慢性HBV感染抗病毒、误区与携带者处置.ppt

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1、1,慢性HBV感染抗病毒治疗的相关问题、误区及携带者合理处置,首都医科大学附属北京佑安医院传染病教研室 郭雁宾,2,一.关于HBV感染抗病毒相关问题,3,关于延迟清除与血清转换,1.HBeAg延迟清除10%大多在第二年内HBeAg阴转；与完全效应者同样有临床、生化和组织学好转早期与延迟清除都随之抗-HBe血清转换；HBeAg消失至抗-HBe出现，常有6个月-2年的转换期。,4,2.HBsAg延迟清除 仅10%15%患者清除（国内自然清除率10-20岁2.7%,50岁6.6%。)可发生在治疗中、治疗结束后三个月内、HBeAg消失后数年后 多发生在感染史较短和年龄较大的患者 75%90%的可有抗-

2、HBs血清转换，但一般水平较低，罕有超过10000IU/L者。,5,3.HBV-DNA清除分子杂交判定。HBeAg消失后，HBV-DNA PCR检测6-12个月，约85%,一年则仅15%,5年后多数还可在肝组织中检出少量残存病毒,个别甚至还可检出HBVmRNA.亦可较长时间内存在于外周血单个核细胞中。结论：HBsAg或HBV-DNA阴转，甚至两者都已阴转，需经数年观察才能肯定病毒清除。微量病毒的致病意义不明。,6,使用抗病毒药物清除病毒与病毒自然清除过程HBV-动态变化的差异,7,图1.乙型肝炎HBV-M动态变化,8,表1.急性自愈型乙型肝炎HBV-M变化,9,图2.急性乙型肝炎HBVM的模式

3、,10,图3.慢性乙型肝炎HBVM的模式,11,干扰素和拉米夫定比较1.抗病毒机制和活性比较,12,图4.干扰素作用机制,13,IFN抗病毒活性的特点,1.广谱性：降解病毒mRNA 阻止病毒进入细胞 抑制逆转录酶活性 抑制病毒转译 抑制病毒的增强子活性 降低病毒基因的转录水平 抑制病毒包装,14,IFN抗病毒活性的特点,2.间接性3.有相对的种属特异性 4.仅是抑制作用5.选择性：不同感染状态的病毒，细胞系统对IFN的敏感性不同。其中，2、3、4也适用于核苷类（拉米夫定）药物。,15,HBsAg 被膜,部分双链 DNA,A(n),感染性HBV病毒颗粒,(-)-DNA,感染性HBV病毒颗粒,mR

4、NA,cccDNA,DNA 多聚酶,逆转录酶,被包裹的前基因组 mRNA,Lai et al.,J Med Virol 2000,拉米夫定,干扰素,图5.HBV复制过程及抗病毒药物作用点,16,拉米夫定和干扰素的抗病毒活性比较,1.作用机制途径比较2.对HBeAg阴转比例比较3.发生血清转换的时间比较4.对HBV-DNA的阴转速度与强度5.使ALT恢复正常的情况比较,17,2.适应症比较,干扰素的适应、禁忌症等适应症-ALT升高、HBV复制活跃的 CHB、代偿期肝硬化禁忌症-失代偿期肝硬化、重型肝炎不宜应用症-前C区变异株感染、HBeAg()慢性乙型肝炎、慢性HBV携带者,18,拉米夫定适应症

5、 适应症-ALT升高、HBV复制活跃的CHB（包括有无前C变异者）、肝硬化代偿期、失代偿期患者、急、慢性肝炎致肝衰竭、肝衰竭肝移植前后治疗。不宜应用症-慢性HBV携带者,19,表2.干扰素拉米夫定优缺点的比较,20,表3.101例慢性乙型肝炎患者治疗前后肝组织学的改变,21,表4.101例慢性乙型肝炎患者治疗前后肝组织学改变,22,表5.HBeAg血清转换/HBV-DNA阴性与未HBeAg血清转换患者肝组织学对比（XSD）,23,关于YMDD变异,24,与核苷类似物有关的HBV P基因变异P基因分为A-E5个活性位点，A、C、D区为三磷酸核苷结合和催化位点，B、E区可能参与RNA模版和启动子定

