诺贝尔生理学与医学奖.ppt

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1、1997年诺贝尔生理学与医学奖,一、获得者斯坦利普鲁西纳,1、1997 年诺贝尔生理医学奖颁发给美国加州大学旧金山分校的史坦利布鲁希纳(Stanley Prusiner)教授。这项殊荣是肯定布鲁希纳教授在研究引起人类脑神经退化而成痴呆的古兹菲德-雅各氏病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)病原体的贡献。发现了朊蛋白（PRION）,并在其致病机理的研究方面做出了杰出贡献。自1987 年以来，布鲁希纳是继利根川进(Susumu Tonegawa)之后单人获得诺贝尔医学奖。过去五十年也只有十人享有单人获得医学奖的殊荣，这更显示出布鲁希纳卓越的贡献。,2、个人简介,1942年

2、，出生于美国爱荷华州1964年，在宾夕法尼亚大学取得文学学士学位1968年，宾法尼亚大学宾法尼亚州医学院取得医学博士1968-69年，加利福尼亚大学医学院任实习医师1972-74年，在加州大学神经内科任住院医师，,3、任命和专业活动,1974年至1980年，神经学助理教授，加州大学，1976至88年，讲师，加州大学旧金山分校生物化学与生物物理学系，1979年至1983年，助理教授病毒学，加州大学伯克利分校1980-81，神经病学副教授，加州大学旧金山分校1981-84，神经病学副教授，加州大学旧金山分校1983-84，病毒学副教授，加州大学伯克利分校1984年-，神经病学教授，加州大学旧金山分

3、校1984年-，病毒学教授，加州大学伯克利分校1988年-，生物化学教授，加州大学旧金山分校,4、主要荣誉及奖项,Potamkin奖，阿尔茨海默氏病的研究，美国神经学学会，1991哥伦布研究，美国国立卫生研究院生物医学Quincentennial发现奖，19911992年大都会生命医疗研究基金会奖，1992迪克森杰出科学成就奖，美国匹兹堡大学，1992查尔斯A.达纳创业成就奖，19921993年Lounsbery特别奖，NAS，1993盖尔德纳基金会杰出成就奖的医学科学，1993百时美施贵宝水库神经科学奖杰出成就，19941994年拉斯克基础医学研究奖，阿尔贝和玛丽拉斯克基金会，1994保罗埃

4、利希奖，保罗埃尔利希基金会和德意志联邦共和国，1995沃尔夫医学奖，以色列沃尔夫基金会和国家，1996庆应义塾国际医学科学奖，庆应义塾大学，东京，日本，1996,二、获奖原因,发现了阮病毒(病毒蛋白)-一种导致大脑消蚀性疾病的B病原体，并解释了感染的一种新的生物学理论。Stanley Prusiner认为阮病毒同众所周知细菌，病毒，真菌类，寄生虫等一样也是一种感染因素之一。它同人体内的其他蛋白质一样存在，且对人体无害。但当它的结构发生改变时，就会使人体致病。比如人类最严重的脑部病变痴呆。阮病毒疾病包括Gertsmann-Straussler-Scheinker(GSS),家族遗传性失眠症(FF

5、I)，克劳伊氏病(CJD)，迟发性海绵状脑病(BSE)等病。阮病毒为这类疾病的诊断和治疗提供了广泛的前景。,三、背景,早在1913年左右，库兹菲德医师和另外一位医师雅各布，发现了一种未知的疾病，就被命为库兹菲德-雅各布氏症(简称库雅氏症，或CJD)。1950年时，在新几内亚高地有一个食人的原始部落，爆发了一种未知的疾病，当地的人称此病为枯鲁(kuru)。在随后的几年之中，陆陆续续的又在几个不同的国家，分别传出了类似的疾病，不论是在人类、或在动物身上都有许多新的发现；例如在英国的羊搔痒症(Scrapie)、在美国的传染性貂脑病(TME，transmissible mink encephalopa

6、thy)，甚至最近由1996年起在英国爆发的疯牛症；发病时的病征都与前述情况相似。,在普鲁西纳以前，人们一直认为这些病的是由一种未知的慢病毒所引起的。一致认为有一种慢病毒，侵入人或动物的体内就躲起来，等到慢慢作用了许久之后，才突然发病。科学家们一直在找这种慢病毒，但是长久以来，这种慢病毒一直是科学之谜。,并且在以往的观念中，引起人类和动物疾病的病原体种类很多，按这些病原体结构的复杂成度，以及个体的大小，病原体包括多细胞真核生物，单细胞真核的原生生物、原核生物的细菌，介于细菌和病毒间的立克次体、衣原体、支原体，以及不具有任何细胞结构的病毒、类病毒等。但不论病原体是什么，都会含有特定的遗传物质。,

