沈阳药科大学天然药物化学课件-第三章香豆素.ppt

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1、天然药物化学,Chemistry of Natural Products,卫生部规划教材,第四版,Chemistry of Natural Products,第三章,苯 丙 素（Phenylpropanoids）,基本内容,香豆素类：香豆素类化合物的基本母核、常见的取代图式及四种基本 骨架的结构特点。香豆素的化学性质，如内酯性质、吡喃酮环的碱裂解、双 键性质、氧化及热解等反应。香豆素类化合物的荧光性质及波谱特征以及应用。香豆素类化合物的提取分离方法及主要的生理活性。木脂素类：结构分类和结构鉴定方法。,基本要求 掌握香豆素类化合物的结构、性质、1H-NMR 特征。熟悉木脂素类化合物分类和结构鉴定

2、方法。了解苯丙素类化合物提取分离方法。,概述第一节 苯丙酸类第二节 香豆素类第三节 木脂素类,本 章 内 容,1,概 述,定义：一类含有一个或几个C6-C3单位的天然成分。主要包括：苯丙烯、苯丙醇、苯丙酸及其缩酯、香豆素、木脂素、黄酮、木质素等。,苯丙素类化合物生物合成途径如下：,概 述,概 述,概述第一节 苯丙酸类第二节 香豆素类第三节 木脂素类,本 章 内 容,基本结构酚羟基取代的芳香羧酸。多具有C6-C3结构的苯丙酸类。常见的苯丙酸类：,第一节 苯丙酸类,茵陈,苎麻,金银花,菜蓟,马尾树,过山蕨,富含苯丙酸类化合物的中草药,丹参素甲,丹参素丙,丹参素乙,丹参（Salvia miltior

3、rhiza）,概述第一节 苯丙酸类第二节 香豆素类第三节 木脂素类,本 章 内 容,黄香草木犀（Melilotus officinalis）豆科，草木犀属；又名零陵香豆（tonka bean）,Coumarou Coumarin,香豆素（香豆精）是具有苯并-吡喃酮母核的一类化合物的总称。环上常有-OH、OCH3、异戊烯基等取代基。,香豆素的生物合成途径：桂皮酸-莽草酸途径,第二节 香豆素类,一、香豆素的基本母核,由于绝大多数香豆素在C7位都有含氧官能团存在，故7-羟香豆素可以认为是香豆素类成分的母体。,第二节 香豆素类,二、香豆素的分类,（一）简单香豆素类（二）呋喃香豆素类(furocouma

4、rins)(线型和角型)（三）吡喃香豆素类(pyranocoumarins)(线型和角型)（四）其它香豆素类,简单香豆素类,呋喃香豆素类(furocoumarins),第二节 香豆素类,香豆素核上的异戊烯基常与邻位酚羟基（7-羟基）环合成呋喃或吡喃环，前者称为呋喃香豆素。呋喃香豆素类成分生物合成途径：,第二节 香豆素类,香豆素C-6或C-8异戊烯基与邻酚羟基环合而成2,2-二甲基-吡喃环结构，形成吡喃香豆素。这一类天然产物并不多见。吡喃香豆素类成分的生物合成途径：,第二节 香豆素类,吡喃香豆素类(pyranocoumarins),第二节 香豆素类,少数为5,6-吡喃骈香豆素，如：,第二节 香豆

5、素类,第二节 香豆素类,其它香豆素类,指-吡喃酮环上有取代基的香豆素类。还包括二聚体和三聚体。C3、C4上常有取代基：苯基、羟基、异戊烯基等。,性状游离状态 结晶形固体，有一定熔点；大多具有香气；具有升华性质 分子量小的有挥发性（可随水蒸气蒸出）UV下显蓝色荧光成苷大多无香味、无挥发性、不能升华。,第二节 香豆素类,三、香豆素的理化性质,溶解性游离 能溶于沸 H2O，不溶或难溶冷 H2O，可溶MeOH、EtOH、CHCl3和乙醚等溶剂。因含Ar-OH故可溶于碱水中。成苷 溶于H2O、OH-/H2O、MeOH、EtOH等。难溶极性小的有机溶剂。,第二节 香豆素类,碱水解反应（内酯性质）,第二节

