他汀（辛伐他汀、阿托伐他汀）横纹肌溶解克拉霉素/瑞格列奈严重的低血糖（男性，80y，终末期肾病、二型糖尿病患者，服用瑞格列奈0.5mg tid两年，血糖控制良好。接受Hp根除治疗，其中含克拉霉素500mg bid，48小时后出现严重低血糖。,特别强调,克拉霉素与CYP3A4底物、P-gp底物的相互作用，都是可以预测的，是可控可防的。,克拉霉素为基础的三联疗法关注遗传药

33、理学,检测：宿主（Hp感染患者）的CYP2C19基因型(*2、*3突变基因)；宿主（Hp感染患者）的C3435T MDR1；来源于活组织的Hp 23S rRNA突变基因“量体裁衣式”地设计方案。,克拉霉素为基础的三联疗法关注遗传药理学,Tanigawara Y et al.Clin Pharmacol Ther,1999,66:528534,临床意义：对于CYP2C19慢代谢患者，二联疗法已高度有效，故不必加用克拉霉素，以降低病人用药经济负担。对于快代谢患者，克拉霉素的联用是有利的。,克拉霉素的剂型与临床治疗学（疗效、安全性、依从性、经济性）,GRUBEL等发现，与克拉霉素颗粒剂相比，克拉霉素

34、原料粉和克拉霉素微粉化片对胃粘膜的穿透更多。结论：克拉霉素的剂型 显著影响其在胃粘膜中的分布（GRUBEL P et al.Aliment Pharmacol Ther,1998,12(6):569-576）.科学命题的产生克拉霉素缓释制剂与速释制剂用于Hp根除治疗时，胃粘膜、胃组织中药物分布比较？,克拉霉素缓释制剂与速释制剂的比较,（1）克拉霉素属于时间依赖性抗生素，制成缓释制剂有利于提高杀菌效能。例如对于慢性支气管炎急性发作的治疗，克拉霉素缓释片1000 mg qd服用5 d与克拉霉素速释片500 mg bid服用7 d疗效等同（Gotfried M,et al.Curr Med Res

35、Opin,2005）。对于肺炎链球菌MIC2g/ml的菌株，1000mg单剂量缓释制剂在24h内保持了SBA（Serum Bactericidal Activity），而单剂量500mg速释制剂仅能维持6h（Stein GE,Pharmacotherapy,2002）。（2）相同日剂量的缓释片与速释片（1000 mg qd vs 500 mg bid或500mg qd vs 250mg bid）连续服用5 d后，机体对克拉霉素的吸收程度相同。14-OH-克拉霉素的AUC0-24h和Cmax：缓释片与速释片无差异（Guay DR,et al.Clin Ther,2001).,相同日剂量的缓释片（

36、1000 mg qd）与速释片（500 mg bid）连续服用5 d后，机体对克拉霉素的吸收程度相同。,克拉霉素缓释制剂与速释制剂的比较,相同日剂量的缓释片（500 mg qd）与速释片（250 mg bid）连续服用5 d后，机体对克拉霉素的吸收程度相同。,克拉霉素缓释制剂与速释制剂的比较,（3）制成缓释制剂进一步提高了患者对克拉霉素的耐受性。临床试验表明，两种制剂总体而言不良反应发生率无差异。但胃肠道反应的严重程度两组的差异具有统计学意义（按1-3分评分，1=mild,2=moderate,3=severe),。缓释,1.320.51;速释,1.58 0.71;P=0.018即缓释优于速释

37、）；由于胃肠反应或味觉异常而终止治疗的发生率两组的差异也具有统计学意义（缓释：0.7%3/459;速释,3.4%15/444;P=0.004；即缓释优于速释）。（Guay DR,et al.Clin Ther,2001).,克拉霉素缓释制剂与速释制剂的比较,（4）目前的适应证表述有差异：速释制剂的适应证更广。,克拉霉素缓释制剂与速释制剂的比较,克拉霉素缓释制剂与速释制剂的比较,（5）药物经济学比较当用于治疗敏感菌引起的上呼吸道感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染时，克拉霉素缓释制剂qd使用，与速释制剂（片、颗粒剂、胶囊）相比，可能有一定的治疗学和经济优势。但克拉霉素缓释制剂若bid应用，则属于

38、不合理用药，失去了开发缓释剂型的意义，也显著降低了价格优势。,克拉霉素缓释制剂与速释制剂的比较,来自美国的研究克拉霉素缓释制剂（Biaxin XL）与速释制剂（Biaxin）治疗下呼吸道感染的治疗成本和效果比较Halpern MT,et al.Costs and outcomes of extended-release vs.immediate-release clarithromycin for lower respiratory tract infections.COPD.2005,2(2):217-23.结果：缓释制剂更有优势。有更多的患者被治愈（治愈率缓释 vs 速释：86%vs 74

