化学药物研究中有关药学方面的技术问题.ppt
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1、化学药物研究中有关药学方面的技术问题,一、化学药物原料药制备研究的技术要求;二、化学药物制剂研究的技术要求;三、化学药物原料药结构确证研究的技术要求;四、化学药物稳定性研究的技术要求;,一化学药物原料药制备研究的技术要求,(一)概述,1、原料药的概念:主要指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的,用于制造药物制剂的活性成分。,2、原料药的管理,中国-实行批文号管理,需注册申报。欧美、加拿大等国-采用递交药品主卷(DMF,Drug Master File)备案的形式或作为新药申请资料的一部分。,药品主卷(DMF,Drug Master File)是指向药品管理部门提供的在药品生产
2、、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料.共分五类:-生产地点、研究设施、操作程序及人员;-原料药、中间体及用于制备它们或药品的物质;-包装材料;-赋形剂、色素、矫味剂、香精或药品中使用的其他物质;-管理部门认可的参考资料;,3、原料药制备工艺在药物研发中的地位,原料药的制备是药物研发的起始阶段,是药物研发的基础。(1)为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药;(2)为质量研究提供详细的信息;(3)提供符合工业化生产的制备工艺;,4.原料药制备工艺技术要求的目的,(1)在原料药制备工艺的研究中,要遵循原料药研发的自身规律,强调关注原料药制备全过程的
3、控制,以保证顺利过渡到稳定的工业化生产。(2)提供一个原料药研发的科学思路和理念,指导原料药的制备研究朝着更科学、更合理的方向发展。,(二)原料药制备研究的一般过程,六个阶段,1.确定目标化合物;2.设计合成路线;3.制备目标化合物;4.结构确证;5.工艺优化;6.中试放大研究;,(三)原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点,主要内容,1.合成路线的选择与设计要有依据;2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准;3.合成中间过程要进行控制;4 有机溶媒残留量要进行检测;5.工艺的研究要强调优化与放大;,1.合成路线的选择与设计要有依据强调:合理性,美国FDA关于原料药制备工艺指导原则,要求提供详细的
4、合成路线或制备工艺的主要原因:第一.特定的合成路线与杂质群及特定的固体状态有关;第二.合成路线也为化学结构的确证提供了进一步的线索;,(1)主要步骤,a.对拟合成的目标化合物进行文献调研,设计或选择合理的合成路线;b.对所选择的路线进行初步分析,对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识;c.对所采用的工艺有一个初步的评价;通过以上研究为药物的评价提供可靠依据。,新的化学实体,根据其结构特征,综合考虑:a.起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短;c.收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;确定合理的合成路线。根据国内外对类似结构化合物的文献报道,进行
5、综合分析,确定适宜的合成方法。,结构已知的药物,通过文献调研,对该药物制备的研究情况有一个全面的了解,重点关注:a.可行性(原材料是否易得,反应条件是否能工业化)b.可控性(反应条件是否温和、易控)c.稳定性(中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定)d.先进性(所采用路线与文献路线比较的先进性)e.合理性(成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等),实例1.头孢类2异构体,母环结构如下:,可能的反应机理如下:,溶剂 季铵化后的比例 Ratio 3/2 CH2Cl2 42/35 Freon TF 70/9 Cl3CCF3 76/9CH3CHCl2 36/36CH2Cl3 33/31Cl3CCl
6、3 45/17CCl4 37/42CH3CN 47/12ClCH2CH2Cl 52/14ClCH=CHCl 27/51PhCH3 43/17CL2CHCH2Cl 44/22Cl2=CCl2 42/2PhCl 17/1,实例2:仿制的喹诺酮药物:碳酸二乙酯 碳酸二甲酯,闪点 77C 13C 毒性 对皮肤接触有害成本17.1元/500ml 25.1元/250ml,原甲酸三乙酯 原甲酸三甲酯,闪点 85 C 60 C 毒性 3.2-6.4 mg/kg 2.0 mg/kg(LD50大鼠口服)对眼睛有强刺激,(2)技术评价的重点,对工艺路线的分析,说明选择该路线依据和理由 a.理论依据 b.文献依据 c
