药剂学-缓、控释制剂.ppt

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1、1,第九章 缓、控释制剂,2,本章学习要求：,掌握缓(控)释制剂的概念和特点。掌握缓(控)释制剂的释药原理及方法。了解缓(控)释制剂的处方和制备工艺。掌握缓(控)释制剂的处方设计和体内外评价方法。,3,教学内容,第一节 概述第二节 口服定时和定位释药系统第三节 靶向制剂,4,第一节 概述,5,一、概述,（一）、有关缓释及控释制剂的概念1、中国药典2005年版的定义系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。,6,控释制剂(controlled release preparati

2、on)：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。,7,缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点开始0.52小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取样时间点，用于考察释药量是否基本完全。此3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。,8,2、USP26版对缓释制剂及

3、控释制剂的定义,缓释(sustained release)、控释(controlled release)、长效(prolonged release)等视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。,9,调释(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂(delayed release)，后者即通常意义上的肠溶制剂。,10,11,二 缓(控)释制剂的释药原理和方法,释药原理缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。药物以分

4、子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换。,12,假设固体表面药物浓度为饱和浓度Cs，溶液主体中药物浓度为C，药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，药物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方程描述:dC/dt=KS(Cs-C),式中，K溶出常数(K=D/V)，D药物扩散系数，扩散层边界厚度，V溶出介质的量，S溶出界面的面积。在漏槽条件下，C0：dC/dt=KSCs,1 溶出原理,13,根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶

5、解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用，具体方法有：1)、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。2)、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐。3)、控制粒子大小，药物的表面积减小，溶出速度减慢。,14,以扩散为主的缓、控制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。,2 扩散原理,15,1)药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：(1)、水不溶性包衣膜 如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKC/L 式中，dM/dt 释放速度，A面积，D药物扩散系数，K药物在膜和囊芯之间的分配系

6、数，C膜内外浓度差，L包衣层厚度。释放过程可接近零级过程(若A、D、K、C、L恒定)或是非零级过程(若A、D、K、C、L中有一个或多个变化)。,16,(2)、含水性孔道的包衣膜 如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度：dM/dt=ADC/L释放过程可接近零级过程(若A、D、C、L恒定)。,17,(3)、骨架型的药物扩散骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：Q=DS(p(2A-Sp)t1/2 式中，Q单位面积在t时间的释放量，D扩散系数，p骨架中的孔隙率，S药物在释放介质中的溶解度，骨架中的弯曲因素，A单位体积骨架中药物含量。,18,Higuchi方程是基于：药物释放时保持伪稳态

7、(pseudo steady state)；AS，即存在过量的溶质；理想的漏槽状态(sink condition)；药物颗粒比骨架小得多；D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。,19,若D、S、p、A保持恒定，则Q=kHt1/2式中，kH常数，即药物的释放量与t1/2成正比。骨架型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。,20,2)利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：(1)包衣；(2)制成微囊；(3)制成不溶性骨架片剂；(4)增加粘度以减少扩散速度；(5)制成植入剂；(6)制成乳剂。,21,3 溶蚀与扩散、溶出结合4 渗透压原理利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制

8、剂更优越。,22,渗透泵型片剂结构：片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。一端壳顶用适当方法(如激光)开一细孔。渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。,23,水渗透进入膜内的流速:dV/dt=KA(-p)/L 式中，K膜的渗透系数，A膜的面积，L膜的厚度，渗透压差，p流体静压差。若K、A、L、p保持不变，则dV/dt=K,24,药物通过细孔的释放速率：dm/dt=CsdV/dt=KCs 式中，K常数，Cs膜内药物饱和溶液浓度。只要膜内药物维持饱和溶

9、液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物。,25,5 离子交换作用药物游离释放：树脂药物-X-树脂X-药物树脂-药物+Y+树脂-Y+药物-X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。,26,三、缓、控释制剂的设计,(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素1、理化因素(1)剂量大小；(2)pKa、解离度和水溶性；(3)分配系数；(4)稳定性。,27,2、生物因素(1)生物半衰期(t1/224h，不采用缓释剂型；t1/21h，不宜制成缓释剂型)；(2)吸收速度(释放速度必须比吸收速度慢)；(3)代谢(大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性)。,28,(二)缓、控释制剂的设计1、