6、位。C区包括YMDD基因区，为酶催化活性部位。M552可被缬氨酸（V）M552VYVDD 异亮氨酸（I）M552IYIDD L528可被蛋氨酸（M）L528MFLMAQ,25,图6.在YMDD基序中的氨基酸的改变,26,拉米夫定,负链单链DNA,抑制,M,D,Y,D,图7.拉米夫定和野生株,核苷酸,HBV-多聚酶（野生型）,高亲合力,Y=酪氨酸M=蛋氨酸D=天冬氨酸,27,核苷酸,抑制减弱,亲合力降低,V,D,Y,D,图8.拉米夫定和变异株,Y=酪氨酸V=缬氨酸D=天冬氨酸,负链单链DNA,HBV-多聚酶（变异型）,拉米夫定,28,北京佑安医院19992001年研究显示：应用限制性片段长度多态

7、分析法（RFLE）法检测240例；发生YMDD变异者51例；52周治疗143例，发生23例（16.1%）78周治疗97例，发生28例（28.9%）。,29,关于YMDD变异的几个观点：一些患者在应用抗病毒药之前，检查YMDD变异，罕见发生。Kobayashi等发现18例HBV感染的无症状携带者，5例未经LAM治疗前存在YMDD变异株，其中3例为原形毒株和型变异株混合感染，2型为元型毒株和型、型变异株混合感染。YMDD与拉米夫定使用有明确关系。,30,YMDD变异后有四种状态：变异株对病情的影响：Lai等观察794例CHB患者LAM治疗1年变异者：HBV-DNA水平小于基础值20%，ALT和肝组

8、织学明显改善；4年变异者：HBV-DNA和ALT水平仍示改善，但无抗病毒应答。Yao进行多中心随机双盲试验，322例治疗：2年后YMDD变异者HBV-DNA轻度升高（平均86meq/ml，bDNA法），明显低于治疗前水平；,31,15%ALT超过基础水平，4例出现临床发作后又缓解。总体看：YMDD变异后耐药，继续用药多数患者病情稳定或持续有效；少数病变加重。Kim等曾报道1例与长期LAM治疗后造成YMDD变异有关的亚急性肝坏死患者。一般情况下，变异后停药无大危险，肝病理变化重者有可能形成肝损害加重，甚至肝衰竭，与干扰素情况相同。YMDD变异者的组织学变化：,32,Dienstang等对LAM治

9、疗3年的CHB患者组织学变化进行分析：治疗1年57%（36/63）改善2分；2年后60%（38/63）保持稳定，19%（12/63）继改善；有和无YMDD变异者改善为77%（12/22）44%（18/41）恶化为5%（1/22）15%（6/41）认为：3年拉米夫定治疗使许多患者肝组织学炎症组织坏死减轻，纤维化逆转，而YMDD妨碍了组织学应答，需加用其它治疗措施。,33,51例发生YMDD变异者HBV基因分型,方法：根据Naiti.H设计HBV-DNA 型特异A-F6个基因型特异引物序列，设计巢氏PCR内、外、错配引物，用PCR法进行基因分析：结果：B型10例(19.6%)；C型35例（68.3

10、%）；B+C混合型2例（3.9%)；未分型4例(8.2%)。,34,HBV基因分型与治疗的关系,台湾报道：仅基因型可预测拉米夫定持续应答，61%的B型和14%的C型的病人有持续应答。不同基因型对干扰素的反应取决于HBVC区启动子的分子特性和C区基因的可变性。干扰素对A型基因的疗效比D型和C型的疗效均好。,35,二.乙型肝炎抗病毒治疗中的误区之我见,36,不检查HBV-DNA 即使用拉米夫定。CH病情活动时，等ALT降至正常时，再行抗病毒治疗。确诊为母婴传播所致者，单独使用干扰素。慢性HBV携带者不分情况，一律使用拉米夫定。CH使用拉米夫定血清e抗原转阴尚未出现e抗体停药。,37,血清转换后半年