39、.6%）。因不良反应终止治疗的患者比例（缓释vs 速释：2.4%和4.9%）；治疗成本有显著差异（缓释vs速释：$172.05 vs$204.15）。,（6）食物的影响不同：缓释制剂应餐后即服或餐中服用，不能空腹服用；速释制剂没有要求。,克拉霉素缓释制剂与速释制剂的比较,关于克拉霉素缓释制剂能否用于Hp根除的学术探讨,循证医学5级证据（可靠性排序：一级二级三级四级五级）；一级证据，按照特定病种的特定方法，收集所有质量可靠的、随机对照试验后所做出的系统评价结果。二级证据，根据单个足够样本量、随机对照试验给出的结果；三级证据，设置对照组，但未用随机方法分组的研究结果。四级，没有对照组的系列病例观察

40、结果。五级，指专家的意见。,关于克拉霉素缓释制剂能否用于Hp根除的学术探讨,国外缓释制剂（Biaxin Xl Filmtab）和国内缓释制剂的适应证中没有提到可用于Hp根除疗法；国外缓释制剂说明书中特别强调：其安全性和疗效尚无建立。但国外、中国香港和台湾地区已有不同证据级别的证据表明，克拉霉素缓释制剂可用于Hp根除治疗；中国大陆目前尚无相应的权威文献报道，但已有相应的头碰头研究在进行。如何对待药品说明书以外用法？世界性话题。“药品说明书以外用法（Off-label use）具有普遍性、合理性和风险性”马珂等.关注“药品说明书之外的用法”.中国执业药师，2007）,超适应证用法必须要与患方进行充

41、分的交流，让患方知情。按处方管理办法要求，应说明原因并再次签名。,“支持这种用法”的证据（来自香港的研究）Chu 等临床研究证实，32名Hp感染患者接受兰索拉唑30mg、克拉霉素缓释片500mg和甲硝唑800mg，均为qd7d，该方案安全，耐受性好，依从性高、高效的抗Hp感染的替代方案。循证医学证据级别：四级，没有对照组的系列病例观察结果Chu KM,et al.Hepatogastroenterol 2000;47:1624-1626 PMID:11149018,关于克拉霉素缓释制剂能否用于Hp根除的学术探讨,关于克拉霉素缓释制剂能否用于Hp根除的学术探讨,“支持这种用法”的证据（来自台湾的

42、研究）Hp根除疗法中克拉霉素缓释制剂与速释制剂的头碰头的随机对照研究：方法：161 名Hp相关的消化性溃疡患者分为两组。克拉霉素（速释片500mg bid 或缓释片1000mg qd）、阿莫西林1000 mg bid、埃索美拉唑镁 40mg qd.疗程7d。结论：克拉霉素缓释片可作为克拉霉素速释片的替代方案。Liou JM,et al.Hepatogastroenterol 2006;53:792-796 PMID:17086891循证医学证据级别：二级证据（根据单个足够样本量、随机对照试验给出的结果）。,关于克拉霉素缓释制剂能否用于Hp根除的学术探讨,“支持这种用法”的证据（来自菲律宾的研究

43、）方法：采用平行分组设计的前瞻性、随机、开放标签的盲法终点研究。组：埃索美拉唑40mg/阿莫西林1000mg bid/克拉霉素速释片500mg bid；组：埃索美拉唑40mg/阿莫西林1000mg bid/克拉霉素缓释片500mg qd。疗程7d。51人参与研究，45例完成研究。结果：Hp根除率按意愿治疗(intention-to-treat,ITT)分析,组和组分别为85%（n=27）vs 75%（n=24）（p=0.250）；按方案(per protocol,PP)分析，组和组分别为92%（n25）和90%（n20）（p=0.795）。结论：克拉霉素缓释片（500mg qd）三联疗法与克拉

44、霉素速释片500mg bid三联疗法相比，疗效与安全性等同（Collado MP,et al.Phil J Gastroenterol 2006）循证医学证据级别：二级证据（根据单个足够样本量、随机对照试验给出的结果）。,结语,克拉霉素有其应有的临床价值。克拉霉素是Hp根除一线治疗的组成。14d方案优于7d方案。Hp对其的耐药性也是可以被克服的。不同剂型的克拉霉素在临床治疗学、药物经济学方面有一定的差异。敬请关注遗传药理学与克拉霉素为基础的三联疗法。注意克拉霉素与一些药物的相互作用，这些相互作用是可以预计的，可控可防的。药师要勇于总结药品的临床药理学和治疗学进展。这些定期的“作”可以极大地刺激

