安维汀-转移性结直肠癌靶向治疗.ppt
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1、安维汀转移性结直肠癌靶向治疗,主要内容,抗血管生成治疗重要性安维汀作用机制传统化疗药生存数据比较安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据,抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞,部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常,血浆渗漏组织压,药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供,恢复生长,传统化疗模式只针对肿瘤细胞,遏制肿瘤细胞增殖,肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程,血管生成是贯穿整个肿瘤生长过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中,血管生成与 肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活 血管生成2-5,1.Hanahan,We
2、inberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.Ferrara Endocr Rev.2004;25(4):581611;3.Hicklin 3:40110,正常微血管系统 肿瘤血管系统,肿瘤血管存在多重异常,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗,互相弥补,最大限度地控制和杀灭肿瘤,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞,部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常,血浆渗漏组织压,药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供,恢复生长,肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给,抗血管生成,抗血管生成联合抗细胞增殖1 1 2肿瘤治疗的新理念,存活血管的正常化,血浆渗漏 组织间压药物递送,抑制新生和再 生血管的生长 持
3、续抑制残存 和新生肿瘤细胞,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤,肿瘤血管生成非常复杂,涉及多种细胞因子,肿瘤血管生成非常复杂,已知促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素VEGF是迄今发现的最重要、最强有力的促血管生成因子,血管生成的调控,血管内皮生长因子(VEGF)碱性成纤维细胞生长因子 表皮生长因子(EGF)转化生长因子,血管生长抑制素(AS)内皮生长抑制素(ES)凝血栓素,血管生成抑制因子,促血管生成因子,Ferrara,et al.Nature;438(7070):96774,VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用,1.Ferrara.Endo
4、cr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;3.Jain.Nat Med 2001.4.Jain.Science 2005;5.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;6.McDonald,Baluk.Chest 2005,VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成,促使肿瘤血管生成 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF,促使肿瘤血管生成,促进肿瘤生长和转移 VEGF持续表达,始终是血管生成的重要介导因子 25 随着肿瘤的进一步发展,可能会激活第二条血管生成通路1 VEGF在多种肿瘤中过
5、度表达 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的 阻碍抗肿瘤药物的递送,精确靶向VEGF是主要的治疗策略,抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF 抗体可溶性VEGFR抗VEGF受体抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路,而对“偏离目标”的通路没有作用24 抑制受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路27,VEGF 受体,抑制VEGF的抗体,抑制性抗体,可溶性VEGF 受体(VEGF-TRAP),P,P,P,P,P,P,血管生成,抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs
6、),1.Hicklin,Ellis.J Clin Oncol 2005;23(5):101127;2.Baka et al.Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776;3.Presta et al.Cancer Res 199757:45939;4.Jain et al.Nat Clin Pract Oncol 2006;3:2440;5.Morabito et al.Oncologist 2006;11(7)75364;6.Kerbel.Science 2006;312(5777):11715;7.Verheul,Pinedo.Nat Rev 2007
7、;7(6):47585,安维汀精确抑制VEGF是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物,Hicklin,Ellis.JCO 2005,安维汀:抑制VEGF产生的3个效应,肿瘤血管退化 存活血管正常化,抑制新生和再生血管生长,Willett,et al.Nat Med 2004,I期研究显示:安维汀使肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的I期研究显示,单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p0.05),Willett,et al.Nature Med;2004,10(2):1457,2004,每视野血管数,患者,1 2 3 4 5,201612840,治疗前,第12天,I期研究显示:安维汀使肿瘤血管正
8、常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化降低微血管密度 增加周细胞覆盖组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg(p0.01),Willett,et al.Nature Med;2004,10(2):1457,2004,安维汀抑制VEGF抑制血管生成,持续抑制肿瘤生长,GNE.Data on file,早期应用安维汀,及早阻断肿瘤血管生长,当肿瘤体积大于2mm3时,开始分泌VEGF等因子促使血管生成,使其迅速生长并转移,因此,应早期应用安维汀抗血管生成治疗,及早阻断肿瘤血管生长,抑制肿瘤生长和转移,肿瘤无血供,仅靠弥散获取营养时,体积不超过2mm3,处于静息期,肿瘤细
9、胞分泌VEGF等多种因子,促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,Ferrara,Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;Folkman.NEJM 1971,持续应用安维汀,获得最大临床获益,肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程,VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子,因此,应持续应用安维汀抗血管生成治疗,以达到最大的临床获益。,Adapted from Folkman.Cancer:Principles and Practice of Oncology 2005,安维汀抑制VEGF,抑制血管生成的临床效应
10、,CRC药物治疗进展历程,中位生存时间,35302520151050,Months,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,1980 1985 1990 1995 2000 2008,Avastin,依立替康:作用机制及常用联合方案,d1,8,15,22 每6周重复,0h 1.5h 24h,5-FU bolus 500mg/m2,LV bolus 20mg/m2,irinotecan125mg/m2,24h,0h 2h,irinotecan180mg/m2,FOLFIRI,IFL,LV200mg/m2,5-FU infusion6
11、00mg/m2,5-FU bolus 400mg/m2,d1,d2 每2周重复,XELIRI:XelodaIrinotecan(200-250mg/m2)每3周重复,作用机制:喜树碱的半合成衍生物,DNA拓扑异构酶I抑制剂,细胞周期特异性药物,作用于S期。常用方案,依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结,一线治疗Saltz研究和Douillard研究(V303研究)比较CF/5-FUCPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效,结果显示,两组有效率(ORR)、中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均存在显著差异。EORTC 40986 比较了CPT-11CF/5-FU和CF/5-FU,中位
12、PFS分别为8.5个月和6.4个月,中位OS分别为20.1个月和16.9个月。二线治疗CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌,患者中位总生存期较最佳支持治疗提高23个月。,奥沙利铂:作用机制及常用联合方案,FOLFOX4,FOLFOX6,FOLFOX7,mFOLFOX6:Oxaliplatin剂量为85mg/m2,作用机制:铂类衍生物,细胞周期非特异性药物,通过产生烷化结合物作用于DNA,形成链内和链间的交联,抑制DNA的合成和复制。常用方案:,奥沙利铂联合 5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究,22.350.70.0001,16530.0001,14.716.2n.
13、s.,6.29.00.0001,FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxalipl.FOLFOX4p-value,De Gramont,JCO 8/2000#420,19.919.4n.s.,6.18.70.048,FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxaliplatinp-value,Giacchetti,JCO 1/2000#200,22.649.10.0001,16.119.7n.s.,5.37.80.0001,FU/LV Bolus(Mayo)FU/LV inf.+Oxaliplatinp-value,Grothey,ASCO 2002#252,RR(%),OS(mos)
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- 安维汀 转移性 直肠癌 靶向 治疗
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