7、.试验依据 强调:合理性,(3)申报资料中存在的主要问题,未列出所有可能的合成路线及工艺,对其进行比较选择,仅写出一条路线;没有对合成路线进行认真的筛选,采用了价格昂贵,来源困难的原材料、试剂、溶剂等致使成本过高;采用了超低温、高压等苛刻的反应条件,以致无法工业化生产;参考文献中使用了对环境有较大影响的、类溶剂,申报单位未进行替换溶剂的研究工作;未附有关参考文献的复印件;,2、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调:规范性,研究的目的:原料药制备工艺研究的基础;为质量研究提供有关杂质的信息;,(1)起始原料的选择原则:,质量稳定、可控,应有来源、标准和供货商的检验报告,必要时应根据合成工艺的要求
8、建立内控标准。对特殊的专用中间体,更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解,特别是对由起始原料引入的杂质、异构体,应进行相关的研究并提供质量控制方法;对具有手性中心的起始原料,应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。,美国FDA关于原料药制备工艺指导原则中对“原料”的要求,是原料药的重要结构组件;有商业来源;其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述:其获取方法是众所周知的(主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素)。,美国FDA关于原料药制备工艺指导原则,起始原料的控制程序:应将起始原料列表,提供可接受的包括
9、鉴别、定量及纯度在内的质量标准。分析方法应简单叙述。当杂质可能带入原料药时,应提供其纯度的控制(如用色谱法对杂质定性或定量)。,实例:6APA“开环”过程,7ACA“开环”过程,在青霉素类抗生素、头孢类抗生素合成工艺中要使用6-APA、7ACA作起始原料时,首先要掌握这类-内酰胺抗生素降解物的规律,对它们可能引入的杂质,即:开环物进行相关的研究工作,并制订质量控制的方法。,特殊的专用中间体 FDA要求:要用这样的化合物进行原料药的合成,必须以药品主卷(DMF)的形式,提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信息。,手性中心引入的三种方式:,第一.直接从起始原料中带入 应提供控制起始原料光学纯度的方
10、法及质量标准 第二.通过不对称合成 第三.消旋体的拆分 应注意手性拆分试剂的光学纯度的控制,(2)溶剂、试剂的选择原则:,应选择毒性较低的试剂;有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂,控制使用二类溶剂;应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明,以便于在生产过程中加以控制。,(3)内控标准的制订,在药物的制备工艺中,由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质,若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应,对终产品的质量有一定的影响,因此需要对其进行控制,制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准,同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量
11、的影响。,内控标准应重点考虑以下几个方面,对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述;要有具体的来源,包括生产厂家和简单的制备工艺;提供证明其含量的数据,对所含杂质情况(包含有毒溶剂)进行定量或定性的描述;如需要采用起始原料或试剂进行特殊反应,对其质量应有特殊要求;对于不符合内控标准的起始原料或试剂,应对其精制方法进行研究;,(4)申报资料中主要存在的问题,未提供起始原料相关生产工艺及使用有机溶剂的概况,对其引入的杂质情况不了解,给终产品的质控带来困难;对具有手性中心的起始原料,未对其光学纯度进行控制;对专用中间体未提供其合成路线,且未制订其质控标准;工艺中使用的有机溶剂不符合要求,如采用了类溶