45、自己对于药品、药物治疗和疾病的了解。,头孢哌酮/舒巴坦的临床药理学与治疗学进展,浙江大学医学院附属二院讲者：周权 科副主任指导：颜小锋科主任,头孢曲松合理用药调查,为了了解我院临床使用头孢曲松的合理性，我们通过HIS获取了2010年3月30日使用头孢曲松的住院病人的信息，并查阅了所有使用头孢曲松的住院病人（n=55）的病历。调查用药科室、病人基本信息和用法用量；头孢曲松用药持续时间、合并用药情况；合并使用含钙制剂情况。成果发表：浙医二院内部刊物药学信息与服务2010年第二期,二、某类药物的处方点评,例如，口服PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑镁。不同的PPI在药理作用、

46、适应证和用法用量上一定的差异。及时了解PPI的药物利用模式，有利于及时发现不合理的用药情况，并制定相应的干预措施，以节约卫生资源，提高药物治疗的有效性与安全性。因此，我们对门诊患者口服PPI处方进行了回顾性点评。,相关成果,蒋鸿雁，周权，颜小锋等.综合性医院门诊患者口服PPI的回顾性处方点评，中国现代应用药学杂志，2008，25(4):353-357.林俊.综合性医院注射和口服PPI制剂的处方点评.浙江大学城市学院本科毕业论文（指导教师：周权）,资料与方法,利用浙江省医院信息系统药房管理子系统（Version 1.0，浙江联众卫生信息科技有限公司），进入处方查询模块，调出2007年1月10日1

47、月21日期间浙江省某三甲医院门诊患者所有含口服PPI的电子处方，以打印功能生成PDF文档，记录患者年龄、性别、就诊科室、临床诊断、处方正文（包括药物种类、剂量、疗程、服药间隔、服药时间）。处方正文中所有其他药品按药物通用名处理。统计处方总数、单用和合并用药处方数、各种PPI处方总数。,并查阅相应PPI说明书、英国National Institute for Clinical Excellence（NICE）关于PPI临床应用的指导原则、检索维普中文数据库（1989-2006）以及Pubmed的相应文献。从胃镜室微机中查询患者近半年有无胃镜检查记录，若有则记录胃镜检查结果。对于一些基于预防胃粘膜

48、损害而使用的处方或临床诊断未能反映用药理由的处方，则利用微机检索该患者近半年在该院的就诊用药情况，特别是查看患者有无长期接受糖皮质激素、非甾体类抗炎药、抗血小板聚集药、抗凝药以及甲氨蝶呤等药物维持治疗。,适应症与诊断吻合性,2006年中国GERD诊断和治疗指南专家会议指出，对于不典型症状（非心源性胸痛、慢性咳嗽、哮喘、咽喉炎等）的GERD患者，可以将PPI列为经验性诊治药物。,只有在合用糖皮质激素和NSAIDs、糖皮质激素治疗超过30d、总疗程中泼尼松剂量大于1000mg（等效剂量）、应用糖皮质激素的患者有消化性溃疡病史的情况下，可以应用PPI。本次调查中发现大部分处方合用NSAIDs和糖皮质

49、激素或长期接受糖皮质激素的维持治疗，因此这些患者中应用PPI仍是合理的。,用法用量,在临床诊断与适应症完全符合的131份处方中，有14份处方的用药剂量及46份处方的用药时间不符合说明书规定。在所有口服PPI处方中，用法用量值得商榷的典型情况包括：2005年美国GERD诊治指南指出，“归根结底，无论使用哪种药物多少剂量，能够控制症状的剂量即应该使用的剂量，包括足量甚至在许多病人PPI加量”。由此可以看出，药师对于口服PPI的用量审查要注意灵活性，不能以“一刀切”的方式进行处方审查。与医生和患者进行良好的沟通是必要的。,合并用药,一些合并用药的合理性值得商榷，包括：同时应用2种PPI，例如奥美拉唑

50、泮托拉唑、雷贝拉唑兰索拉唑等共7张处方（1%）。同时应用PPI和H2受体拮抗剂，例如奥美拉唑钠枸橼酸铋雷尼替丁、奥美拉唑钠雷尼替丁。尽管有少量文献指出在治疗复杂及难治性GERD时PPI与H2受体拮抗剂可以联用。但国内潘涛等的循证医学研究显示，目前证据尚不能确定应用PPI一日两次的基础上睡前加服H2-受体拮抗剂能有效抑制夜间酸突破的发生，还需要大样本、高质量，且随访时间足够的随机对照试验来提供证据。,用药时间,奥美拉唑钠、雷贝拉唑、埃索美拉唑晚间给药。现有说明书中均没有提及PPI qd给药时间为晚间。但有文献报道奥美拉唑晚间给药时消化性溃疡患者的溃疡愈合率高于早晨给药，且副作用更低。研究表明，若