化学物质的毒理机制.ppt

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1、第四章 化学物质的毒理机制,基本概念,毒理机制：研究毒物吸收以后在机体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。,毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位的浓度和持续时间终毒物：可以与内源性靶分子相互作用，使整体性结构或功能改变，从而导致毒性作用。,第一节 化学物质的一般毒性作用机制,一、局部刺激和腐蚀作用 指毒物化学作用的直接损害硫化氢中毒：强烈的神经毒物，低浓度会造成呼吸道和眼部的刺激，高浓度会出现中枢神经系统症状和窒息症状。沥青中毒强酸强碱的腐蚀作用,二、扰乱正常代谢,第一节 化学物质的一般毒性作用机制,1 影响组织对氧的利用 黑斑病甘薯毒素可引起急性肺水肿与间质性肺泡气肿 亚硝酸盐可使血红蛋

2、白氧化为高铁血红蛋白。氰化物可抑制组织内的生物氧化过程，阻止组织对氧的利用,2 影响酶的活性 与酶活性中心的金属离子结合（氰化钾中毒）与酶激活剂的使用（镁离子是磷酸葡萄糖变位酶，氟中毒）与酶的辅酶结合（烟酰胺是辅酶的组成成分，铅中毒）与酶的底物发生竞争性抑制 抑制酶的活性,第一节 化学物质的一般毒性作用机制,特异性抑制：有机磷农药中毒使胆碱酯酶失活 非特异性抑制,氟乙酰胺,酰胺酶,氟乙酸,辅酶A,氟乙酰辅酶A,草酰乙酸,氟柠檬酸,柠檬酸,顺乌头酸酶,三、损害机体的生理功能化学物对消化功能的影响 主要是引起消化功能紊乱 比如：蓖麻，巴豆等,第一节 化学物质的一般毒性作用机制,化学物对血液系统的毒

3、性作用通常化学物对血液毒性涉及血液两个方面的功能：红细胞的携氧功能（铅可引起血红蛋白合成障碍，导致贫血)红细胞、白细胞以及血小板的生成功能,第一节 化学物质的一般毒性作用机制,化学物对肝脏毒性作用,第一节 化学物质的一般毒性作用机制,体质依赖性肝毒物,真性肝毒物,直接肝毒物：四氯化碳、三氯甲烷,间接肝毒物：乙醇,化学物对肝脏的毒性作用直接肝毒物，直接作用于肝细胞、细胞膜或生物大分子的化学毒物，导致膜脂质过氧化，膜蛋白质变性，导致细胞死亡间接肝毒物：进入肝细胞内有干扰细胞酶活性从而导致细胞内物质代谢紊乱的化学毒物。（乙硫氨酸抑制脂蛋白酶的合成，减少脂蛋白的合成、乙醇诱导甘油三酯合成酶增加),第一

4、节 化学物质的一般毒性作用机制,化学物对肾脏的毒性作用,第一节 化学物质的一般毒性作用机制,虽然肾脏的重量还不到体重的1，但为了维持其活动，需要大量营养物质。,2、肾脏的细微结构：,第二节 化学物质毒作用的分子机制,一、细胞膜损伤与钙稳态失调,（一）化学毒物对生物膜的组成成分的影响四氯化碳 大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇二氧化硅 膜蛋白的阿尔法螺旋减少对硫磷 突触小体膜和红细胞膜Ca-ATPase和Ca、Mg-ATPase,（二）化学毒物对膜生物物理性质的影响（1）对膜通透性的影响 通透性：指生物膜与周围环境极性物质的交换能力 重金属可与膜蛋白质的巯基、羰基、磷酸基、咪唑和氨基作用，改变其结构和稳定

5、性。以通透性作为细胞毒性作用的观察指标,第二节化学物质毒作用的分子机制,（2）对膜流动性的影响 生理意义：物质运输、细胞融合、细胞识别，受体功能调节等均与膜流动性有关DDT、对硫磷 红细胞膜脂流动性降低乙醇、溴氰菊脂 人工膜的流动性增强,第二节化学物质毒作用的分子机制,(3)对膜表面电荷的影响 膜表面的糖脂、糖蛋白、形成膜表面极性基团，组成表面电荷,第二节化学物质毒作用的分子机制,化学毒物对细胞钙稳态的影响,人体内的液体体液,细胞外液（存在于细胞外）,细胞内液（存在于细胞内）,内环境的构成,血浆 组织液淋巴,细胞外液（细胞生活的液体环境）,（一）内环境的概念,细胞与内环境的关系,细胞,内环境,

6、外界环境,第二节化学物质毒作用的分子机制,细胞外液本质上是一种盐溶液，类似于海水，一定程度上反应了生命起源于海洋。,呼吸系统,细胞,食物（营养成分）,氧气,CO2和H2O,体外,体外,体内,消化系统,泌尿系统,皮肤,血浆,淋巴,组织液,内环境,呼吸系统,正常机体在神经系统和体液的调节下，通过各个器官、系统的协调活动，共同维持内环境的相对稳定状态，叫稳态。,（二）稳态的概念,稳态的实质,内环境 pH、渗透压、温度等理化性质的相对稳定。,（一）细胞内钙稳定 在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为10-7mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则

