器官移植现状.ppt

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1、21世纪器官移植热点，进展及其发展的新趋势,KidneyKidney-PancreasPancreasLiverHeartLungStem Cell,588162103235236120249,28,6951,2015138,9353,1301,5188,775,535,07512,9164,086100,17961,19513,710117,984,Organ,Centers,2001,Total,Worldwide Transplant Directory,Clinical Transplants 2001,KIDNEY Related donor Cadaver donor Unrela

2、ted living donorLIVERHEARTPANCREAS-KIDNEYPANCREASLUNGBONE MARROW,393630322320181429,Univ Colorado-DenverUniv Minnesota-MnplsFMUSP-Sao PauloU Colorado-DenverStanford UnivUniv Hosp-ZurichUniv MinnesotaThe Toronto HospFHCRC-Seattle,Survyrs,Hospital,Clinical Transplants 2001,Longest Surviving Transplant

3、s-2001,0,2,4,6,8,10,12,87,89,91,93,95,97,99,01,Transplant Year,Transplants(x100),Cecka,Clinical Transplants 2001(p.3),Annual Changes in Living Donor Relationships(1988-2000),HLA mm Sib,Parent,Offspring,HLA-Id,Spouse,Other,Bennett,Clinical Transplants 2001(p.29),Annual One-Year Patient Survival after

4、 Thoracic Organ Transplantation,0,20,40,60,80,100,68-79,82,85,94,1-62000,Year of Transplant,1-Year Survival(%),Heart,Heart-Lung,Lung,91,97,88,Harper,Clinical Transplants 2001(p.83),Deaths on the UNOS Waiting List,0,5,10,15,20,25,Percent of Waiting Patients,88,94,90,92,96,98,00,Year,Heart,Liver,Kidne

5、y,Rosendale,Clinical Transplants 2001(p.87),Waiting List and Recovered Organs in the US,0,20,40,60,80,88,90,92,94,96,98,Year,Waiting list,Cadaveric donor organs,00,Number(x1,000),Rosendale,Clinical Transplants 2001(p.94),Annual Numbers of Living and Cadaver Donors,0,1,2,3,4,5,6,88,90,92,94,96,98,00,

6、Year,Number of Donors(x1000),Cadaver,Living,Transplant Year,0,10,20,30,40,50,Percent Over Age 50,87,89,91,93,95,97,99,01,Donor,Recipient,20,30,40,50,60,Mean Age(Years),87,89,91,93,95,97,99,01,Donor,Recipient,Cecka,Clinical Transplants 2001(p.9),Annual Changes in Cadaver Donor and Recipient Ages,Year

7、,20,30,40,50,60,Mean Age(Years),87,89,91,93,95,97,99,01,Donor,Recipient,0,10,20,30,40,50,Percent Over Age 50,87,89,91,93,95,97,99,01,Recipient,Donor,Cecka,Clinical Transplants 2001(p.10),Annual Changes in Living Donor and Recipient Ages,器官移植令人瞩目的成绩归于外科技术的日臻成熟更为有效，安全的新型免疫抑制剂的不断推出 及临床应用起了重要作用。21世纪随着相关

8、技术的不断突破，将有1/3的疾病的治疗与器官移植有关。,21世纪器官移植现状及其发展的新趋势,21世纪初，第18届国际器官移植大会(罗马)，充分肯定了20世纪下半叶在器官移植领域取得的显著成就，并被认为是“人类科学领域发展的巨大一步”。美国UNOS资料:截止2001年止，全球肾脏移植总数535075例，存活率：亲属肾移植最长39年，尸体肾移植最长36年，活体非亲属供肾移植最长30年。肝脏移植100,179例，最长存活32年心脏移植 61195例，最长存活23年，,中国肾移植,22000年肾移植:5000余例/年总计30000余例年肾移植数 仅次于美国居世界第二,Harper,Clinical