11、即停药。CH使用拉米夫定发生YMDD变异后一律停药。部分病人单独应用拉米夫定等待血清转换。肝组织病变较重的CH在病情明显波动时，同时应用干扰素及拉米夫定。,38,三.关于慢性HBsAg携带者,39,定义 慢性HBsAg携带：慢性HBV携带：骆抗先教授：慢性无症状携带 慢性健康病毒携带 无症状病毒携带（轻微病变）亚临床乙型肝炎,40,ASC的自然进程，见图9,41,慢性HBsAg携带者并非都不存在进展性肝损害,慢性HBsAg携带者是一个内涵相当复杂的群体，可以含有由肝组织正常至肝硬化（LC）的不同疾病谱；可以含由免疫耐受的高感染状态至免疫清除中的低感染状态。,42,肝活检,在257例慢性HBsA

12、g携带者中：肝组织正常者仅占约10%。灶性和非特异性反应性炎症45%轻型慢性肝炎约25%有明显小叶病变的慢性CH 10%活动性慢性肝炎10%个别已是早期肝硬化。,43,肝活检,110例ASC腹腔镜下肝组织：51（46.4%)慢性肝炎 肝硬化3例 有肝硬化的CHA4例 CHA11例 CPH33例 27例（24.5%)正常 32例（29.1%)非特异组织学异常（反应炎18例、淤胆6例、脂肪变8例）,44,佑安医院对ASC患者肝活检,58例ASC患者男39例，女19例。年龄最大39岁，最小16岁炎症活动分级，纤维化程度分期：G1S0者31例（53.4%)、G1S1者12例(20.7%)、G2S110

13、例（17.2%)、G2S2-4 5例（8.7%)。G2S2以下者占92.3%。,45,肝组织学活动指数在2-13之间，血清HBeAg阳性组与阴性组相比，肝组织学活动指数无显著差异。肝组织免疫组化：HBsAg+51例(87.9%)、HBcAg+46例(79.3%)；浆型表达19例（41.3%)、肝组织学中HBcAg的浆与核型表达与组织学活动指数无明显相关性。,46,关于慢性HBsAg携带者的处置,1.慢性HBsAg携带者自然史三个阶段：2.关于携带者的三种不同的远期转归：终身感染性疾患，终身耐受，不影响生命期，可达70岁以上；或50岁后自然清除病毒，HBsAg阴转；或70岁以上突发肝癌。经不同时

14、限阶段病毒基本清除，基本不影响寿命长短和生活质量。明显影响生活质量，在不断清除病毒过程中，演变为肝硬化或肝癌,47,图10.关于携带者的几种不同的远期转归,持续免疫耐受 HBV-M 135项阳性 突发肝癌 245+痊愈 HBV-M145/15项阳性 25+肝硬化135+145+2+痊愈 典型经过 5+痊愈 代偿良好肝硬化 年龄 20 30 40 60 70 80 90,48,关于自然阴转的一组数字,1.HBeAg年自然阴转率为8%-15%有关因素：女性、年龄大、ALT高、adr血清型、B基因型较C基因型易。2.HBsAg年自然阴转率为国外为1%-2%；国内为0.05%-0.8%。HBsAg清除

