沐舒坦ARDS篇.ppt

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1、沐舒坦在ALI/ARDS患者中的应用,内容提要,ALI/ARDS的病理生理特点及治疗原则从ALI/ARDS指南的药物治疗引发的思考沐舒坦防治ALI/ARDS的机制及研究进展,ALI/ARDS的发病情况,急性肺损伤(ALI)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见危重症，病死率极高，严重威胁重症患者的生命并影响其生存质量。2005年的研究显示，ALIARDS发病率为每年7910万和5910万。严重感染时，ALIARDS患病率可高达25%-50%。总体来说，目前ARDS的病死率仍较高，一项荟萃分析显示，ARDS的病死率高达50%。ALIARDS明显增加了社会和经济负担，甚至可与获得性免疫缺陷综合征

2、(AIDS)、哮喘或心肌梗死等相提并论。,急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006）,ALI/ARDS的病理生理特点,各种损伤（如严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病）,肺毛细血管内皮通透性增加肺泡上皮细胞损伤,弥漫性肺间质水肿及肺泡水肿,病理生理特征：肺容量减少、肺顺应性下降、严重的通气/血流比例失调,急性低氧性呼吸功能不全或衰竭,临床表现：进行性低氧血症和呼吸窘迫,肺部影像学表现：非均一性的渗出性病变,急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006）,失活表面活性物质,正常肺泡,急性期受损肺泡,完整II型细胞,坏死或凋亡的II型细胞,表面活性物质层,II型细胞,肺泡腔

3、,迁移的白细胞,透明膜,肺泡巨噬细胞,激活的白细胞,富含蛋白的水肿液,氧化剂,中国指南：ALI/ARDS的治疗原则,原发病治疗呼吸支持治疗：包括氧疗、机械通气。ALI/ARDS药物治疗：液体管理糖皮质激素一氧化氮（NO）吸入肺泡表面活性物质（PS）前列腺素E1（PGE1）抗氧化剂：丙半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸（NAC）环氧化酶抑制剂细胞因子单克隆抗体或拮抗剂己酮可可碱重组人活化蛋白酮康唑鱼油,急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006）,肺泡表面活性物质(PS)治疗ALI/ARDS的理论基础,PS 是由肺泡型细胞分泌的一种脂蛋白，主要成分是二棕搁酰卵磷脂，分布于肺泡液体分子层的表面表

4、面活性物质层。PS的生理意义在于能降低肺泡表面张力，增加肺的顺应性，维持肺泡容积稳定，并能减轻肺部炎症反应，阻止氧自由基对细胞膜的氧化损伤，防止肺不张和肺水肿。动物模型和肺泡II型上皮细胞离体培养的体外研究结果显示，氧自由基等造成肺损伤时，II型细胞内的PS前体物质减少，其分泌到肺泡的板层体也减少；而在肺损伤恢复期，它们的量有显著增加。由此表明肺损伤时肺泡II型上皮细胞PS的合成和分泌功能受损，易引起肺泡塌陷。因此，补充PS可能成为ARDS的治疗手段。,急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006）封志纯等.国外医学生理、病理科学与临床分册 1995;15:269-271,现状与思考,

5、现状：目前市场上的外源性PS制剂（如猪肺磷脂注射液固尔苏）价格非常昂贵，且用药途径不便，需行气管插管经导管滴注给药，并且有可能因为操作技术等因素无法达到有效的肺沉积率而不能发挥应有疗效。思考：具有促进肺泡II型上皮细胞合成及分泌内源性PS作用的药物如沐舒坦，是否可为防治ARDS提供一种良好的治疗选择？,抗炎抗氧化药物治疗ALI/ARDS的理论基础,中国指南：全身和局部炎症反应是ALI/ARDS发生和发展的重要机制。研究显示，血浆和肺泡灌洗液中炎症因子浓度升高与ARDS病死率呈正相关。欧美联席会议共识：激活的炎症细胞会释放高活性的氧自由基代谢物包括过氧化氢等。正常情况下机体自身具有抗氧化防御机制

6、，可通过抗氧化酶系统（如SOD）和小分子自由基清除剂（如Vit E）清除这些氧自由基代谢物。但ARDS时，防御机制受损，肺和其他组织就会暴露在氧化损害中。药物干预途径包括增强肺抗氧化防御功能（GSH，N-乙酰半胱氨酸）和增加氧自由基清除剂（Vit E）。因此，抗炎抗氧化成为ARDS的一种治疗手段。,急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006）Artigas A,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1332-1347.,思考,思考：既然指南提及的丙半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸可通过提高细胞内谷胱甘肽水平，依靠其氧化还原反应来清除体内氧自由基，