6、香豆素类,碱水解反应（内酯性质）1.特殊结构的香豆素 如C8位取代基的适当位置上有C=O、C=C、环氧等结构者，可与水解新生成的酚羟基起缔合、加成等作用，可阻碍内酯的恢复。例：,第二节 香豆素类,第二节 香豆素类,由于碱的浓度不同，其反应产物也不同：,碱水解反应（内酯性质）,2.醚化,第二节 香豆素类,碱水解反应的易难,原因：7-OCH3的供电子共轭效应使羰基C难以接受OH-的亲核反应，7-OH在碱液中成盐。,碱水解反应（内酯性质）,3.苄基碳上的酯基碱水解反应,第二节 香豆素类,第二节 香豆素类,3.苄基碳上的酯基碱水解反应,（四）酸的反应 1.环合反应：指异戊烯基双键开裂并与邻酚羟基环合。

7、,形成环的大小决定于中间体阳碳离子的稳定性,第二节 香豆素类,（四）酸的反应 1.环合反应：中间体阳碳离子的稳定性,叔阳碳离子 仲阳碳离子 伯阳碳离子 稳定 不稳定 如obliquetin在HBr的处理下，中间体可生成仲和伯阳碳离子，由于稳定性仲大于伯，因而，生成产物为二氢呋喃香豆素。反应如下：,第二节 香豆素类,（四）酸的反应 1.环合反应：,应用：环合试验可以决定酚羟基和异戊烯基间的相互位置注意：不宜使用浓酸，否则会发生重排反应。,第二节 香豆素类,（四）酸的反应 2.醚键开裂：,如：东茛菪内酯的烯醇醚,第二节 香豆素类,（四）酸的反应 3.双键加水反应,如：黄曲霉素,第二节 香豆素类,（

8、五）C3、C4双键性质和加成反应,在控制条件下氢化的先后次序为,第二节 香豆素类,（六）呈色反应,1.异羟肟酸铁反应（识别内酯）,第二节 香豆素类,（六）呈色反应 2.Gibbs反应和Emerson反应,试剂：Gibbs2,6-二氯(溴)苯醌氯亚胺 Emerson氨基安替匹林和铁氰化钾条件：有游离酚羟基，且其对位无取代者呈阳性,第二节 香豆素类,（六）呈色反应 2.Gibbs反应和Emerson反应 Gibbs反应：,第二节 香豆素类,第二节 香豆素类,四、香豆素类化合物的提取分离,(一）提取,(二）分离,提取后可直接利用化合物的溶解性质进行分离如：香豆素在石油醚中溶解度不大，浓缩时即可析出结

9、晶。1.酸碱分离法依据内酯遇碱能皂化，加酸能恢复的性质。,第二节 香豆素类,第二节 香豆素类,(二）分离,2.色谱方法 吸附剂硅胶、中性氧化铝 洗脱剂已烷和乙醚、已烷和乙酸乙酯等 显 色可观察荧光,第二节 香豆素类,（一）核磁法鉴定香豆素结构的意义,结构新颖的香豆素化合物不仅为创制新药提供了先导化合物，还为设计药效高、毒性低的理想药物提供了独特的化学结构,而核磁谱提供的信息是化合物结构鉴别的主要依据。,第二节 香豆素类,五、香豆素类化合物的结构鉴定,（二）香豆素1HNMR的谱学特征 1.香豆素母核的1HNMR谱特征,第二节 香豆素类,H-3,6,8的信号在较高场；值较小；H-4,5,7的信号在

