型糖尿病的现代认知与sglt2抑制剂的作用机制.ppt
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1、2型糖尿病的现代认知与SGLT2抑制剂的作用机制,内 容,IDF世界地图(第7版):全球糖尿病患病人数逐年上升,Diabetes Atlas,7th edition,IDF,2015.,糖尿病的危害和负担,糖尿病广泛流行,糖尿病广泛流行带来巨大负担,Diabetes Atlas,7th edition,IDF,2015纪立农等.中国糖尿病杂志,2014;22(7):594-598.,每11位成年人中就有1位糖尿病患者,近70%的中国T2DM患者HbA1c未达标,每6秒就有一位患者因糖尿病死亡,全球健康支出有12%用于糖尿病,内 容,DeFronzo RA.Diabetes 2009;58:77
2、3795.,高血糖,糖尿病发病机制:“八重奏”导致高血糖,糖尿病自然病程:-细胞功能进行性衰退史,临床糖尿病,糖尿病前期,高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素分泌异常第一时相分泌消失,各种易感基因相互作用环境因素肥胖低体力活动等,-细胞功能(%),糖耐量异常,糖尿病期,糖尿病诊断时细胞功能仅剩50%,细胞功能进行性减退,每年约下降4%,糖尿病诊断(年),Holman RR,et al.Diabetes Res Clin Pract.1998 Jul;40 Suppl:S21-5.,八重奏细胞,八重奏细胞,T2DM患者空腹胰高糖素浓度显著升高,Matsuda M,et al.Metabolism.200
3、2 Sep;51(9):1111-9.,T2DM患者肝糖生成增加,八重奏肝脏,Sharabi K,et al.Mol Aspects Med.2015 Nov 5.pii:S0098-2997(15)30005-4.,T2DM前期出现胰岛素抵抗,胰岛素代偿性分泌而维持血糖稳态;进展为T2DM时,胰岛细胞不能继续增加胰岛素分泌,即形成胰岛素分泌相对不足,肝糖(HGP)生成增加,最终导致血糖升高,八重奏肌肉,T2DM患者肌肉组织葡萄糖摄取减少,DeFronzo RA.Diabetes 2009;58:773795,大腿葡萄糖摄取,时间(分),对照组,全身葡萄糖摄取(mg/kgmin),对照组,脂肪
4、代谢紊乱是T2DM糖耐量受损的病理机制,八重奏脂肪,DeFronzo RA.Diabetes 2009;58:773795,脂肪细胞对胰岛素抗脂解作用的抵抗,使血浆中FFA浓度升高,导致糖异生升高和胰岛素抵抗脂肪细胞增大,使脂肪存储能力下降,脂肪溢出进入肝脏、肌肉、细胞等部位,诱发这些部位胰岛素抵抗FFA浓度升高和胰岛素抵抗导致糖异生升高,胰岛素分泌受损、胰岛素增敏激素分泌下降,炎症反应升高等,最终导致T2DM糖耐量受损,八重奏胃肠,肠促胰素GLP-1多重调节机制,降低血糖,Baggio LL,et al.Gastroenterology.2007 May;132(6):2131-57.,心脏
5、保护作用,增加心输出量,心脏,脑,神经保护作用,减低食欲,肝脏,减少肝糖生成,减慢胃排空,胃,肠,胰腺,脂肪组织,肌肉,葡萄糖摄取和储存,胰岛素敏感性,胰岛素分泌胰高糖素分泌胰岛素合成细胞增殖细胞凋亡减少,八重奏胃肠,T2DM患者GLP-1分泌显著减少,Mean SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.,该研究为一项随机对照研究,研究纳入54例2型糖尿病患者,15例糖耐量受损的患者,33例糖耐量正常的对照组受试者。用GLP-1的C末端特异性抗体编码方法测定,测
6、定的是GLP-1(7-36)酰胺及其代谢产物 GLP-1(9-36)酰胺的总和,T2DM,NGT,IGT,Matsuda M,et al.Diabetes.1999 Sep;48(9):1801-6.,八重奏脑,葡萄糖摄入一段时间后,下丘脑部分区域受到抑制,该研究纳入10例体胖者和10例体瘦者,在受试者摄入食物后,通过核磁共振成像检测下丘脑对食物摄入后的反应该研究结果表明:在葡萄糖摄入后,无论是体胖者或是体瘦者下丘脑都会出现一段时间的抑制效果研究提示:下丘脑部分区域在葡萄糖摄入后一段时间内受到抑制,内 容,肾脏负责20%-25%糖原异生,糖原异生 25%-30%*肝糖原分解 45%-50%*,
7、糖原异生20%-25%*,葡萄糖合成约70g/d,*吸收后的状态,Gerich JE.Diabet Med 2010;27:13642.,八重奏肾脏,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度,正常值为8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈,肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,Chao EC,et al.Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O.Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈,八重奏肾脏,2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高,2型糖尿病患者,肾糖阈:2型糖尿
8、病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值(TmG):2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*,*P0.001,Defronzo RA,et al.Diabetes Care.2013;36(10):3169-76.,细实线:葡萄糖滤过率粗实线:预测的重吸收率虚横线:TmG的几何平均数圆圈:实际重吸收率,八重奏肾脏,肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加,可引起高血糖,肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加,引起高血糖,Chao EC,et al.Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O.Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.G
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