12、剂,或不适合工业化生产的溶剂(如乙醚等);,3、合成中间过程要进行控制强调:可控性,中间过程的控制-对中间体的控制-对工艺条件的控制,(1)对中间体的控制,目的、意义 有利于控制产品的质量,稳定制备工艺;为原料药的质量研究提供重要信息;中间体的结构研究也可以为终产品的结构确证提供依据;,FDA对于主要中间体的归纳,枢纽中间体:可由不同方法合成的中间体;关键中间体:通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。如:具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体;最终中间体:原料药合成最终反应的前一步;,化学药物原料药制备研究的技术指导原则,已知结构的关键中间体(指已有文献报道的,对终产品的质量或安全性有
13、影响的物质)-理化常数研究(熔点、沸点、比旋度、溶解度等);-质量控制(性状、异构体、有关物质、含量等);-结构研究(如因产品结构确证的需要,应对其结构进行确证,并与有关文献进行对比);,新结构的中间体(指尚无文献报道的中间体)-结构研究(包括红外、紫外、核磁共振、质谱等)-理化常数研究(熔点、沸点、比旋度、溶解度等);-质量控制(性状、异构体、有关物质、含量等);,已知结构的一般中间体-理化常数研究(熔点、沸点、比旋度、溶解度等);-质量控制(采用TLC、HPLC、GC等方法,对其在反应过程中进行定量或定性控制);-结构研究(如因产品结构确证的需要,应对其结构进行确证,并与有关文献进行对比)
14、;,评价的重点,关键中间体的质量一般中间体的定性控制方法新结构中间体的结构确证,(2)工艺条件的控制,工艺操作步骤的描述应详细;工艺条件,如:反应装置、温度、压 力、时间、溶剂、pH值、光照等的控制应严格;反应终点(提示原料转化为目的生成物的程度、杂质的生成情况等)的判断应明确;,例1.温度的影响,固态状态下头孢类产品聚合速度与温度的关系:,阿德福韦酯:在合成工艺中,以腺嘌呤为起始原料,经缩合、酯化、脱乙基化得阿德福韦,再与新戊酸氯甲酯生成阿德福韦酯(双酯)。须控制温度60,以避免杂质(单酯)产生。,例2.光照的影响,头孢噻肟钠水溶液:用254 nm光照射45分钟,能降解50%,照射4小时,能
15、降解95%。产物主要是反式异构体,其抗菌活性仅为顺式构型的1/401/100。头孢曲松钠粉末:置2000LX日光灯下照射10天后,反式异构体量从0.56%增加到1.10%。,例3.pH的影响,氨曲南:在pH 57 的溶液中最稳定。在 pH 25的溶液中有异构化反应发生。,美FDA关于原料药制备工艺指导原则对工艺流程图及操作步骤要求,流程图应包括以下内容:反应物(比如,起始原料与中间体等)与产物的化学结构式;立体构型(如存在的话);中间体(不管是否分离出来);溶剂、催化剂与试剂。,操作步骤,反应所用的典型设备;反应物(起始原料或中间体的化学 名称及数量);溶剂、催化剂与试剂(化学名称及 数量);
16、条件(如温度、pH、反应时间、压 力等);反应终点的控制。,混合及分离过程;原料药及中间体可能的纯化过程;收率范围粗品和(或)纯品,重量 和百分比。,原料药粗品的分离、纯化,粗品的收率范围 测定粗品纯度所做的所有分析数据 分离及纯化过程的详细说明 其他纯化过程;纯品的收率范围(重量及百分比);纯化方法有助于提高纯度的证据(例如 产品纯化前后的色谱图),(3)申报资料中主要存在的问题,对关键中间体,未提供证明其结构的核磁等光谱图;中间体质控指标的设置依据不充分,如无参考文献资料进行对照,或测定条件与文献报道不符,无法判断其优劣;工艺的质控过程不完整:a.缺少反应条件及工艺参数的资料;b.仅对部分
17、反应步骤进行了质控,但对关键反应步骤或中间体未进行质控,如经多步“一锅煮”方式得到的中间体,未进行质控;c.对中间体质控指标置不完全,或无针对性,或叙述太简单,对工艺是否可控无法作出判断;对于终产品是盐类的品种,其前体游离碱或酸的质控对终产品的质量至关重要,但资料中未提供详细的质控标准;,光学活性药物:在采取手性合成过程中,缺少合成工艺的相关文献依据;对需通过拆分得到的中间体,未提供拆分方法的依据、具体的条件和拆分后的纯度;对引入光学活性的起始原料或中间体未进行质控,或有质控方法但没有对光学纯度进行检查等;含结晶水的药物:未说明工艺的选择依据、具体的操作方法和质控方法;晶型选择性药物:未提供国
18、外上市的晶型,重结晶条件的文献资料,未对产品本身的晶型作相关研究,或提供选择该晶型的依据;,手性药物生产工艺申报资料及审评要点(药审中心),所用的合成路线应有依据(文献或理论),注意反应条件及关键中间体的分离与纯化方法的选择,以及合成工艺中消旋化的可能性。,需采用具有立体选择性的方法控制手性原料、手性试剂及引入手性中心后的重要中间体的光学纯度,并提供详细检测方法及图谱。对于含两个以上手性中心的药物,因最终产品中可能存在的光学异构体杂质数目多,质控难度大。此时对最终产品光学纯度控制可采用加强合成过程中工艺条件的控制,对各手性中间体及原料的光学纯度严格控制来实现。,合成多肽类药物药学方面的技术要求
