医学免疫学-APC与抗原的加工及提呈.ppt

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1、抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,第十一章,南华大学医学免疫学教研室,Q：为什么需要APC存在？,初始T细胞的完全活化需要两种活化信号的协同作用。“双信号”,第一节 抗原提呈细胞的种类与特点,抗原提呈细胞(Antigen-presenting cell,APC),能够加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,APC,MHC分子,T cell,TCR,Ag肽,通过MHC II类分子提 呈外源性抗原的APC,APC,一、APC的 分类,通过MHC I类分子提 呈内源性抗原的APC,病毒感染的细胞,肿瘤细胞,专职性AP

2、C,特点：表达MHC-类分子，共刺激 分子和AM,非专职性APC(non-professional APC),单核/巨噬细胞(Mo/M),树突状细胞(DC),B 细胞,(professional APC),一、APC的 分类,通过MHC II类分子提呈外源性抗原的APC,包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；,以及表达MHC类分子的靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞等）。,非专职性APC(non-professional APC),特点：通常情况下不表达MHC-类分子，共 刺激分子和AM，在炎症或IFN-刺激 下才表达。,二、专职性抗原提呈细胞,美国学者Steinman于1973年发现。,*成熟

3、时伸出许多树突状或伪足样突起而得名。,*体内功能最强和最重要的 APC；,*能显著刺激初始T细胞增殖。,DC是机体适应性T细胞免疫应答的始动者连接固有免疫和适应性免疫的桥梁,（一）树突状细胞(dendritic cell,DC),经典DC(conventional DC)：来自髓样干细胞,浆细胞样DC(plasmacytoid DC)：来自淋巴样干C,1、DC的类型,“髓系DC”，主要参与免疫应答的诱导 与启动。,通过分泌I型IFN而参与抗病毒固有免疫；参与自身免疫病的发生发展；加工提呈抗原。,Fig.,2.经典DC的成熟过程,2.经典DC的成熟过程,未成熟DC表达模式识别受体，识别和摄取外源

4、性抗原抗原加工能力强低表达MHC II类分子、共刺激分子和AM迁移期DC隐蔽细胞：在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC外周血DC：迁移的DC和DC前体成熟DC：并指状DC（IDC）,间质DC：分布于非免疫器官组织间质 朗格汉斯细胞(LC)：皮肤，含Birbeck颗粒,成熟DC表面有许多树突样突起低表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原的 能力弱加工抗原的能力弱高表达表达MHC II类分子、共刺激分子和AM，有效提呈抗原和激活T细胞，启动适应性免疫应答,2.经典DC的成熟过程,未成熟DC,成熟DC,FcR及甘露糖R,MHC-II分子,共刺激分子,Ag摄取加工能力,Ag提呈能力,+,迁移倾向性,主要功

5、能,+,+,+,+,-/+,+,-/+,-/+,-/+,炎症组织,外周淋巴组织,摄取/加工/处理Ag,提呈Ag,表11-1 未成熟和成熟DC特点的比较,通过模式识别受体和FC受体识别病原微生 物或抗原-抗体复合物通过胞饮作用、吞噬作用和受体介导的内 吞作用等摄取抗原pDC产生I型干扰素，参与抗病毒固有免疫,3.Dc的功能,（1）识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫,提供双信号，活化T细胞,DC,-Ag肽：MHC分子复合物,TCR,CD3,信号,-协同刺激分子(CM),信号,CMR,T,(CD80、CD86、CD40),(CD28、CD40L),3.Dc的功能,（2）抗原提呈与免疫激活作用,产生C

6、Ks诱导活化T细胞增殖和分化 高表达ICAM-1等黏附分子，有利于 细胞间的相互作用 DC是唯一能激活初始T细胞的专职性APC,促进B细胞的增殖与分化,诱导Ig类别转换/释放某些可溶性因子。,3.Dc的功能,（3）免疫调节作用：分泌CKs和趋化因子调节其他免 疫细胞的功能。,诱导中枢免疫耐受：胸腺DC,在胸腺，T细胞通过识别DC表面的自身pMHC而发生凋亡(阴性选择),从而排除自身应答性T细胞克隆。,诱导外周免疫耐受：非成熟DC,（4）免疫耐受的诱导与维持,3.Dc的功能,Th0,Th1,细胞免疫,IL-12,IL-12,如：,（二）单核/巨噬细胞(Mo/M),单核细胞(Mo),外周血,M,组

7、织,1、组成及分布,(Mononuclear Phagocyte System,MPS),单核吞噬细胞系统,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞,单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,2、M的表面标志,（2）膜抗原：提呈Ag,MHC/类分子（静止时低水平）,（1）膜受体：识别Ag,FcR/CR(C3bR/C4bR)/PRR/CKR,（3）协同刺激分子：第二信号,CD80(B7-1)