9、Transplants 2001(p.77),The UNOS Waiting List October 2001n=84,277,Kidney,63%,Heart-Lung,1%,Pancreas Islets,1%,Pancreas,1%,Kidney-Pancreas,3%,Liver,22%,Heart,5%,Lung,5%,Intestine,1%,Rosendale,Clinical Transplants 2001(p.87),Waiting List and Recovered Organs in the US,0,20,40,60,80,88,90,92,94,96,98,Y

10、ear,Waiting list,Cadaveric donor organs,00,Number(x1,000),主要问题:供体器官日益短缺如何预防诊断和逆转免疫排斥反应如何诱导免疫耐受如何提高移植器官长期存活预防和减少感染,心血管疾病,器官移植作为一种治疗手段尚未达到期望的理想效果,异种移植(1),成功的异种移植可以为移植手术提供无限量的细胞，组织和器官来源。抗排斥治疗手段(HAR,DXR/AVR):l 对供者器官的基因修饰(DAF)，l 新型强效免疫抑制剂不断推出及应用l 异种免疫耐受的诱导对异种猪器官移植成功持乐观态度,异种移植(2),问题：猪内源性逆转录病毒(PERV)最近的研究显示

11、：PERV 是猪生殖细胞线状DNA的一个完整部分体外培养的人类细胞可被PERV 感染，并在人类细胞中复制，动物的疾病传染给人一个人为引起的世界性疾病的开始？NHP的研究初步结果，时间问题,器官移植免疫抑制剂应用现状移植免疫耐受机制尚未能弄清器官克隆(应用技术及克隆器官的生物，生理学上的缺陷)，干细胞移植(从细胞组织器官临床应用)到移植临床实际应用尚需经历较漫长道路，21世纪最初的10-15年，器官移植领域依然是免疫抑制为主的时代，免疫抑制的发展已经融入了新观念，新趋势,现状：新一代免疫抑制剂不断推出及应用，早期移植器官失功的危险性降到最低限度，肾脏移植1年的人/肾存活率：95%/90%以上，6

12、月的急性移植肾排斥反应10-15%，AR(急性排斥)的进一步降低已十分有限 欧美大规模的临床调查研究显示：同种肾移植的长期存活改善并不乐观。慢性移植肾失功已经成为影响肾脏移植长期存活率 的最主要因素。,长期移植物失功的主要原因：,(1)带功能死亡近50%(2)慢性移植物肾病(CAN)：35-45%左(3)AR(因为依从性差所至)，(4)原有疾病复发。(5)其它：移植受者的感染，心血管疾病，恶性肿瘤，免疫抑制剂不良反应,现状,免疫抑制剂尤其是calcineurin 抑制剂长期应用造成 肝，肾毒性，移植肾血管病变及 肝功能严重受损，移植后恶性肿瘤的发生等诸多问题 给免疫抑制剂的调控，免疫抑制剂的优

13、化组合应用，或免疫抑制方案的个体化应用提出了新的课题及要求。,2002-8美国Miami第19届国际移植学会大会,免疫抑制剂应用领域balancing therapy,tailoring therapy,individualization therapy词汇出现频率明显增加展示的信息是，进入21世纪后，免疫抑制剂将走向高效，低毒，既防治急性排斥反应，又能兼顾防治慢性排斥及减轻缺血再灌注损伤；新型免疫抑制将从单纯的“免疫抑制”“免疫调节”，“免疫修饰”，及“诱导移植耐受”的方向发展，并尽可能减少免疫抑制剂的长期不良反应，促进移植器官的长期存活。,新的动向,除了研制更特异的免疫抑制剂应用于移植临床

14、外，原先应用的免疫抑制剂，如Neoral CsA,MMF(晓悉),RAPA(雷帕霉素),FK-506将面临更具有“竞争活力”，可能更适合移植受者的类似药物问世并应用于器官移植临床；这些改进或免疫抑制作用相近似的免疫抑制剂包括,Neoral CsA ISA Tx 247 新一代calcineurin 抑制剂，免疫抑制作用较Neoral CsA强3倍，未观测到肾毒性，人体I期临床研究进行中FK-506Prograf modified release 缓慢释放，每日仅需服药1次，移植受者服药依从性增加,药物毒性反应减少RAPACertican(Evololimus,SDZ RAD)生物利用度改善，药