10、药物的选择缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药物(t1/2为28h)；t1/212h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂；个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载有其缓释制剂产品。,29,其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释制剂。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓、控释制剂。,30,2、设计要求(1)生物利用度(bioavailability)缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普遍制剂的80%120%的范围内。,31,(2)峰浓度与谷浓度之比缓、控释制剂的峰浓

11、度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。,32,(3)缓、控制剂的剂量计算关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的用法用量，也可采用药物动力学方法进行计算。,33,(4)缓 释、控释制剂的辅料辅料是调节药物释放速度的重要物质。缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。,34,骨架型阻滞材料有：溶蚀性骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。,35,亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲

12、基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普(carbopol)、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖，chitosan)等。,36,不溶性骨架材料，有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。,37,包衣膜阻滞材料：不溶性高分子材料，如EC等。肠溶性高分子材料，如醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、L和S型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。,38,增稠剂：增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散

13、速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。,39,1 骨架型缓、控释制剂1)、骨架片(1)亲水性凝胶骨架片骨架材料：HPMC-K4M(4000 cPas)、HPMC-K15M(15000 cPas)、MC(400 cPas，4000 cPas)、羟乙基纤维素(HEC)、CMC-Na、海藻酸钠等。,(三)缓、控释剂型的药释类型,40,(2)蜡质类骨架片由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。制备工艺：溶剂蒸发技术；熔融技术；药物与十六醇在

14、60混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。,41,(3)不溶性骨架片骨架材料：乙基纤维素(EC)、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(methyl acrylate-methacrylate copolymer)等。,42,2)、缓、控释颗粒(微囊)压制片3)、胃内滞留片，又称胃漂浮片实际是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片，一般在胃内滞留达5-6h。,43,4)、生物粘附片生物粘附高分子聚合物：卡波普(carbopol)、羟丙基纤维素(HPC)、CMC-Na等。,44,5)、骨架型小丸工艺：旋转滚动制丸法、挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法。,45,Matrix Controlled-Rele

15、ase,46,Matrix-type,(1)Naproxen(萘普生，抗炎解热镇痛药)Naproxen 750gHPMC K4M 75gMg Stearate 8.4gwater q.s,47,(2)Nimodipine SR tab.Nimodipine 10.5%PVP60000 7%cros-PVP 22.6%lactose 10%Eudragit RS 10%Eudragit RL 29.5%Ca stearate 0.75%,48,Methoxypromide SR pellets：Methoxypromide 30g Cohesive agents q.s EC 6g Alcoho

16、l 100ml,49,2 膜控型缓、控释制剂主要适用水溶性药物，通过包衣膜达到缓、控释目的。包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂或分散介质组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。,50,目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：乙基纤维素(EC)，商品名为Aquacoat和surelease；聚丙烯酸树脂，商品名为Eudragit L 30D-55与Eudragit RL 30D。,51,(1)微孔膜包衣片通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为包衣材料，包衣液中加入少量水溶性物质，如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐作致

17、孔剂，也可加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅等。,52,(2)膜控释小片将药物与辅料按常规方法制粒，压成小片(minitablet)，其直径约 23mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。,53,(3)肠溶膜控释片膜材料：羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、EC等。(4)膜控释小丸由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料，包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。,54,Membrane Controlled-Release,55,Membrane-CR type,Omeprazole SR pellets：（1）Core Omeprazole 200g Monit

18、ol 1610g lactose 60g HPC 60g MCC 40g,56,(2)wetting agents pluronic F68 10g Na2HPO4 24g water 450g,57,（3）isolated layer core 500g PVP 30g alcohol 400g,58,(4)CR coating layer pellets 500g cetanol（鲸蜡醇）5g HPMCP 680g CH2Cl2 371g C2H5OH 680g,59,Cartopril SR tablet(1)core tablet cartopril 50g HPMC K15M 123

