药剂学-液体药剂的溶剂和附加剂.ppt

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1、1,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,甘草流浸膏复方樟脑酊愈创木酚甘油醚、甘油浓氨溶液、乙醇,预胶化淀粉黄原胶甘油蔗糖无水枸椽酸苯甲酸钠吐温80食用色素食用香精纯水,2,3,选择溶剂的条件：,对药物具有较好的溶解性和分散性,化学性质稳定，不与药物或附加剂 发生反应,不影响药效的发挥和含量测定,毒性小、无刺激性、无不适的嗅味,一、液体制剂常用溶剂,4,溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。极性溶剂：水；甘油；二甲基亚砜 半极性溶剂：乙醇；丙二醇；聚乙二醇 非极性溶剂：脂肪油；液体石蜡；乙酸乙酯,5,水(water),水为最常用的极性溶剂 配制水性液体制剂时应使用 蒸馏水或精制水

2、，不宜使用常水。水的溶解范围广泛。但许多药物在水中不稳定，尤其是容易水解、氧 化的药物；水性制剂易霉变，不宜长期贮存。,水（=80）H2O；18.02,极性溶剂,6,甘油（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin）,有吸湿性，味甜（相当于蔗糖甜度0.6倍），毒性小。能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合甘油可供内服和外用。对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效的作用，对某些药物的刺激性有缓解作用 C12%，矫味、防鞣质析出；C30%，防腐。,甘油（=56）C3H8O3；92.09,7,二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO),无色澄明液体，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意

3、混合溶解范围很广，有“万能溶剂”之称。对皮肤和黏膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。孕妇禁用。,二甲基亚砜（=45）C2H6OS；78.13,8,乙醇(alcohol),我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇能与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。可溶解大部分有机药物和药材中的有效成分20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高。在药剂制造中用作溶剂、防腐剂、消毒杀菌剂。,半极性溶剂,乙醇（=26）C2H5OH；46.07,CH3-CH2-OH,9,10,丙二醇(propylene glyco

4、l),药用品为1,2-丙二醇，毒性小，无刺激 能与水、甘油、乙醇混溶，与水的混合溶液能延缓许多药物的水解用作溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂，一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或黏膜吸收的渗透促进剂。可作为内服和肌肉注射液溶剂。因辛辣味及价格较贵，口服应用受到一定限制。,丙二醇（=32）C3H8O2；76.09,11,聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG),通式为H(OCH2CH2)nOHPEG200、300、400、600为液体，PEG1000、2000、4000、6000、12000、20000为固体。本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等

5、溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度。对一些易水解药物有一定的稳定作用。用作溶剂、助溶剂，水溶性软膏基质和栓剂基质，固体分散体载体、包衣材料、滴丸基质、增塑剂、囊材等。,12,脂肪油(fatty oils),为常用非极性溶剂，包括花生油、豆油、棉籽油等。能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂，也可作为内服制剂的溶剂。容易氧化酸败，易受碱性药物的影响而发生皂化反应,非极性溶剂,13,液体石蜡(liquid paraffin),是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物轻质：密度为0.8280.86

6、0g/cm3，多用于外用液体制剂；重质：密度为0.8600.890g/cm3，常用于软膏剂。化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化。在肠道中不分解也不吸收，有润肠通便作用。可作口服制剂和搽剂的溶剂。,14,乙酸乙酯,为无色油状液体，有挥发性和可燃性在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂。本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。,除液状石蜡可用于口服制剂外，其余主要用作外用制剂的溶剂。,二、表面活性剂及其在药剂学中的应用,增溶、乳化、润湿、杀菌、去污、起泡和消泡等,1表面活性剂的概念 表面张力：一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。表面活性：使液

7、体表面张力下降的性质。表面活性物质：能使液体表面张力下降的物质。表面活性剂：具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。,(一)、表面活性剂的概述,OOOOOOOOWWW（肥皂RCOO-）,2.结构特征,亲油的非极性烃链,亲水的极性基团,双亲性分子结构,长度不少于8个碳原子,羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等,1阴离子表面活性剂,(二)、表面活性剂的分类,（1）肥皂类 通式（RCOO）n Mn+（2）硫酸化物 通式ROSO3M+（3）磺酸化物 通式 RSO3M+,碱金属皂：O/W碱土金属皂：W/O有机胺皂：三乙醇胺皂,硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠等,阿洛索-OT、十二烷基苯

8、磺酸钠、甘胆酸钠等,良好的乳化能力，但易被酸破坏，一般供外用,乳化能力很强，较稳定。主要用作外用软膏的乳化剂,渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂,2阳离子表面活性剂,3两性离子表面活性剂,通式RNH3 X主要有苯扎氯铵和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。,碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。,天然品卵磷脂合成品氨基酸型与甜菜碱型。,脂肪酸甘油酯脂肪酸山梨坦（司盘、Span）聚山梨酯（吐温、Tween)聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽、Myrij）聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽、Brij）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆、Poloxame