15、物动力指标更稳定，可与Neoral CsA同时应用，可改善及对抗calcineurin 抑制剂应用后的神经毒性15-DSG LF-15-0195 新型DSG类似物，免疫抑制作用较DSG更强，毒副反应更少，可显著抑制 抗体产生，防止或减轻急性血管性排斥反应，可阻止树突状细胞分化成熟，并抑制NF-kB的转录。MMFERL(Myfortic)缓释型肠溶解片，胃肠道反应很少，高免疫反应因MMF胃肠道反应而减量，处于一种亚临床治疗剂量的移植受者更为适合，人体III期临床进行中Leflunomide(雷抑素)FK778 抑制T，B淋巴细胞的增殖，对CR有部分疗效,全球供体短缺严重Strategy for

16、Shortage of OrgansLURD:(1)spouse(2)friends(3)volunteerMarginal donors:old oldDual grafting:pediatric/60 yearsSplit-Liver transplant,撤除皮质激素问题,皮质激素表现出多环节的广泛抗炎症反应的作用机制；包括：阻断NF-AT的产生，抑制IL-2与其受体的结合，抑制CD28共刺激通路，抑制十四佛波酯导致CD40L的上调及下调IL-1B和TNF-r的表达 作为新，旧免疫抑制方案中的一部分，50年代起在器官移植中应用至今。,长期应用皮质激素可使下列危险性增加：心血管疾病，糖尿

17、病，感染性疾病 骨质疏松等发病的，可使儿童的生长受抑制，受者的肾上腺皮质功能 受抑制。#但撤除激素的问题目前依然有争论。,近来的研究显示,不同的器官移植，免疫抑制方案的不同，撤除皮质激素的时间，幅度及安全性不一样。已有文献报道在肝脏，肾脏，心脏移植，胰-肾联合移植及胰岛细胞移植中都取得了皮质激素撤除的近期及中期成功。作者尸体肾移植中应用FK-506+MMF的免疫抑制方案成功撤除了皮质激素(1年随访)。显示感染及心血管并发症降低的优势。在肾脏移植及心脏移植中撤除皮质激素的长期效果有待继续作长期随访研究才能确定。,撤除皮质激素的适宜时间是什么？(1)在CSA+Aza+Pred 的免疫抑制方案中，撤

18、除皮质激素后，显示在移植后早期 急性排斥反应发生率高于移植后晚期撤除。一些皮质激素很重要的长期不良反应如白内障，骨质病变等，可能就是由于移植后初期大剂量皮质激素的应用触发了以后的组织病理损害，在移植数月后，再撤除激素，已不能逆转。,撤除皮质激素的适宜时间是什么？(2),在灵长类模型上新近的研究表明，皮质激素可能抑制了免疫耐受诱导环节(通过阻断T细胞信号传导最终导致淋巴细胞凋亡)。由于淋巴细胞凋亡信号可能在移植后抗原递呈给T细胞后很早阶段发生，而移植后早期大剂量应用皮质激素根据上述的机制可能对移植受者不利，至少术后初期应用大剂量皮质激素不是理想的免疫抑制方案。为取得移植受者免疫耐受，似乎大剂量皮

19、质激素在移植后早期就应完全避免应用。,由于排斥的防治及移植器官的长期存活是一非常复杂的问题，综合各种因素考虑，是在移植后早期还是晚期撤除皮质激素，应兼顾：(1)急性排斥反应危险性，(2)免疫抑制剂不良反应的危险性，(3)对移植免疫耐受的影响 早期撤除皮质激素(Tx 3月 的对象，似乎应当被限制选择具有低排斥反应危险性和/或高激素不良反应发生危险性的病人中；后期撤除皮质激素(Tx 3月),应当选择那些具有高急性排斥反应危险性且低皮质激素不良反应危险性的病人，,l早期撤除皮质激素-低AR危险性(1)亚洲人和高加索人(2)首次移植(3)活体亲属肾/移植配型良好-高激素不良反应危险性(1)正在发生骨质