19、g PVP 25g palm wax 25g microsilica 5g Mg Stearate 20g water 25ml,60,(2)Coating agentHPMC 12gEC 18gcitric ester(柠檬酸酯)1.5gEtOH-CH2Cl2(50:50)1000ml,61,3 渗透泵片渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。半透膜材料：醋酸纤维素(CA)、EC等。渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。,62,推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯(分子量3万500万)、PVP(分子量1万36万)等。渗透泵片有单室和双室渗透泵片。双室渗透泵片适用于制

20、备水溶性过大或难溶于水的药物的渗透泵片。,63,Osmosis-Pump Controlled-Release,水,水,64,65,Osmosis-type,(1)core tab.Sulb.sulfate 14.45gNaCl 72.30gCross-CMC-Na 1.80gStearic acid 0.35gMg stearate 0.90g,66,(2)coating agents CA(cellulose acetate,39.8%)90%CA(32.0%)10%CH2Cl2:EtOH(8:2)Q.S,67,(3)micro-pores coating CA 49%HPMC-PEG40

21、00 50%CH2Cl2:EtOH(8:2)Q.S,68,4 植入剂按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。,69,三、缓(控)释制剂的体内外评价1、释放度试验 Release test(Dissolution test)(1)释放度方法仪器：CP.2000.I(basket),II(oar),III(small cup)；USP 24,III(reciprocating cylinder)释放介质：Release media：water、dilute HCl(pH1.2)、Buffer(pH 4.5,6.8,7.4.etc.

22、,)and special media,150-1000ml转速：50150rpm,70,(2)取样点的设计释药的全过程的时间不应低于给药时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点开始0.52小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取样时间点，用于考察释药量是否基本完全。此3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。,71,此3点可用于表示体外释放度，释药数据可用3种常用的数学

23、模型拟合，即零级方程、一级方程和Higuchi方程。,72,Equipment,DISSOLUTION APPARATUS,DISINTEGRATION APPARATUS,73,释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度时间曲线行为不一定相同，因此不能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。,74,释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。

24、,75,各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。很窄的释放度范围在生产上难以实现，过宽的标准可能减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很窄的药物。,76,2、体内生物利用度和生物等效性试验生物利用度(bioavailability)是指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。,77,单次给药(双周期交叉)试验的目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓释，

25、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓度和波动情况。,78,3、体内外相关性的建立(1)建立体外累积释放率-时间的释放曲线,release（%）,0 2 6 8 t(hr),Release characteristics,79,(2)建立体内吸收率-时间的释放曲线单室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率Fa%可按Wagner-Nelson方程计算：Fa=(Ct+kAUC0t)/kAUC0)100%式中，Ct t时间的血药浓度；k消除速度常数。,80,双室模型药物在体内任一时间内的药物吸收率Fa%可按Loo-Reigelman方程计算：

26、Fa=(Ct+k10AUC0t+(Xp)t/Vc)/kAUC0t)100%式中，(Xp)t/Vc=(Xp)0/VcEXP(-k21t)+(K12C0)/k21 1-EXP(-k21t)+K12(C/t)(t)2/2；Ct t时间的血药浓度；k10消除速度常数。,81,(3)体内体外相关性检验,A类相关：系指体内每个时间的吸收分数或用折积法计算的参数与体外各时间释放量相关,故又称点对点相关；A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。,82,In vitro in vivo correlation profile(A level),Release%,Absorption%,

27、83,B类相关:系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。,84,MDT vitro(hours),MRT vivo(hours),1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8,12 14 16 18 20 22 24 26 28,85,C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外释放时间的相关性。,86,第二节 口服定时和定位释药系统,一、口服定时释药系统口服定时释药系统(oral chronopharmacologic drug delivery systems，择时释药系统)是根据