7、细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态状，称为细胞内钙稳态。,第二节化学物质毒作用的分子机制,在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋白 质结合的钙。与钙结合的蛋白有两种类型，一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是结合在可溶性蛋白质上。激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌肉收缩、神经转导、细胞分泌、细胞分化和增殖。Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。,第二节化学物质毒作用

8、的分子机制,钙作为信使作用途径：（1）钙离子与钙结合蛋白（2）钙离子与cAMP两种系统以协同与拮抗的方式相互影响（3）钙离子与蛋白激酶C、磷脂酶（4）钙离子与离子通道,第二节化学物质毒作用的分子机制,钙稳态失调的机制,细胞内钙稳态的失调 细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内流增加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出Ca2+，表现为细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内钙稳态的失调。,化学物质可以通过干扰细胞内钙稳态从而引起细胞损伤和死亡，即细胞钙稳态紊乱（distribution of c

9、alcium homeostasis)化学毒物：硝基酚、醌、过氧化物、醛类重金属：铅、镉,第二节化学物质毒作用的分子机制,重金属离子,主要有铅和镉。铅一方面与Ca2+及CaM结合，激活Ca-CaM依赖酶系。另一方面高浓度时与细胞内巯基激活，可抑制Ca-CaM依赖酶系，并呈剂量依赖的双相效应。可见铅的中毒机制中Ca2+有重要意义。镉可使CaM含量减少。表现为免疫系统、雄性生殖系统以及心肌等改变，有的可用钙调素拮抗剂来预防或减轻损伤作用。,四氯化碳,它可抑制肝细胞微粒体Ca2+-ATPase，表现为肝内质网酶活性改变及钙的蓄积。其机制可能是CCl4可在肝脏氧化产生自由基，后者攻击Ca2+-ATPa

10、se上的巯基，使酶活性下降；另外，Ca2+浓度增加，可激活某些酶，如磷酸化酶a。,一、自由基的来源于类型 自由基是指含有一个或多个未配对电子的任何分子或离子。一类是正常参与线粒体电子转运过程的自由基 一类是自由的、非结合状态的并能与各种组分相互作用的自由基,第二节化学物质毒作用的分子机制,一、自由基生成增多1.概念与分类（Conception and classification）概念（Conception）外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团或分子。,（Free radical are a highly reactive group of atoms,molecules or radi

11、cals,which carry unpaired electron in outer orbital.）,什么是自由基呢？自由基是含奇数电子的一群原子。奇数不成对的电子急欲寻求其他电子来配对，因此会把別的物质氧化。就像空气中的铁生锈、削好的萍果变色一样。,化学物质毒作用的分子机制,（1）细胞正常生理过程产生的自由基 过氧化物酶体具有很强的形成过氧化氢的能力（2）外来化学物质在体内产生的自由基 醌类、硝基化合物、双吡啶,氧自由基（Oxygen free radical，OFR）以氧为中心的自由基称为氧自由基。（由氧诱发的自由基称为氧自由基，Oxygen-derived free radical

12、）,超氧阴离子自由基（Superoxide anion)羟自由基（Hydroxyl radical,OH）,氧自由基,自由基分类（Classification of free radical）氧自由基、脂性自由基、氮中心自由基,（Oxygen free radical,Lipid radicals,Reactive nitrogen species）,H2O2+O2-O2+OH+OH,OH+RH H2O+R,氮中心自由基（Reactive nitrogen species,RNS）由氮形成，并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常活泼的物质。也称活性氮。,身汉,身汉,身汉,亲密接触的渠道便是您烹

13、,3.自由基的清除（Scavenge the free radicals）酶性清除剂（Enzymes）,2.自由基的特性（Property of free radical）存在时间短；高度化学活泼性；氧化性强。,突变(mutation)遗传结构本身的变化及其引起的变异称为突变，突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异。自发突变(spontaneous mutation)由于自然界中诱变剂的作用或由于偶然的自制、转录、修复时的碱基配对错误所产生的突变。诱发突变(induced mutation)诱变剂诱发的突变。,三、外源化学物质的致突变作用,正常绵羊和短腿安康（中）,太空椒,普通青椒,神奇的太空

14、育种,太空南瓜王,这种太空南瓜王最大能长到200多公斤，在生长繁殖期高峰时，南瓜每天能增大5公斤。,DNA损伤与基因突变(gene mutation)一个或几个DNA碱基对的改变 染色体畸变(chromosome aberration)染色体的结构及数目改变,三、外源化学物质的致突变作用,脱氧核糖,含氮碱基,磷酸,DNA的基本单位脱氧核苷酸,鸟嘌呤脱氧核苷酸,胞嘧啶脱氧核苷酸,胸腺嘧啶脱氧核苷酸,腺嘌呤脱氧核苷酸,脱氧核苷酸的种类,氢键,DNA分子的平面结构,5,3,5,3,DNA的双螺旋结构的形成,DNA损伤与突变(一)碱基损伤1.碱基错配,烷化剂,（化学或酶促变化）,细胞的脱氧核糖核酸烷化