20、疏松症者(2)绝经期后的女性(3)有糖尿病家族史或糖耐量较差的移植受者,肝脏作为“特殊的免疫器官”在肝移植中显示 AR，CR(慢性排斥)丢失移植器官很少见，,AR对长期肝脏移植存活似乎无明显不良影响，肝移植撤除皮质激素能较好的耐受(5年随访)，显示可减少因皮质激素应用导致的心血管并发症的发生胰岛细胞移植皮质激素的撤除是取得移植成功的关键因素。#皮质激素可干扰新移植的胰岛细胞功能及影响胰岛素的活性，具有独特意义，已有多个中心报道了成功的例子。而胰岛细胞移植在不久的将来可能取代全胰腺移植作为I型糖尿病及糖尿病并发终末期肾病的有效治疗。,未来的研究热点可能在于哪一种不含激素的免疫抑制组合将成为更好的

21、免疫抑制方案？仍有许多移植医师认为：撤除激素免疫抑制剂可能面临不可接受的AR或CR发生，特别在移植后早期。目前认为可能较为安全的停用免疫抑制剂方案是：FK+MMFRAPA+CsA+MMF，新型抗CD25单抗的应用可能更有利于皮质激素的撤除。,CNIs减量及撤除问题,钙调磷酸酶(CN)通路在对调节T细胞激活和分化中起关键作用的系列细胞因子的产生方面具有非常重要作用，CN依赖的T细胞活化过程可被CNIs抑制。钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)：CSA和FK-506，虽然具有强效免疫抑制作用，但CNIs能引起包括肾毒性在内的许多副作用，这些不良反应限制了它们的临床应用。,已有作者报道 肾移植1月内应用新型

22、抗CD25单抗 Zenapax+MMF(RAPA)及中等剂量的CNIs和皮质激素，移 植后1月停用皮质激素，CNIs减量，移植后3月MMF(RAPA)维持+低剂量CNIs(=3mg/kg/d)维持，并未发现急性排斥反应增加。,可以预见随着新的免疫抑制剂及其新的单抗如FTY-720，RAPA/SDZ RADMMF/ERL Zenapax/SimulectCampath-1H 等在移植临床的应用，一个没有皮质激素，没有CNIs的新免疫抑制方案将会产生，从而使器官移植的长期存活上一个新的台阶。,FTY-720：本世纪初将作为很有潜力的新型免疫抑制剂在移植临床应用。FTY720是目前器官移植领域免疫抑

23、制剂研究的热点。迄今为止FTY720是唯一具有“免疫调控功能”的免疫抑制剂，其免疫抑制的药理机制具有独特性，不损害T细胞活化，扩增，及宿主抗感染的免疫记忆作用，主要作用机制是调节淋巴细胞对化学趋化因子的导向及反应，抑制T细胞向炎症部位浸润。III期临床试验(适宜的剂量)及动物试验(机制)仍在继续，动物试验显示：FTY-720 可迅速逆转及减少外周血所有淋巴细胞亚群的数目(降低T、B细胞 70-80%)不影响NK细胞，粒细胞及单核细胞功能。,多中心的研究表明:FTY720+CsA+pred 与MMF+CsA+pred 相似。患者的耐受性良好FTY720应用的移植受者个体间变异小，病人能很好的耐受

24、，每天只需服用一次，对不同的移植器官，不同的免疫抑制剂方案，FTY720应用什么剂量是较适合的？是将要解决的问题此外，FTY-720具有干扰白细胞粘附及迁移到移植物血管内皮细胞的作用，可显著减轻移植物缺血，再灌注损伤。对肝脏、肾脏具有缺血再灌注的保护作用，可以抑制慢性排斥反应。FTY-720与CTLA-4Ig联合应用可显著增强CTLA-4Ig表达，延长移植大鼠心脏的存活率。,HBV及HCV感染的移植受者免疫修饰治疗 HBV及HCV感染在亚洲尤其在中国呈高发状态，由于抗病毒治疗的进展，HBV及HCV感染不再被列为器官移植的禁忌证，使移植受者中这类患者的数量在增加。抗病毒免疫与移植免疫在同一移植受