28、人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。亦称脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟(time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)。,87,按制备技术不同，可将口服脉冲制剂分为渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊等。,88,1、渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统是利用渗透泵技术制备的定时释药制剂。如美国上市产品Covera-HS，其主药是盐酸维拉帕米，片芯药物层选用聚氧乙烯(分子量30万)、PVP-K29-32等作促渗

29、剂；渗透物质层则包括聚氧乙烯(分子量700万)、氯化钠、HPMC-E5等；外层包衣用酸酸纤维素、HPMC和PEG-3350；用激光在靠近药物层的半透膜上打释药小孔。,89,2、包衣脉冲系统(1)膜包衣技术薄膜包衣片：可采用普通片包衣技术制成，如硫酸沙丁胺醇定时释药系统。,90,膜包衣定时爆释系统：定时爆释系统(time-controlled explosion system)是利用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。,91,如双氯芬酸钠定时爆释系统为多层包衣制剂，其核心是蔗糖颗粒，在核心上包药物，再利用HPMC作粘结剂将崩解剂 L-HPC包于药物

30、外层，最外层用带有致孔剂的不溶材料(EC:滑石粉=1:1)作控释膜，包衣液为乙醇:CH2Cl2(4:1)。,92,(2)压制包衣技术压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂。溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙基纤维素，如HPMC E-5、HPMC E-3、HPMC E-50等。,93,膨胀型脉冲压制包衣片选用的材料是有高粘度的HPMC、羟乙基纤维素 HEC等，但采用HPMCK4M或K100M作包衣材料的压制片开始释药至释药完全需要的时间较长，呈零级释放过程，以HEC作包衣材料的压制片开始释药后能迅速释放完全。,94,3、柱塞型定时

31、释药胶囊栓塞型定时释药胶囊主要由以下几部分组成：水不溶性胶囊壳体，药物储库，定时塞，水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型，溶蚀型和酶可降解型等。当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或在酶作用下降解，使储库中药物快速释出(呈脉冲式释出)。,95,膨胀型柱塞由亲水性凝胶组成，可采用HPMC与聚氧乙烯(PEO)，柱塞用柔性膜包衣，水可渗入，不影响膨胀，材料可用Eudragit RS 100、RL100、NE30D,胶壳体由聚丙烯组成，水中不溶，水也不能渗入。,96,溶出过程是水溶性帽盖在接触胃液后溶解，水凝胶柱塞即吸水溶胀，一定时间胶壳容纳不下时，柱塞脱离胶

32、囊，释药间隔时间由水凝胶柱塞的厚度和体积决定。,97,溶蚀型柱塞可用L-HPMC、PVP、PEO等压制而成，也可将聚乙烯甘油酯熔融浇铸而成。,98,酶可降解型柱塞有单层和双层型两种：单层柱塞由底物和酶组成，如果胶和果胶酶。双层柱塞由底物层和酶层组成，遇水时，底物在酶的作用下分解，使储库中药物释放.此外，也有采用半渗透型胶囊与不溶性柱塞制成，当胶囊与水性介质接触时，水扩散透过半透膜，胶囊内压力增加至一定程度，将柱塞顶开，药物释放。,99,二、口服定位释药系统口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某

33、一特定部位，以速释或缓释,控释释放药物的剂型。,100,其目的是：(1)改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活。如蛋白质，肽类药物制成结肠定位释药系统；(2)治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减少剂量，将低全身性副作用；(3)改善缓释，控释制剂因受胃肠运动影响造成的药物吸收不完全，个体差异大等现象。,101,根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。,102,(一)胃定位释药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral stomach-retained drug delivery system，OSDDS)，对于易在胃中吸收的药

34、物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃，十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。,103,具体有胃内滞留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等。阿昔洛韦胃粘附微球处方 阿昔洛韦 卡波姆/乙基纤维素混合物(1:9)3 g 无水乙醇 50ml 司盘80 10g轻质液状石蜡400ml。采用液中干燥法制得。微球直径 300-500m，载药量变15%，微球胃内滞留率58%，小肠上段约4%，小肠中段约20%，下段约18%，同时具缓释作用，使胃内有效浓度维持较长时间。,104,Stomach HB system,(1)gentamicin tabletgentamicin 250gH