15、,损伤修复,对损伤的化学的或酶的影响,脱氧核糖核酸模板受损,脱氧核糖核酸复制障碍,核糖核酸合成障碍,细胞分裂障碍,蛋白质合成及细胞功能障碍,烷化剂在细胞内的生化效应模式,烷化剂（双功能基）,DNA链,双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意图,-N-化表交叉连结代表氢键,现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与DNA交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。,核碱烷化后可导致DNA发生脱嘌呤作用，造成遗传密码错误，甚至可使DNA链断裂。,TACGA ATCGGGTATT,ATGCT TAGCCCATAA,TACGA ATCGGGTATT,ATGCT TAGCCCATAA,CG,染料分子嵌入

16、,复制,插入一个碱基对,2.嵌入DNA链,3 碱基类似物的取代,4.碱基的化学结构改变或破坏,有些化学物可对碱基产生氧化作用，从而改变或破坏碱基的化学结构，有时还引起链的断裂,三、外源化学物质的致突变作用,基因突变(gene mutation),由于DNA分子中发生碱基对的替换、增添和缺失，而引起的基因结构的改变。,积极思维,镰刀型细胞贫血症的病因是什么?,圆饼型的红细胞,镰刀状的红细胞,脯氨酸谷氨酸谷氨酸,脯氨酸缬氨酸谷氨酸,正常,病人的血红蛋白的一条多肽链发生了什么变化？,镰刀型细胞贫血症的病因分析,异常,谷氨酸,缬氨酸,正常,异常,直接原因,根本原因,镰刀型细胞贫血症是由于DNA碱基替换

17、引起的一种遗传病，,病因：,三、外源化学物质的致突变作用,染色体畸变(chromosome aberration)指染色体的结构改变 染色单体型畸变(chromatid-type aberration)染色体型畸变(chromosome aberration),三、外源化学物质的致突变作用,染色体缺失及环状染色体的形成图,染色体插入和重复示意图,三、外源化学物质的致突变作用,染色体畸变(chromosome aberration),1895年德国Rehn 职业性膀胱癌(联苯胺制造偶氮染料)1915年日本山极和市川 试验性皮肤癌(煤焦油涂抹 兔子的耳朵 3，4-苯并芘)1922年英国Kennwa

18、y 动物皮肤癌 1945年英国Case 职业性膀胱癌,四、外源化学物致癌作用,近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和；WHO要求各会员国制定国家癌症防控规划，指出“If youre not planning,youre planning to fail”Dr.John R.Seffrin,癌症已成为一个全球性公共健康问题,四、外源化学物致癌作用,全球癌症状况,2002 年,(IARC报告)全球恶性肿瘤新发病例1090万死亡病例670万带瘤生存患者2460万,发病率最高：肺癌、

19、乳腺癌和大肠癌死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌患病率最高：乳腺癌,预计2020 年,1000万 死亡,1500万 新发病例,3000万 带瘤生存,肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。化学致癌物(chemical carcinogen)是指具有化学致癌作用的化学物质。,四、外源化学物致癌作用,化学致癌,直接致癌物 烷化剂、亚硝酰胺类,间接致癌物,促癌物 糖精,多环芳烃类 烤制、熏制鱼类,亚硝胺类 油煎

20、食品，酸菜,四、外源化学物致癌作用,四、外源化学物致癌作用,IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002，878）：组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。87组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组2A和组2B。组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63 组2B，对人类是可能(possible)致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。234组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。

21、493组4，对人类可能是非致癌物。1,人类致癌动物致癌 证据 证据1组（致癌物）充分2组（A可疑致癌物）有限 充分（B可能致癌物）有限 不充分 不足 充分3组（目前无法分类）不足 不足4组（可能是非致癌物）没有 没有,四、外源化学物致癌作用,化学致癌作用的分子机制：（一）DNA加合物：（二）DNA修复与致癌过程：,代 谢 酶,须在体内代谢活化（母体化合物）,a.直接致癌物b.间接致癌物的活化代谢产物,四、外源化学物致癌作用,黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1）肝脏代谢 脱甲基、羟化、环氧化反应羟化代谢产物 与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出环氧化反应产物 终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 可与DNA 脱氧鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物,化学致癌物的代谢活化,黄曲霉素B1(aflatoxin B1,AFB1),在鸟嘌呤N-7位置上形成一个加成复合物进而产生无嘌呤位点。,A C G T A,T G C A T,AFB1,A C T A,T G C A T,复制,A C G T A,T G C A T,A C T A,T G A A T,复制,A C T T A,T G A A T,