9、r）商品名为普流罗尼克（Pluronic）,4非离子表面活性剂,主要用作W/O型辅助乳化剂,HLB值：1.88.6 W/O型乳化剂,HLB值：8增溶剂、润湿剂、O/W型乳化剂,HLB值较高，作增溶剂、O/W型乳化剂,Poloxamer188系O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂,1胶团的形成 胶束：在溶液内部多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸引，缔合在一起，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的集合体，称胶团（或胶束)。,临界胶团浓度：开始形成胶团的最低浓度，称CMC。,(三)、表面活性剂的基本特性,胶团的结构,2亲水亲油平衡值（HLB值）根据经验，将HLB值范围限定在

10、040，其中非离子型表面活性剂的HLB值在020之间。,表面活性剂亲水或亲油能力的大小,HLB值越小亲油性越强，而HLB值越大则亲水性越强,混合后的表面活性剂的HLB值可按下式进行计算:,例 HLB值的计算：用司盘80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.7）制备HLB值为9.5的混合乳化剂100g，问两者应各用多少克？该混合物可作何用？,应使用司盘80 58.1克，聚山梨酯20 41.9克。该混合物可作油/水型乳化剂、润湿剂等使用。,昙点：对于一些聚氧乙烯类非离子表面活性剂，当温度升高到一定程度时，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，致使其在水中的溶解度急剧下降并析出，溶液由清变浊，这一

11、现象称为起昙，此温度称为昙点。当温度降低到昙点以下时，溶液恢复澄明。,吐温类有起昙现象，但某些聚氧乙烯类如泊洛沙姆188等在常压下观察不到昙点。,增溶作用乳化作用润湿作用起泡和消泡作用去污作用消毒和杀菌作用,（四）表面活性剂在药剂学中的应用,1.增溶作用 表面活性剂在水溶液中达到CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加并形成透明胶体溶液，称为增溶。起增溶作用的表面活性剂称增溶剂。,表面活性剂能够增溶，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶束的结果。,2乳化作用,HLB值在816的表面活性剂可用作O/W型乳化剂。HLB值在38的表面活性剂可用作W/O型乳化剂。,阳离子：不做

12、内服乳剂的乳化剂阴离子：外用乳剂的乳化剂两性离子：内服乳剂的乳化剂非离子：内服、外用、静脉乳剂的乳化剂,3.润湿作用,促进液体在固体表面铺展或渗透的作用称为润湿作用。能起润湿作用的物质称为润湿剂。HLB值在79的表面活性剂可用作润湿剂。,起泡剂指可产生泡沫的表面活性剂，一般具有较强的亲水性和较高HLB值，在溶液中可降低溶液的表面张力而使泡沫稳定。,4起泡作用和消泡作用,在产生稳定泡沫的情况下，加入一些HLB值为13的亲油性较强的表面活性剂，其可使泡沫破坏，这种表面活性剂称消泡剂。,5去污作用 去污剂或洗涤剂是指用于除去污垢的表面活性剂，HLB值一般为1316。常用的有油酸钠和其他脂肪酸的钠皂、

13、钾皂、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性表面活性剂。去污机理：包括对污物表面的润湿、分散、乳化或增溶、起泡等多种过程。,6消毒作用和杀菌作用 大部分阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类似作用，如甲酚皂、甲酚磺酸钠等。,可根据浓度用于皮肤消毒、伤口或粘膜消毒、器械和环境消毒等。,表面活性剂还常用做乳化剂、助悬剂和润湿剂等。,33,增溶剂,二、常用附加剂,增溶(solubilization)：是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。增溶剂(solubilizer)：具有增溶能力的表面活性剂。,34,35

14、,例如：煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右。“煤酚皂”溶液,36,常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。司盘（Span）吐温（Tween）,37,助溶剂,难溶性药物当加入第三种物质时，能够药物在水中的溶解度而不降低其生物活性，称助溶，第三种物质称助溶剂。,加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）,助溶机理,（1）形成可溶性分子络合物（2）形成复盐（3）形成分子缔合物,38,39,潜溶剂,当混合溶剂中各溶剂的量处于一定比例时，药物在复合溶剂中的溶解度与其在各单一溶剂中的溶解度相比出现极大值，称潜溶，此混合溶剂称为潜