19、及审评要点(药审中心),起始原材料,a.氨基酸及其衍生物:(a)外购单位的购货证明;(b)有关产品的质检报告(包括:比旋度、熔点、化学及光学纯度、TLC或HPLC色谱图等);(c)若氨基酸及其衍生物是不常见的,或是采用新方法合成的,应详细说明其合成工艺与结构确证的过程(如:核磁、红外、质谱及比旋度)、并用TLC或HPLC检测其纯度;,b.多肽合成树脂:(a)对树脂化学性能的描述;(b)所作的功能性的处理(如苯乙酰胺或二苯甲胺衍生物);(c)摩尔取代系数;(d)树脂在不同溶剂中的膨涨系数;(e)特定条件下(如将多肽从树脂上水解)的不稳定性;,C.有机溶剂与试剂:应对其残留量进行定性与定量分析。如
20、从树脂上裂解多肽时使用了氟化氢,应检查氟化物的残留。,一般的合成方法,液相法 固相法 多肽的修饰 多肽的纯化,a.液相法:,(a)提供片段缩合的流程图,给出每步反应所用的溶剂、催化剂与试剂;(b)详细说明合成中每一步操作(包括:不同的缩合方法与脱保护技术);(c)应提供各片段的分离及纯化过程;(d)应提供重结晶的详细过程。对母液的处理也应说明。,b.固相法:,应提供合成的流程图,包括:最初的缩合;常规的合成循环,包括去掉N端保护基、洗涤、中和、从树脂上最后切除该多肽。常规的合成循环以外的合成步骤应详述。对每一个合成循环应提供如下资料:(a)用于脱保护、洗涤、中和的溶液体积与组成;(b)全保护氨
21、基酸衍生物与缩合剂的用量;(c)洗涤、脱保护、中和、缩合与保护所需的时间;(d)反复缩合各氨基酸所需的环境也应标明;(e)关于脱保护与从树脂上最后切除该多肽,申报者应提供所用裂解反应的详细资料;,c.多肽的修饰:,合成有活性的原料药经常需要对多肽链进结构修饰。例如:氧化、还原、N-乙酰化、酰胺化、肉豆蔻酰化几环合。应提供这些修饰的详细过程。特别是当氧化形成二硫键时,更应如此。,d.多肽的纯化:,应采用合适的纯化方法将所需的多肽从杂质中分离出来。这些杂质包括:(a)非对映异构的(外消旋)多肽。(b)不完全的肽。(c)断裂肽。(d)反应副产物。(e)去酰胺多肽。(f)氨基酸侧链的不完全脱保护所形成
22、的副产物。(g)氧化肽。(h)二硫键交换的产物。(i)低聚物和/或聚合物。(j)合成中所用的毒性试剂和溶剂。选择纯化路线时应综合考虑多肽与杂质的大小、极性和离子性。,应详细说明粗品多肽的纯化过程。当使用层析法时,应说明所采用的条件,如上样量、流动性、柱填料种类及粒度、柱子直径、梯度程序、检测波长、流速和柱温。应明确收集组分的选择标准,并说明其他组分的处理方式。为保持终产品的结构与活性,需要对其进行干燥处理。应说明具体的条件(温度、压力、升温速度及每一操作所需的时间)。,反应进程的控制方法,液相法:反应终点可用TLC法监测,注意采用多种展开系统。固相法:偶合反应的终点可用茚三酮试验来监测。二硫键
23、连接:二硫化连接的终点可用HPLC法监测。,中间体纯度的控制方法,液相法:主要指标有熔点、比旋度、质谱、TLC(酸性及碱性等多种展开系统)。固相法:一般不需控制中间体纯度,但在合成较长肽链时,应每隔5个肽键测定氨基酸序列。,生化药物工艺研究中应注意的问题(药审中心),生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质。生化药物有两个基本特点:其一,它来自生物体;其二,它是生物体中的基本生化成分。生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解产物。这些成分均具有生物活性或生理功能。,生化药物的制备方法,六个阶段:(1)原料的选择和预处理
24、;(2)组织及细胞的破碎;(3)从破碎的细胞中提取有效成分制成粗品;(4)采用多种生化技术从粗品中将目的物精制出来;(5)干燥及保存;(6)制剂。,生化药物的分离纯化方法:,(1)根据分子大小和形状不同进行分离,如凝胶过滤法、透析和超滤法、密度梯度离心法等;(2)根据分子的带电性质进行分离,如离子交换层析法、电泳法、等电聚焦法;(3)根据分子极性大小及溶解度不同进行分离,如等电点沉淀法、盐析法、有机溶剂沉淀法、逆流分配法等;(4)根据配体特异性进行分离,如亲和层析法;(5)根据物质吸附性质不同进行分离,如选择性吸附和吸附层析法。,须注意的几个问题:,(1)严格地控制源头(原材料),包括动物的种
25、属、健康状况、饲养环境(封闭饲养)、年龄、采集时间和采集方法等,并制订原材料的质量标准。,(2)研究合适的提取纯化方法,注意动物源性病毒的灭活工艺及验证。因组织来源动物的种类不同,其自然携带或者感染病毒的种类也会有所不同,再加上目前动物来源的原材料可控性较差,故必须要对动物源性病毒进行灭活或去除,并对灭活或去除工艺进行验证。,(3)研究原液(或半成品)中的主要成分、含量、主成分的比例,以及其它成分的控制方法等,制订原液(或半成品)的质量标准。,生化药物制备工艺控制的核心-全程控制 即:从源头到终产品,工艺过程控制与质量控制相结合。,注意:(1)产品上市后不要轻易更换原材料、变更生产工艺、改换剂
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