15、的两个高峰：10-20岁（2.7%)和50岁（6.6%)。,49,表6.抢救存活急重、亚重者HBsAg自然清除过程,50,3.影响HBV-M自然清除的因素,个体因素年龄：幼年感染与成人感染种族：性别：合并其它感染或疾病:如丁型肝炎、HIV、肾移植后、肝移植后应用免疫抑制剂有无触发因素毒物：如酒精中毒等,51,乙型肝炎与遗传性疾病,遗传性疾病分类：A.单基因遗传B.多基因遗传C.先天获得性遗传Blumberg认为：乙型肝炎表面抗原为具有遗传性血清蛋白多态性性质的病原体，依据表面抗原与宿主血清多态遗传特性相结合是否一致决定宿主受到乙肝病毒感染与否、持续时间或是否产生抗体。,52,Blumberg认

16、为：乙肝病毒慢性携带状态，主要基于常染色体隐性遗传。乙肝家系调查：带有Au1纯合子个体感染后，容易成为慢性持续携带的常染色体隐性遗传，即所谓ICRON学说。热带地区HBsAg检出率明显高于温带地区的原因是热带地区人员Au1携带人员众多。乙型肝炎病毒现症感染者家系基因分离分析结果支持此观点。,53,遗传背景：,正面观点:HLA-DR13与急性自限性乙型肝炎有关HLA-DRB*1301、HLA-DRB*1303在CHB有较强优势HLA*0301、DRB1*1302与病毒清除有关HBsAg携带者HLA-AI、-A23、-B8与Cw3和HBsAg阴性者有显著性差异。HLA-B8 Cw7单倍体可能和肝癌

17、有关。,54,反面观点：Zavaglia等未发现任何表型与HBV清除有关病毒相关因素病毒载量：急性原发感染109-10拷贝/ml 慢性持续107-8拷贝/ml 抗-HBe阳性103拷贝/ml病毒血清型：adr血清型易转慢病毒基因型：,55,表7.HBV-M阳性的慢性肝病患者血清HBV基因型赵振国等，长春市212例慢性肝病患者HBV基因检测与分析，中华传染，2004，22（1）：44-45,56,17例HBV-M原发肝癌血清基因型检测结果：16例为C型（94.1%),年龄36-74岁，HBeAg阳性1例（5.9%);1例为B型，64岁，HBeAg阳性。与治疗是否及时、恰当、有效有关。,57,4.

18、慢性HBsAg携带者处置的分类原则：不予治疗、定期追踪组；一般治疗、定期追踪组；高危人群尽早治疗、严密观察组。慎重使用拉米夫定问题：积极开展肝活检和乙肝自然史研究。,58,5.ASC三种状态的推测判定指标,问病史：判定感染传播途径、时间、进展速度，推测预后母婴及幼年感染病程长，对抗病毒敏感性较差；成人感染，病程短，反之。母婴传播中，男性较女性相对差。,59,儿童期，自然血清转换出现越早，病毒清除彻底，且未发生变异，预后好。成人期，血清转换越晚，转为CH机会越小。根据上一代生存年龄、有无恶性变等，推测就医者预后。,60,查：做全面、仔细的查体，观察有无慢性肝病的体征。检：肝功：前白蛋白、蛋白电泳

19、，尤其是球蛋白HBV-M及HBV-DNA HBeAg(-)、抗-HBe（+）、HBV-DNA(-)，已进入活动应答的低复制期。,61,可能幼小时已有过活动，目前稳定，可终生携带不影响寿命、生活质量（但个别血清转换可以逆向）；也有可能已为隐匿进展的CH，甚至肝硬化，需结合其它情况加以区别。HBeAg或/和HBV-DNA()，示：高复制期或病毒已变异；未能清除病毒，需结合其它检查考虑血常规和血小板,62,纤维化指标 胎甲球检测：病毒基因型和病毒血清型 B型超声必要时做CT，可以清楚地观察肝、脾的形态变化。提倡做肝活检，判定肝脏炎症、坏死分级和纤维化分期，进行Knodell评分HLA表型与肝硬化、肝