25、者中如何调控？是目前器官移植免疫抑制所面临的新课题。,皮质激素可促进肝炎病毒复制，疾病复发，免疫抑制方案中应撤除皮质激素，这被大多数移植医师接受。OKT3及ALG使CMV感染的危险性增加，可能出现免疫抑制过度，应限制应用，CNIs具有肝毒性，可加重肝功能的恶化，宜调整为低剂量应用。未来，应用MMF+RAPA及应用抗CD25单抗在移植术后作诱导治疗，及MMF与FTY-720的组合应用可能是一种较好的免疫抑制方案组合。对HBV感染受者，预防性应用抗乙肝病毒制剂拉米呋啶(lamivudine)和乙肝免疫球蛋白联合应用，可能较免疫抑制方案的选择更重要。,T细胞介导的免疫病理损伤参与在HBV及HCV感染

26、相关的肝炎病理发生过程中，MMF则可能抑制这一过程，对乙肝及丙肝感染的治疗有利。,MMF的免疫活性成分是MPA(霉酚酸)是IMPDH的抑制剂，通过清除逆转录酶的dGTP和GTP,阻断病毒DNA的形成，抑制游离病毒的复制，尤其是HBV DNA整合入宿主细胞基因前游离病毒的复制。所以，慢性乙肝移植患者可从MPA中得益，在免疫抑制的同时，可作为抗病毒药物预防HBV复发，MPA和其它抗病毒药物合用，可加强抑制HBV复制的作用。新型免疫抑制剂介入肝炎病毒的治疗是免疫抑制剂应用的新概念。,免疫抑制诱导治疗,器官移植后是否需要行免疫抑制的诱导治疗，选择怎样的适应证？需要平衡有利和不利的诸多方面后作出选择。器

27、官移植后早期，如移植肾无功能，或延迟恢复(DGF)，可使这一阶段的免疫抑制处理变得复杂，并可能被AR发生所掩盖，或使得随后的AR，及CR发生的危险性增加，这些病人可能更得益于免疫抑制的诱导治疗。,OKT3 ALG/ATG 有较明显的不良反应，目前已较少应用。严重不良反应，包括：细胞因子释放综合症，血清病，抗鼠抗体问题，CMV感染危险性增加。#近年来新型单抗有取代传统应用的单抗及多抗的趋势。,新型单抗包括：抗CD25单抗(作用于IL-2R 的a链)，Zenanpax(赛呢哌）Simulect（舒莱）抗CD52 单抗-Campath-1H,Simulet的半衰期为7天，2剂Simulet能饱和循环

28、淋巴细胞表面的IL2受体达46周，这样可能会减少医生和患者对毒性更大的维持用免疫抑制剂的依赖，如激素和CNIs。Simulect 新的作用机制；不仅阻断IL-2信号的传导，也通过下调 IL-2/IL-15 受体，B链影响IL-15的传导，从而预防AR发生。III期临床研究显示：对肾移植后发生DGF(延迟性肾功能恢复)患者可显著减少移植肾AR,患者能较好耐受，不良反应很少。可使肾毒性免疫抑制剂延迟使用。,Campath-1H 是一种清除性，特异性针对CD52的人源化单抗，最近，KirK报道了在同种肾移植中应用Campath-1H 单抗取得令人鼓舞的结果：6例尿毒症患者在移植术前3-5天应用3剂(

29、0.3 mg/kg)Campath-1H,移植术后移植肾功能即刻恢复良好，至少移植后2周内不需要其它免疫抑制剂应用，移植物完全耐受并未出现，但随后需要的免疫抑制剂量较小，移植6月后移植肾穿刺活检，无排斥反应证据。在首剂0.3mg/kg Campath-1H 应用后，外周血中T，B淋巴细胞消失，外周血中单核细胞下降95%，而中性粒细胞和血小板无减少。初步研究显示Campath-1H是具有良好应用前景的单抗。,免疫抑制药物的药代动力学新概念,免疫抑制剂的个体化应用，药代动力学指标是重要的参考依据。强效免疫抑制剂Neoral CsA 药代动力研究是近年来器官移植免疫抑制剂临床应用的研究热点之一。,免