7、而普鲁西纳的发现就恰恰打破了这些旧有的观念，引起这些病的元凶阮病毒，仅仅含有蛋白质而已，并没有什么核酸物质，也就是说，所谓的慢病毒并不存在。同时地，它也破坏了所谓的生物中心法则。,四、研究历程,1972年，他在旧金山医学院当医生，当时他的一位60岁的女病人死于克罗伊茨费尔特雅各布病(Creutz.feldt-Jakob Disease,CJD)引起的痴呆症。自此开始长达10年的研究，终于在1982年发现了阮病毒，这是除细菌、病毒、真菌和寄生虫外的一种新的致病物质。1984年，分离出一种基因探头，并证明阮病毒基因存在于人和动物中，分正常和致病两种。1992年，又发现阮病毒在脑病致病方面起作用。,

8、1982年，布鲁希纳在其实验室中，纯化出引起CJD病的病原体，并且证明该病原体只有含蛋白质，而不含任何的核酸成分，布鲁希纳医师将这新发现、特异的病原体命名为普恩蛋白质，简称为PrP。PrP在结构上有两种型式，生化分析也发现突变的PrP比正常的PrP更不容易被蛋白酵素所分解，显示出这两种蛋白质在型式上的差异。,经由氨基酸的定序分析测定，PrPC与PrPSC的胺基酸链虽然相同，但以分子模拟，比较PrPC与PrPSC的蛋白质二级结构(secondary structure)，发现PrPC的主要结构是-螺旋，正常PrPC的胺基酸链会折迭成四个-螺旋。几乎没有-片状折迭的结构；但改变后的PrPSC，却以

9、-片状折迭结构为主，因为突变的胺基酸使PrP无法形成稳定的-螺旋状结构，而转化成致病性的PrPSC，而且PrPSC的溶解度极低。,1984年，普鲁西纳及其同事们分离了一个基因探针，随后表明阮病毒基因存在于所有检测的动物中，包括人类在内。然后，普鲁西纳等从一名人新型克雅氏病(CJD，即与疯牛病相似的病或疯牛病在人身上的变型)病人体内分离到了阮蛋白的基因，并发现在其750个碱基对中有一个是不正常的，因而致使病人的普里昂由基因编码产生了脯氨酸并取代了正常的亮氨酸。,1992年，阮病毒研究人员得到了阮病毒蛋白在脑疾病病理发生中起作用的确凿证据。他们设法消除了小鼠中编码肮病毒蛋白的基因，得到了所谓的剔除

10、小鼠。当把这些阮病毒基因剔除小鼠置于致病阮病毒蛋白制剂环境中时，发现它们完全抗感染。重要的是，把阮病毒基因重新导入这些剔除小鼠，它们又对感染易感了。尤其奇怪的是，缺少阮病毒基因的小鼠看起来很健康，提示正常阮病毒蛋白在小鼠中不是一种必需蛋白，它在神经系统中的功能还不清楚。,五、阮病毒致病机理,阮病毒主要的致病途径有两种：动物进食了含有阮病毒的食物从而导致致病。包括：羊的搔痒症、牛的疯牛症、猫科动物的传染性貂脑病、鹿及麋鹿等动物的消耗症、人类的Kuru病等。自身阮蛋白基因的突变导致阮蛋白的变异而引起的疾病。包括：库雅症、运动失调的GSS症、及致命性家族失眠症。,通常情况下动物体内只含有正常的阮蛋白

11、（PrP或PrPC），正常的PrPC在体内数量相当少，通常不致病。其转换为不正常阮蛋白（PrPSC）的几率并不高。但当体内基因突变或有外源PrPSC侵入后，PrP转化为PrPSC的速率就大大加快，从而致病。,至于PrPSC如何诱发正常的PrPC转变结构？目前有一种结晶的理论，PrPSC进入神经细胞后，就取代原来的PrPC成为晶种，使得以后所制造出的蛋白质结构，会仿照PrPSC的形式，并形成连锁反应，使细胞充满不正常的蛋白质。,根据感染脑区的不同，特定类型疾病的典型症状明显不同。当小脑患病时，调节身体运动的能力下降。如果大脑皮层患病，记忆力和精神敏锐度受到影响。丘脑特异性阮病毒干扰睡眠而导致失眠，感染脑干的阮病毒主要影响躯体运动。,六、总结,斯坦利普鲁西纳的发现打破了人们对病原体的狭窄的定义，发现了蛋白质不依靠传统遗传过程复制自己的途径，补充了中心法则。阐明了脑瘙痒病的致病原因及机理，这可能让脑部疾病患者、或相关疾病患者得到更好的医疗方法，对治疗该类疾病做出了巨大贡献。其获得诺贝尔生理学与医学奖是实至名归。,