7、从而减轻肺损伤。那么同样被研究证实具有抗炎抗氧化作用的药物如沐舒坦，是否可为防治ARDS提供一种新型治疗选择？,沐舒坦独有五大机制，实现从肺泡到气管的全面保护,II型肺泡细胞分泌表面活性物质（扫描电镜8300）,沐舒坦，直接针对ARDS药物治疗的2大作用靶点,Hohlfeld J,et al.Eur Respir J 1997;10:482491.Wauer RR,et al.Eur J Pediatr 1992;151:357-363.Winsel K.Pneumologie 1992;46(9);461-475 German Fraschini F,et al.Curr Ther Res

8、1988;43:734-742.,乙酰转移酶,花生四 烯 酸,磷脂酶 A2,O2,NADPH,NADPH氧化酶,O2,H2O2,.OH,OCl-,白三烯,前 列 腺 素,血栓素,沐舒坦促进表面活性物质的合成与释放,提高胆碱-磷脂酰转移酶活性,赵云平，蒋耀光.创伤外科杂志.2001;3(2):145-7.,抑制巨噬细胞内磷脂酶A的活性,沐舒坦,PS合成,PS降解,表面活性物质,减少细胞因子及花生四烯酸代谢物的生成.,乙 酰 转 移 酶,花 生 四 烯 酸,磷脂酶 A2,O2,NADPH,NADPH氧化酶,O2,H2O2,.OH,OCl-,白 三 烯,前 列 腺 素,血 栓 素,沐舒坦抗炎及抗氧化

9、特性,沐舒坦,抑制磷脂酶A2活化乙酰转移酶,直接清除氧自由基 抑制脂质过氧化,抗氧化,抗炎,沐舒坦促进PS合成和分泌,沐舒坦对肺泡II型上皮细胞的修复作用肺组织电镜观察结果,高习文等.中国抗感染化疗杂志 2004;4(3):172-174,氨溴索治疗组见肺泡II型上皮细胞内的板层体空泡化较感染组减轻。肺泡表面的PS层分布较均匀，未见明显断裂。（400 000）,感染组可见肺泡II型上皮细胞内的板层体空泡化，肺泡腔表面的PS层发生断裂或粗糙不平，肺泡腔内可见脱落的晶格状的管髓体。（200 000）,对照组可观察到肺泡II型上皮细胞内正常的板层小体结构和即将向肺泡腔释放的管状髓磷脂结构（70 00

10、0）,溴己新（Na 872）活性产物VIII（即沐舒坦）对肺泡II型上皮的作用,Cerutti P,Kapanci Y.,方法：这项研究中，50只Wistar大鼠被分为5组，分别接受：A和B组：沐舒坦100mg，治疗3-6天。C和D组：沐舒坦200mg，治疗3-6天。T组：安慰剂。观察项目：治疗结束后1天处死实验鼠，将肺灌洗原位固定后，分别用光学和电子显微镜进行形态学检测分析。,Cerutti P,et al.Respiration 1979;37:241-251.,沐舒坦增加肺泡II型细胞及板层小体比率，促进表面活性物质生成,研究显示，沐舒坦显著增加肺泡II型上皮细胞/肺泡组织的体积比率（V

11、ep2/VT），并显著增加板层小体/肺泡组织（VLB/VT）和板层小体/肺泡II型上皮细胞比率（VLB/Vep2），促进表面活性物质的生成。,Vep2/VT VLB/Vep2 VLB/VT,Cerutti P,et al.Respiration 1979;37:241-251.,沐舒坦200mg治疗3天（C组）或6天（D组）与对照组（T组）的比较,沐舒坦抗炎抗氧化,研究目的：验证沐舒坦清除活性氧如过氧化氢（H2O2）、次氯酸（HCIO）、氢氧自由基（OH）和超氧自由基（O2-），以及抑制自由基诱导的亚油酸过氧化反应的作用，证明其抗氧化特性。,研究显示，沐舒坦具有广泛的抗氧化活性，能够有效清除次