20、癌的相关性,63,6.合理、有度、恰时的处置或治疗,母婴传播或幼年感染所致:肝功能正常、无病毒复制、B超“肝波形无异常或轻度异常表现”、上一代携带者未影响寿命期、非肝硬化或肝癌高危家族，无论男女，均可暂不予治疗。需每年追踪观察。,64,母婴传播高复制期若肝功能正常；HBV-DNA及 HBeAg均；参考B超有无变化；参考其母亲、家庭成员中病情的情况和对寿命影响的程度，作出是否需进行治疗的判断。,65,女性：B超声为弥漫性肝损害、脾脏无增厚，门、脾静脉无增宽；母寿命超过70岁。仅服用一般护肝药，不考虑抗病毒治疗。可以结婚，可以怀孕。对新生儿予HBsAg高效价免疫球蛋白乙肝疫苗双重保护；甚至在妊娠后

21、三个月和新生儿出生后试用核苷类抗病毒治疗。,66,男性：积极治疗。除外：高危家族史及下列情况，可暂不考虑抗病毒。B超已有脾脏增厚的表现，蛋白电泳中球蛋白已有升高，应加查血清学的纤维化指标。表明已是一个隐匿进展的慢肝（亚临床肝炎），非无症状携带者。有必要进行抗病毒或与免疫调节、抗纤维化药物并用。必要时做肝活检。,67,7.慢性HBsAg携带者的学习、升学、婚姻、工作问题,学习：除特殊专业外不予限制，免体育，避免剧烈劳动；婚姻：配偶感染率为52.63%;HBsAg阳性率仅为14.04%,68,表8.201例已婚者配偶婚前、婚后HBV感染状况,69,表8.父母携带HBsAg对子女的影响（摘自中国病毒

22、性肝炎血清流行病学调查，1992-1995，科学技术出版社，1997年第一版,70,婚姻：避免双方均为慢性HBsAg携带者；婚前主动检查，及时注射疫苗；一方表面抗原阳性，即使未注射疫苗，一般对方也能产生主动免疫。,71,生育：女方为“小三阳”，男方阴性，经乙型肝炎疫苗及时注射极少发生母婴传播；女方为“大三阳”，男方阴性，应同时注射乙型肝炎疫苗及高效价免疫球蛋白，母婴传播几率在5%10%左右。,72,男方为“小三阳”，女方阴性，新生儿应及时注射乙型肝炎疫苗，一般不会发生父婴传播；男方为“大三阳”，女方阴性，新生儿应及时注射乙型肝炎疫苗加乙型肝炎高效价免疫球蛋白，发生父婴传播几率很低，但要追踪上一

23、代的有无父系传播的家庭聚集史。,73,关于乙型肝炎宫内感染的母婴阻断问题,台湾长庚大学等对高病毒血症（DNA1.2108geq/ml=150pg/ml)8例孕妇（中位年龄21岁），在妊娠最后1个月给予拉米夫定100mg/d治疗，应用6-40天，新生儿出生后3、6、12个月检测HBV-DNA、HBV-M1、2、5，对照组24例。所有新生儿均接受标准的被动免疫并接受6-12个月的随访。,74,结果,治疗组：母亲-8例中HBV-DNA水平低于1.2108geq/ml，HBV-DNA中位数下降98.9%。婴儿-出生时4例（50%）HBsAg+；出生6个月、12个月：1例HBsAg和HBV-DNA+（1

24、2.5%)7例抗-HBs+。,75,婴儿HBV-DNA：出生时1例阳性，3个月另2例阳性，但12个月随访时阴性。接受拉米夫定的母亲和婴儿没有发现副反应。未接受治疗对照组中，24例婴儿中有7例出现围产期传播（29%，感染的相对危险度为2.9)。,76,结论,应用拉米夫定可以降低围产期传播的危险度。高病毒血症的HBsAg阳性孕妇在妊娠的最后一个月接受拉米夫定治疗可以安全有效地减少疫苗的无效率。此方法尚需通过大型对照试验加以评估。关于围产期应用高效价免疫球蛋白的问题。,77,男方为“大、小三阳”，有病毒复制的CH患者，女方阴性，新生儿应及时注射乙型肝炎疫苗加乙型肝炎高效价免疫球蛋白，发生父婴传播几率