35、PMC K4M 1000gceranol 250gMg stearate 12g,105,(2)tranist granuesTranist 5gEudragit E30 10gEtOH-CH2Cl2(1:1)100ml0.5%PVA q.s,106,(二)口服小肠释药系统为了防止药物在胃内失活或对胃的刺激性，可制成口服小肠释药系统。此类释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的，主要是包肠溶衣的释药系统。,107,可根据要求，选用适宜 pH范围溶解的聚合物。也可以采用定时释药系统，通过改变释药系统的时滞的长短控制药物释放的时间和位置。由于胃排空时间

36、的影响，仅应用控制释药系统的时滞不一定完全达到小肠定位释药的目的，可将控制释药时间的技术和采用肠包衣技术结合，以保证药物只在小肠释放。,108,(三)口服结肠定位释药系统口服结肠定位释药系统(简称 OCDDS)是指用适当方法，使药物口服后避免在胃，十二指肠，空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。,109,近年来这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现的优势。与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，而且酶的活性较低，因此药物的吸收增加，这种生理环境对结肠定位释药很有利，而且结肠定

37、位释药可延迟药物吸收时间，对于受时间节律影响的疾病，如哮喘，高血压等有一定意义。,110,结肠定位释药系统的优点：(1)提高结肠局部药物浓度，提高疗效，有利于治疗结肠局部病变，如Crohns病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；(2)结肠给药可避免首过效应；,111,(3)有利于多肽，蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；(4)固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20-30h。因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次制剂的开发具有指导意义。,112,根据释药原理可将OCDDS分为以下几种类型：(1)时控型OCDDS：根据制剂口服后到达结肠所需时间，用适当方法制备

38、具有一定时滞的时间控制型制剂，即口服后5-12h开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。,113,大多数此类 OCDDS 由药物储库和外面包衣层或控制塞组成，此包衣层或控制塞可在一定时间后溶解，溶蚀或破裂，使药物从储库内芯中迅速释放发挥疗效。,114,(2)pH敏感型OCDDS：利用在结肠较高 pH值环境下溶解的 pH依赖性高分子聚合物，如聚丙烯酸树酯，醋酸纤维素酞酸酯等，使药物在结肠部位释放发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的效果。,115,(3)生物降解型OCDDS：结肠中细菌的含量要比胃和小

39、肠中多得多，生物降解型系统是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。,116,降解材料有合成的偶氮聚合物和天然的果胶、瓜尔胶、壳聚糖和-淀粉等。前体药物主要是偶氮降解型的5-氨基水杨酸前体药物，如奥沙拉嗪(Olsalazine)，巴柳氮(Balsalazide)等。,117,specific-site release:for oral cavity cohesion,(1)Metronidazole tabletMetronidazole 25gCarbopol 934p 50gCMC-Na 50gMg stearate 1.5g,118,(2)d

40、examethasone tablet dexamethasone 2.34g HPMC 125g HPC 100g micro-silica 3g stearic acid 6g,119,END,120,二、可制成缓释控释剂型药物缓释控释制剂虽然具有疗效高，血药浓度稳定副作用小，安全方便的优点但不是所有的药物都可制成缓释控释制剂，口服缓释控释药物系统除须符合一般控释给药系统的严格要求外，还要考虑首过效应和胃肠环境剧烈变化及胃肠蠕动、食物、PH值的影响等。,121,具体讲：(1)药物的剂量要小，如毫克级。(2)一定是水溶性药物。(3)药物在胃肠道中比较稳定。(4)药物本身的分子量要适中，分子量