10、较低场；值较大。,一般：H-3:6.1-6.4 H-4：7.88.1 J=9.5Hz,原因：C2=O与C3=C4形成共轭，导致电子云 分布规律如下图所示：电子云密度增高，：电子云密度降低。,第二节 香豆素类,（二）香豆素1HNMR的谱学特征 1.香豆素母核的1HNMR谱特征,2.7-OH香豆素的1HNMR谱特征：,H-3,6,8的信号在较高场；值较小，H-3:0.17H-4,5的信号在较低场；值较大原因：OH与苯环的n共轭，邻、对位化学位移,B,A,第二节 香豆素类,（二）香豆素1H-NMR的谱学特征,B环的H-5，6,8构成ABX或AMX偶合系统，H-6与5为邻偶，与8为间偶。H5，：7.3

11、8 J=9Hz H6，8；：6.87,问题：AMX偶合系统的3个质子信号，理论上，峰形有什么特征？,第二节 香豆素类,2.7-OH香豆素的1H-NMR谱特征：,3.呋喃香豆素的1H-NMR谱特征：,H-27.3-7.8(d,J=2.3Hz)；H-36.7(d,J=2.3Hz),原因：呋喃环上的氧与C2=C3形成n共轭，C2的电子云密度，而C3。,第二节 香豆素类,4.区别二氢呋喃香豆素和二氢吡喃香豆素,1 2,区分点：a：1,2的OH乙酰化后，其CH的质子信号向低场位移，1中H-2：0.25；2中H-3:1.20 b：在DMSO中测定，1中的OH为s峰，2中的OH为d峰,参考书目：Robert

12、 D H et al.New York:John Wiley&Sons LTD.The Natural Courmarins,Occurrence,Chemistry and Biochemistry（1982）,第二节 香豆素类,5.二氢吡喃型香豆素相对构型的判定(经验规律)5,6 CH3的d差值:D d 0.08,3,4OH 反式.,第二节 香豆素类,6.环上的取代基：,A,B,第二节 香豆素类,7.偶合常数与远程偶合,J 3,4=9.5 HzJ 5,6=8.5 Hz（9.0 Hz）J 6,8=2.0 Hz5J4,8=0.6-1.0 Hz,J 2,3=2.3 Hz 5J3,8=Hz5J4,

13、8=Hz,第二节 香豆素类,（二）香豆素13C-NMR的谱学特征,1.简单香豆素：碳周围电子云密度分布与氢谱规律相同,第二节 香豆素类,2.7-OH香豆素：,受羰基、OH影响:C6,C8,C4a信号处于高场C5,C7,C8a信号处于低场.,第二节 香豆素类,3.呋喃香豆素：,香豆素母核上的碳信号化学位移与7-OH香豆素大同小异电子云密度与氢谱相同d：C2147.0,C3106.6 C6 125+12,第二节 香豆素类,4.吡喃香豆素：,香豆素母核上的碳信号化学位移与7-OH香豆素大同小异d：C277.2 C3130.4 C4 113.1,第二节 香豆素类,(三)香豆素的MS规律,简单香豆素母体

14、香豆素分子离子峰强，易产生一系列失CO碎片离子,146(76%),118(100%),90(43%),第二节 香豆素类,229(100%)244(78%)189(60%),具有异戊烯基侧链,第二节 香豆素类,(四)核磁法鉴定香豆素结构的应用,第二节 香豆素类,练习:化合物A为无色结晶，mp82-83C，紫外光下呈兰色荧光；异羟肟酸铁反应阳性。元素分析示分子式为C15H16O3。UV max（MeOH）nm：321,257。IR max（KBr）cm-1：1720,1605,1560。1H-NMR(CDCl3):1.66(3H,s),1.81(3H,s),3.52(2H,d,J=7.2Hz),3