30、疫抑制药物的药代动力学新概念,免疫抑制剂的个体化应用，药代动力学指标是重要的参考依据。强效免疫抑制剂Neoral CsA 药代动力研究是近年来器官移植免疫抑制剂临床应用的研究热点之一。,早期识别出不适合calcinurin 抑制剂治疗的移植受者，为移植临床提供了实用，简单，安全，有效的方法。前瞻性研究提示：监测AUC 0-4 5 天达到4400-5500ug.h/ml，(C2 RTx 7天达到1700 ng/ml)，AR仅 4%(RTx 3M),未能达到标准者 AR 41%(P=0.00003).,免疫抑制诱导抗损伤组织保护性基因的产生 既往器官移植免疫抑制剂应用，重点集中在对移植受者免疫抑制

31、的干预，但对移植物抗损伤的变化很少研究。未来免疫抑制药物的目标之一是诱导一系列保护组织免受损伤的基因产生。已经注意到在同种异体肾移植时，ABO不相容，有高滴度的抗移植物抗体存在，但在移植后早期，移植肾仍有功能存活这种现象称为”移植物接受”(graft adaptation),即移植器官在抗移植物抗体和补体存在的情况下的存活。尽管移植物淋巴细胞被激活后内皮细胞等炎症反应广泛存在，但有关移植器官是如何被诱导产生组织保护性基因的？依然是知之甚少的领域。,器官移植后，伴随一部分细胞的激活，部分基因上调，以防止细胞凋亡并抑制炎症初始反应。已经发现A20 是一种抑制NF-KB 活性的组织保护性基因。而NF

32、-KB是炎症反应中起关键作用的转录因子Bcl-2,Bcl-x属于抗凋亡基因HO-1(hemoxygenase-1)可预防黏附分子所致的内皮损伤，HO-1还能通过产生血红素分解产物如胆红素来减轻组织损伤，有抗补体或抗氧化作用。一氧化氮 则有抗血小板凝集和血管扩张作用。已有报道，移植物中抗组织损伤的保护性基因的上调能防止移植器官发生超急，急性，及慢性排斥。因此，未来免疫抑制药物的目标之一，是能诱导出系列抗组织损伤的保护性基因的产生。,免疫抑制剂个体化应用 未来免疫抑制剂发展的新趋势，从经验性免疫抑制剂应用转向免疫抑制剂个体化应用，免疫抑制剂应用的“理想愿望”目前还有大量问题未能解决，在移植临床实施

33、仍十分困难。涉及到移植受者免疫状态的动态监测，识别，与评价。PRA，动态PRA供，受者HLA-I，II类抗原匹配程度，未成熟DC的微嵌合程度，TH1，TH2转化的方向或趋势，趋化因子的动态变化，移植受者免疫抑制剂相关基因多态性及细胞因子基因多态性检测强效免疫抑制剂药代动力参数，肾移植基础血清肌酐值及Tx1年血清肌酐值，有无AR或DGF发生？是否有HBV及HCV的潜在感染，心血管状态，有无PTDM供体/受体年龄，BMI，供，受体器官匹配程度,随着分子生物学，分子免疫学等学科的深入发展对免疫应答启动，调节，或调控的功能性基因及蛋白质的发现与认识，对移植免疫耐受机制的深入认识对组织保护性基因及蛋白的发现，对免疫抑制剂靶点分子多态性的认识的深化将导入真正意义上的免疫抑制剂个体化应用。,Rejection vs Tolerance:Immune Balance,Th1,Th1,Th2,Th2,Rejection,Tolerance Induction?,Immunosuppresion(20 cetury)Immunomodulation(21Century),