41、过大或太小，均不适宜。(5)药物能被机体均匀吸收，且代谢不能太快。(6)首过效应要低，或无首过效应。(7)药物的半衰期要短小。(8)治疗指数、治疗范围要窄。能保持有效药物吸收、分布代谢、排泄平衡，维持长时间最理想的给药状态。,122,值得注意的是由于控(缓)释制剂所含药量大，制剂工艺技术相对复杂，各种因素都可能对此产生严重的影响，甚至导致比普通制剂更严重的危险，故只有经过长期大量的临床考验的控(缓)制剂，它的稳定性、可靠性、安全性才能被认可，才能提供临床使用。,123,三、临床应用缓释控释制剂注意事项1、先进的缓释控释技术带来更稳定的血药浓度，同时使药物的释放更加具有可预见性。,124,但在临

42、床应用中仍有要注意的问题：医生在用药中(1)要警惕药物突然释放。(2)药物起效缓慢，不适于抢救病人或突击给药。(3)注意剂型转换，如从普通剂型转换成控(缓)剂型或从控缓剂型换成普通剂型要注意剂量问题。(4)对腹泻病人不宜使用控(缓)制剂。,125,病人在用药中(1)用药期间少吃或不吃脂肪性食物。(2)用药期间不要饮酒。(3)药片的骨架片基要从大便排出，这是正常现象。(4)服用任何控（缓）制剂的药物要吞服不要掰开，否则便失去控（释）剂型速缓慢释放药效的意义。甚至还要发生药物倾泻现象。,126,目前缓释和控释制剂的品种、剂型、种类和数量还不太多。但它的优越性，已逐渐为广大医药工作者所认识，所以发展

43、迅速。我国正在不断引进开发新产品，控缓制剂将以他独特的优势给医药工业带来良好的效益，也将给人们带来高质量的医疗服务。,127,四、缓(控)释制剂的体内外评价,在缓释制剂的评价中，一个基本的问题就是，要保证所实施研究的剂型安全有效。在提供有关剂型释放特征的重要信息时，虽然体外研究对于监控药物产品的稳定性及生产过程的控制是非常有用的。,128,但是只有通过观察药物体内药效动力学或药代动力学，才可以正确评价其安全性和有效性。而且，当药物或活性代谢物的血浆浓度和临床反应（治疗作用和不良反应）之间的关系已经明确时，就有可能仅利用血药浓度资料来作为将缓释制剂代替速释制剂的基础。,129,下述指导原则可用于

44、评价原料药，以及有关缓释剂型研究的设计和评价。尽管这些指导原则着重于口服释放系统，但也适用于其他给药途径（如透皮，皮下，肌注等）。,130,一、原料药的评价1、理化性质用于说明缓释制剂中原料药特性的理化资料一般不宜少于速释制剂中的药物。而且还需要另外的理化信息，如多晶型，粒子大小的分布，溶解性，溶出速率，稳定性等，以及在不同生理环境条件下，控制活性药物释放的其他参数。为此采用的“活性药物”为法定药物。,131,2、药代学性质建议用快速发挥作用的制剂（静脉溶液或口服溶液或FDA批准的有显著特征的速释制剂）来充分考察活性药物的吸收情况，并将其作为评价缓释制剂吸收特征的参考。这些资料连同活性药物的生

45、物代谢特性能够说明和预测改变剂型时（如缓释制剂），药物生物利用度的变化。,132,例如，活性药物若能饱和第一关卡肝代谢，降低吸收速率就会导致口服后全身利用度的减少。在设计口服缓释制剂时，测定活性药物在肠胃道各段的吸收是有用的，(尤其是结肠段，一些剂型可能在此释放)。食物的影响也很重要，应予研究。,133,3、体内处置性质说明缓释制剂活性药物的生理处置过程所需的资料也应包括此药在速释制剂中测得的信息。这包括如下内容：(1)处置参数：清除率、分布容积、半衰期、平均滞留时间、或模型依据的参数或非房室参数。(2)可能出现的剂量或浓度范围内的线性或非线性特征。,134,(3)积蓄性。(4)代谢特征及所依