15、.92(3H,s),5.22(1H,t,J=7.2Hz),6.20(1H,d,J=9.0Hz),6.81(1H,d,J=8.0 Hz),7.27(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,d,J=9.0Hz).MS(m/z):244(M+,基峰),229,213,211,201,189,186,159,131.回答:(1)计算不饱和度;(2)推导出完整的结构式;(3)将氢信号进行归属.,1:=IV-I/2+III/2+1=82:3:,第二节 香豆素类,答案:,概述第一节 苯丙酸类第二节 香豆素类第三节 木脂素类,本 章 内 容,一、定义：木脂素（Lignans）:是一类由苯丙素双分子氧化聚合

16、而成的天然成分，即由二分子C6-C3单位氧化缩合而成的化合物。少数为三聚物和四聚物。木质素（Lignin）:是一类由几十个C6-C3单位聚合而成的高分子化合物。,第三节 木脂素类,第三节 木脂素类,(一)木脂素的定义及分类：,早期木脂素的定义：两分子苯丙素以侧链中碳原子（8-8）连结而成的化合物木脂素。非碳原子相连（如3-3、8-3）新木脂素。,木脂素的一些新类型：苯丙素低聚体三聚体、四聚体等；三聚体称为倍半木脂素（sesquilignan）四聚体称为二木脂素（dilignan）杂木脂素由一分子苯丙素与黄酮、香豆素等结合而成；黄酮木脂素（flavonolignan）去甲木脂素(norligna

17、n):母核只有1617个碳原子。,第三节 木脂素类,组成木脂素的单位有四种：桂皮酸（cinnamic acid）偶为桂皮醛（cinnamaldehyde）桂皮醇（cinnamyl alcohol）丙烯苯（propenyl benzene）烯丙苯（allyl benzene）,第三节 木脂素类,木脂素的命名：大多采用俗名 系统命名,第三节 木脂素类,C-8构型,双分子连接的桥头碳编号,含氧官能团位置,名称,罗汉松脂素,常见类型如下：,1.二芳基丁烷类（dibenzylbutanes）,第三节 木脂素类,2.二芳基丁内酯类（dibenzyltyrolactones）,第三节 木脂素类,3.芳基萘类

18、（arylnaphthalenes）,第三节 木脂素类,4.四氢呋喃类（tetrahydrofurans）,第三节 木脂素类,5.双四氢呋喃类（furofurans）,6.联苯环辛烯类（dibenzocyclooctenes）,第三节 木脂素类,7.苯骈呋喃类（benzofurans）,8.双环辛烷类（bicyclo3,2,1octanes）,第三节 木脂素类,9.苯骈二氧六环类,10.螺二烯酮类（spirodienones）,第三节 木脂素类,11.联苯类（biphenylenes）,12.倍半木脂素（sesquilignans）,第三节 木脂素类,(二)木脂素类化合物的理化性质形 态：多呈

19、无色晶形，新木脂素不易结晶溶解性：游离亲脂性，难溶水，溶苯、氯仿等 成苷水溶性增大挥发性：多数不挥发，少数有升华性质旋光性：大多有光学活性，遇酸易异构化。,第三节 木脂素类,遇酸易发生异构化：,第三节 木脂素类,(三)提取分离 1.提取:多用乙醇或丙酮等提取后，再用极性较小的溶剂如：乙醚、氯仿等进行萃取。,2.分离:色谱法、溶剂萃取法、分级沉淀法、重结晶法.,第三节 木脂素类,（四）结构鉴定-化学法 1.水解反应适用于成酯、成苷类成分。,第三节 木脂素类,2.氧化反应(1)臭氧化,第三节 木脂素类,2.氧化反应(2)费米盐氧化,对位有氢原子的酚羟基氧化成醌,第三节 木脂素类,2.氧化反应(3)高锰酸钾氧化,第三节 木脂素类,2.氧化反应(4)脱亚甲基反应,第三节 木脂素类,（四）结构鉴定-光谱法 目前多用1H-NMR和13C-NMR谱。根据化合物的 基本骨架结构类型、碳数、对称性 取代基含氧取代基、烷基 进行结构测定。,第三节 木脂素类,The End,