25、很低，如果男方在行抗病毒治疗，可以不停药。男女均为携带者，4种情况中，女方在传播中起主要作用。生育担风险较大。携带者，一般很少发生前C变异。,78,工作:除特殊行业外,不应剥夺其工作权利。建议:携带者自觉遵守公共卫生道德，避免影响他人；推行分餐制；扩大乙型肝炎疫苗接种人群。,79,9.慢性亚临床肝炎治疗的探索途径,可以见到的关于慢性HBsAg携带者治疗的尝试报道：Lai等观察42例HBeAg、HBV-DNA阳性HBsAg携带者：36例随机分成3组，分别服LAM25、100、300mg，1次/d4周，血清HBV-DNA水平平均降低90%以上。但HBeAg无变化。另6例安慰剂组HBV-DNA无变化

26、。,80,拉米夫定治疗慢性肝炎及ASC临床疗效（王国峰等，中国综合临床2002，18（2）：127）12、52周可使52例ASC者HBV-DNA阴转，优于对照组，但对HBsAg无效，对HBeAg未提及。华蟾素治疗ASC52例疗效观察（刘等，中级医刊1996，31（6）：53）4ml/d(成人）、2ml/d(儿童）3个月，对照组肝炎灵或聚肌胞，HBsAg、HBeAg、前S2、HBV-DNA阴转率分别为21.15%、47.06%、50%、44.12%,每组例数不同，丢掉例数为34.6%,结果不可信。,81,脐血淋巴细胞提取液治疗慢性ASC疗效观察谢等，山东医药，1999，39（21）：）表9.HB

27、V复制指标阴转率,82,表10.治疗组和对照组抗HBs和HBeAg血清转换,83,佑安医院资料,治疗ASC 21例情况：男13，女8例；年龄平均为24.68.8岁；母婴传播所致10例（47.6%)，父系传播者1例（4.8%)。,84,表11.IL-2联合拉米夫定治疗ASC48周效果,85,慢性亚临床进展性肝炎治疗线索探讨：早期较长时间抗病毒，单独或联合；应用免疫增强剂诱导自身病毒清除；应用细胞因子，补充不足与激活免疫功能；探讨应用树突状细胞-抗原呈递细胞为基础的免疫疗法清除病毒；应用基因疫苗打破免疫耐受。血浆置换和抗病毒联合应用,86,ASC者不应受到歧视，呼吁正确对待ASC者,1.正确认识乙

28、肝的传播途径：经血、母婴、性传播，同室、同工作、消化道不传播。纠正“小三阳”一定比“大三阳”传染性小或预后好的不准确概念。,87,2.阴转是一个长期、漫长的自然的过程：伦敦北区输血中心1980 慢性HBsAg+供血员35例 随访年，8/35转换抗-HBe 预期转换时间中位数8.25年。母婴传播自然史HBsAg阴转时间在50岁以后，可以留有抗-HBc或抗-HBs阳性。佑安医院7例急重型乙肝痊愈者HBsAg阴转时间短者3个月，最长者20年。,88,3.较大部分ASC在漫长的HBV携带后携带状态能自行消除；4.不影响其上学、升学、就业（除不能从事饮食、托幼、自来水行业外）；5.可以结婚，大多数可以不影响后代；6.应到正规医院就医，接受咨询指导，切勿乱投医，勿听信虚假广告。,89,建议,1.利用广播、电视、报纸等各种媒体进行正确宣传；2.消除歧视，正确对待ASC；3.把有关ASC共性的认识纳入病毒性肝炎防治方案，包括隔离、预防和处置干预的内容。以指导广大医务工作者和患者的日常实践；4.建议开展慢性HBsAg携带者自然转归的联合攻关研究。,90,谢谢！,