12、氯酸和降低氢氧自由基的产生，并能够分解过氧化氢，防止脂质过氧化。这对于临床保护肺组织防止其氧化损伤具有重要意义。,沐舒坦有效清除活性氧，抑制脂质过氧化,Nowak D-Free Radical Biology Medicine 1994;16;517-522,沐舒坦对ALI肺保护作用的研究,方法：75例急性肺损伤病人随机分为常规治疗组(37例)和沐舒坦治疗组(38例)，沐舒坦治疗组在常规治疗基础上加用沐舒坦1g/d，静滴3d。监测指标：血液中的IL-6，IL-8和TNF-a水平动脉血气分析SIRS评分两组患者ARDS的发病率和死亡率,赵中江，等。中国现代医学杂志2004；14（22):106-

13、108,沐舒坦显著抑制炎症介质释放,治疗后的炎症介质浓度（ng/mL）,赵中江，等。中国现代医学杂志2004；14（22):106-108,大剂量沐舒坦改善ARDS呼吸功能的研究,目的 观察大剂量沐舒坦对ARDS患者呼吸功能方面的影响及其临床疗效方法42例确诊ARDS患者对照组：生理盐水500ml，缓慢静脉滴注3小时沐舒坦组：沐舒坦20mg/kg+生理盐水500ml，缓慢静脉滴注3小时，观察持续7天。检测指标：沐舒坦治疗前、治疗5天及治疗7天抽取动脉肝素钠抗凝血2ml测血气抽取静脉血1ml采用黄嘌呤氧化酶法检测血清总SOD活性根据患者的临床症状、体征、实验室检查于抽血当日进行肺损伤评分呼吸功能

14、监护仪记录各项呼吸力学指标，包括肺顺应性（CL）、气道峰压（PIP）、气道阻力（PAW）,张清,等.华中医学杂志.2003;27(4):174-6.,沐舒坦有效提高SOD活性,血清SOD活力(NU/ml),P0.05,P0.05,张清,等.华中医学杂志.2003;27(4):174-6.,沐舒坦有效防治ARDS,大剂量沐舒坦防治ALI/ARDS,常规剂量化痰排痰作用，大剂量从分子水平全面产生促进PS生成、抗炎、抗氧化作用，并具有明显的剂量依赖性在0.1到10M（通常剂量时的血药浓度）时对鸟苷酸环化酶的基本活性没有作用必须达到50到100M（相当于每次用药剂量100mg）时才有一定的促进作用,张

15、国清，等.国外医学呼吸系统分册.2003;23(2):76-8.,沐舒坦可降低ARDS发病率和死亡率,沐舒坦治疗组的ARDS发病率和死亡率均明显低于常规治疗组，具有显著统计学差异（P0.05）,赵中江，等。中国现代医学杂志2004；14（22):106-108,沐舒坦有效改善氧合氧合指数,氧合指数（PaO2/FIO2）均值(mmHg),P0.05,P0.05,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,张清,等.华中医学杂志.2003;27(4):174-6.,沐舒坦提高肺部顺应性肺顺应性,张清,等.华中医学杂志.2003;27(4):174-6.,沐舒坦有效降低肺

16、损伤,肺损伤评分,P0.05,P0.05,张清,等.华中医学杂志.2003;27(4):174-6.,原研品质，信心保证,Malerba M.Expert Opin Drug Metab Toxicol.2008;4(8):1119-1129.,总结,炎症反应和氧自由基导致肺组织损伤和表面活性物质减少是ALI/ARDS发生发展的主要原因沐舒坦具有促进表面活性物质合成和广泛的抗炎抗氧化，作用，直接针对ALI/ARDS药物治疗的2大作用靶点沐舒坦为ALI/ARDS患者提供有效的肺保护作用，促进呼吸功能的恢复，并显著降低ARDS的发病率和死亡率,沐舒坦针产品信息,通用名称:盐酸氨溴索注射液商品名称:

17、沐舒坦/Mucosolvan 剂型:小水针(静脉注射液)规格:2ml/15mg/支包装:安瓿 5支/盒有效期:60个月全国建议零售价格:36.9元/盒.7.38元/支.,仿制品产品信息,常规剂量:30mg tid,沐舒坦和仿制品日治疗费用,沐舒坦与若通的比较,黄丽娟等.中国药业 2004;13(6):67.,1.570.31,1.30.24,临床评分,氨溴索改善临床评分显著优于溴己新,#,2.080.52,2.190.30,治疗前 治疗后,治疗前 治疗后,*,临床评分：根据咳嗽、气喘、肺底湿罗音严重程度评分，分值越高病情越重。,黄丽娟等.中国药业 2004;13(6):67.,8.40.81,7.80.48,6.100.35,6.560.25,KPa,氨溴索改善血气分析指标显著优于溴己新,谢 谢,