15、溶剂。,与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇机理：两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合；潜溶剂改变了原溶剂的介电常数。如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。,40,1.防腐的重要性 微生物污染,41,细菌,霉菌,酵母菌,大肠杆菌,金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌,防腐剂（preservative）,2.防腐措施,(1)防止污染 如果污染了，即使灭了菌。也会有细菌毒素、霉菌毒素残留。(2）添加防腐剂 防腐剂：能抑制微生物生长繁殖的物质。杀菌剂：能破坏和杀灭微生物的物质。,42,43,对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐 苯扎溴胺 醋酸氯

16、己定 其它,常用防腐剂如下：,对羟基苯甲酸酯类,又称尼泊金类。性质稳定，在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强通常乙酯+丙酯（1:1）或乙酯+丁酯（4:1）Tween20、Tween60、PEG与本类防腐剂能产生络合作用遇铁变色，与弱碱或强酸易水解，塑料能吸附本品,44,苯甲酸及其盐类,可内服也可外用，通常配成20%醇溶液备用。在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4。防发酵作用较理想。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。,45,山梨酸及其盐类,对酵母菌、真菌敏感（pH4）久置易氧化（可用没食子酸、苯酚使其稳定），在塑料容器中活

17、性会降低。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。,46,苯扎溴铵,又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂 在酸、碱液中稳定，耐热压可用于皮肤、器械消毒，常用浓度为0.020.2%。,47,醋酸氯己定,又称醋酸洗必泰本品微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，可用于皮肤、器械、包装材料消毒，用量为0.02%0.05%。,48,49,其他防腐剂,邻苯基苯酚（杀菌、杀真菌）20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用。挥发油（桉叶油、桂皮油、薄菏油）,50,矫味剂,1甜味剂2芳香剂3胶浆剂4泡腾剂,内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。,1.甜味剂（sweet

18、ing agents）,（1）天然甜味剂 蔗糖 甜菊甙（2）合成甜味剂 糖精钠 阿司帕坦,51,蔗 糖,是矫味的主要用品，常以单糖浆或果汁糖浆如橙皮糖浆、樱桃糖浆、桂皮糖浆等形式应用，兼矫臭。应用糖浆时常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖结晶析出。,52,甜菊苷（stevioside）,源自植物甜叶菊，为微黄色或白色结晶性粉末，甜度比蔗糖大约300倍。本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味剂但甜中带苦，故常与蔗糖和糖精钠合用。,53,糖精钠（saccharin sodium）,本品为无色或白色结晶性粉末，易溶于水(1:1.5)，但水溶液不稳定，长时

19、间放置后甜味降低，在pH8时较稳定。其甜度为蔗糖的200700倍常与单糖浆、蔗糖和甜菊苷合用，作咸味的矫味剂,54,阿司帕坦（aspartame）,也称蛋白糖，又称天冬甜精，化学名为天门冬酰苯丙氨酸甲酯其甜度为蔗糖的150200倍，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者,55,2.芳香剂,分天然香料和人造香料两大类天然香料：包括植物中提取的芳香性挥发油如薄荷以及它们的制剂如薄荷水和动物性香料如麝香等。,56,人造香料：又称调和香料，是由人工香料添加一定量的溶剂调和而成的混合香料，如桔子香精等。,3.胶浆剂,胶浆剂由于黏稠，能干扰味蕾的味觉而矫味，降低药物的刺激性。加入甜味剂可增

20、加矫味作用。多用于矫正涩酸味常用的有羧甲基纤维素钠、淀粉、琼脂、明胶等。,57,4.泡腾剂,制剂中常应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味。常用于苦味、涩味、咸味制剂，与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。,58,59,着色剂,着色剂又称色素，能改善制剂的外观颜色，用来识别制剂品种、区分应用方法和减少病人的服药厌恶感。天然色素植物色素：红色如苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂红等；黄色如姜黄、山栀子、葫萝卜素等；蓝色如松叶兰、乌饭树叶等；绿色如叶绿酸铜钠盐；棕色如焦糖。矿物色素：棕红色氧化铁(外用使药剂呈肤色)。,60,61,62,63,2、合成色素 食用：苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日落黄，具体使用量和使用范围见GB2760-81食品添加剂使用卫生标准的着色剂项下。外用：伊红（或称曙红，适用于中性或弱碱性溶液）、品红（适用于中性、弱酸性溶液）、美蓝（或称亚甲蓝，适用于中性溶液）、苏丹黄G等。,64,只有天然色素和人工合成食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。,其它,65,增加液体制剂的稳定性：pH 调节剂抗氧剂金属离子络合剂等,提问：,如果药物不易溶解，怎么办？如果药物很苦，怎么办？如果药物易氧化，怎么办？,66,增溶剂、助溶剂、改变溶剂加点乙醇,矫味剂,抗氧剂,