46、赖的排泄器官，特别注意活性代谢物及消旋混合物的活性异构体。(5)肠肝循环。(6)蛋白结合参数及可渗析性。(7)年龄，性别，种族及有关疾病的影响。(8)血浆/全血之比。(9)以时间作为函数而显著变化的较窄的治疗指数或临床反应。,135,4、药效学性质在开发缓释制剂前，应收集如下信息：浓度-反应之间的关系应建立在一个较宽的剂量范围内，应包括重要的治疗作用与不良反应。另外，应评价血浆浓度和效应之间的平衡时间(The Equilibration Time)的特征。,136,如果能出现缓释制剂的全效剂量(Dose-dumping)，这些浓度-反应关系应充分描述，以便于合理预测安全范围。如果药物或活性代谢

47、物的血浆浓度及临床反应(治疗和不良反应)之间的关系比较明确，就能够用血浆浓度-时间的数据来表达新剂型的临床药效特征。如果没有这些数据，缓释制剂的临床试验就应同时用药代药效学的方法来进行。,137,二、剂型评价1、理化性质用于标志存在于剂型中或在剂型中能识别的活性药物理化性质的变量，应该与原料药相同。溶出度及溶解性在相应的pH范围内，通常在pH1到pH7.4之间能观察到，尤其特别注意(与活性药物相比较)配方的效应。在水中不溶的配方需要另外再加硫酸月桂酯钠或其它表面活性剂。,138,2、药代学性质应进行药代动力学研究的类型是：了解活性药物及其临床药代学和生物药剂学的性质，以及此研究是否仅仅是出于产

48、品的报批目的。至少要有：(1)对缓释制剂的每一浓度的单剂量的交叉研究。(2)要求用缓释制剂的最高剂量来进行多剂量稳态研究，以表达该产品的特征。,139,一些适当的单剂量交叉及多剂量稳态研究描述如下：有些缓释胶囊制剂，剂量不同，只是由于每个胶囊所含同样粒形物的量不一。在此情况下，用最高剂量的单剂量(交叉)及多剂量稳态研究即可。至于其他剂量的特征，可根据对体外溶出数据所做的比较。,140,对于大多数缓释制剂来说，以下药代学研究是需要的。在此种情况下，此类研究可奠定剂型特征的基础。如果没有进行临床试验而进行审批，建议要有管理机构的预审以确保对此类审批有足够的数据资料。,141,(1)单剂量的交叉研究

49、应包括如下处置：禁食条件下摄入的缓释剂型；禁食条件下可快速利用的剂型；高脂饮食(或能引起最大干扰的其他类型饮食)同时摄入的缓释剂型。,142,(2)食物影响的研究应包括服药时控制液体摄入(如68盎司)及温度(如环境)等。摄入制剂应在餐后5分钟内。如饮食对生物利用度的速度或程度(AUC、Cmax和Tmax)没有显著影响，就不需要额外的食物效应研究。,143,如果发现生物利用度的显著性差异，就要确定食物如何影响缓释剂型，以及食药与时间的关系。此类研究的目的有两个：首先，用来确定是否需要在标签的用法项中规定与饮食有关的服药特殊条件；其次，提供与速释制剂对比的缓释制剂吸收情况的有关信息。,144,缓释

50、制剂应确定药物的吸收功能，这有助于开发适当的体外溶出度试验。对于变异很大的剂型，建议要重复研究。,145,要用如下指导原则来评价食物效应：(1)如果没有一个好的对照研究预先确定高脂食物对于速释制剂的作用，就应研究确定食物是否会影响与剂型有关的问题。即：与食物有关的药物释放变化，或与剂型无关的食物作用。,146,例如药物从胃肠道吸收的变化或与吸收无关的药物处置的变化(如：分布或消除)。应在给食及禁食条件下，通过比较用药物溶液(或速释制剂)进行的单剂量交叉研究来确定食物影响的原因。如果食物没有作用，那么就可得出结论：剂型有问题。如果食物有影响，就可得出结论：与剂型无关。,147,(2)服药时间对食