8、、CD86(B7-2)、ICAM-1,3、M的Ag提呈作用特点,（1）摄取和加工力强（2）正常情况提呈力较弱（MHCI/II 类分子及共刺激分子较低），活 化后明显增强；（3）仅激活已活化或记忆性T细胞。,（三）B细胞,无吞噬功能，BCR特异性识别浓集和内化抗原或 胞饮作用摄取抗原为主；只提呈可溶性Ag；活化和记忆性B细胞才能提呈Ag（静息 状态不表达CD80、CD86等共刺激分子）。Ag浓度较低和再次应答时重要作用；同时具有体液免疫效应细胞和APC的重功能,mIg介导的内吞,CR介导的内吞,FcR介导的内吞,吞饮,吞噬,吞饮,外源性抗原的摄取方式,被动吸附,第二节 抗原的加工和提呈,APC降

9、解Ag并加工成一定大小的多肽片段、与MHC分子结合，形成pMHC再转运到APC表面的过程。,APC与T细胞接触过程中，表达于细胞表面的pMHC被T细胞识别，形成TCR-抗原肽-MHC三元体，从而诱导T细胞活化的全过程。,Ag加工/处理(antigen processing),Ag提呈(antigen presentation),TCR的识别,1、内源性抗原(endogenous antigen),根据抗原是否在APC内合成分类：,2、外源性抗原(exogenous antigen),并非由APC合成、来源于APC外的抗原。eg.:细菌、细胞等,在APC内新合成的抗原。eg.：病毒感染细胞 细胞

10、内合成的病毒蛋白 突变细胞 细胞内合成突变蛋白,一、APC提呈抗原的分类,Review,MHC类分子途径内源性Ag提呈途径,脂类抗原的CD1分子提呈途径,MHC类分子途径外源性Ag提呈途径,非经典的抗原提呈途径,Summary,二、APC加工和提呈抗原的途径,内源性Ag主要通过MHC类分子途径加 工处理与提呈。参与细胞：所有有核细胞。,1、内源性抗原的加工与转运2、MHC类分子的生成与组装3、抗原肽-MHC类分子复合物的形成与Ag提呈,（一）MHC类分子途径,1、内源性抗原的加工与转运,（一）MHC类分子途径,细胞内蛋白与泛素结合形成 泛素化蛋白，被蛋白酶体降解蛋白酶体（20S）：大分子蛋白水

11、解酶复合体，主要负责将 溶酶体外的蛋白质降解为多肽。免疫蛋白酶体（26S）具有较强 的酶活性，其亚单位又称低分 子量多肽（LMP）,TAP（transporter associated with antigen processing）:抗原加工相关转运物位于内质网表面，TAP1和TAP2各跨ER膜6次，共同在ER膜上形成孔道TAP选择性转运适合与MHC I类分子结合的含8-16个AA 的抗原肽,（一）MHC类分子途径,2、MHC类分子的生成与组装,伴侣蛋白钙联蛋白、钙网蛋白和TAP相关 蛋白（tapsin）参与链的折叠；链与2m组装 成MHC I分子；保护链不被降解；Tapsin介导I类分子与

12、TAP的结合,链、2m合成部位：ER,（一）MHC类分子途径,3、抗原肽-MHC类分子复合物的形成与Ag提呈,抗原肽结合槽：1和2功能区内质网的氨基肽酶（ERAP）:修剪Ag肽羟基氧化还原酶(Erp57)：催化2功 能区二硫键断裂和 重建,（一）MHC类分子途径,内源性Ag,蛋白酶体,降解,Ag肽,(812个aa),TAP转运,内质网腔(类分子在此合成),形成,Ag肽:MHC类分子复合物,Golgi 转运,靶细胞膜表面,提呈,CD8+T-TCR,Summary,（一）MHC类分子途径,内源性抗原通过MHC 类分子途径加工处理和提呈,（一）MHC类分子途径,（二）MHC类分子途径,外源性Ag主要

13、通过MHC类分子途径加工处理与提呈。,1、外源性抗原的摄取与加工2、MHC类分子的合成与转运3、MHC类分子的组装和抗原肽的提呈,（二）MHC II类分子途径,Ag降解场所：内体/溶酶体,蛋白Ag,APC摄入,初步降解,多肽,内体/吞噬溶酶体,Ag肽(1030个aa),转运 至,酶降解,1.外源性抗原的摄取与加工,内体,与MC(溶酶体样细胞器)融合,内质网中新合成的MHC II分子与内质网膜上Ia相关恒定链（Ia-associated invariant chain，Ii）结合成(Ii)九聚体。Li的主要功能：,促进MHC类分子链与链组装和折叠 及二聚体的形成；,促进MHC类分子通过Golgi

14、从ER转运到MC。,阻止MHC类分子与其他内源性多肽结合；,2.MHC 类分子合成与转运,2.MHC 类分子合成与转运,CLIP,MHC类分子相关的恒定链多肽,(class associated invariant chain peptide),作用：封闭MHC类分子的抗原 肽结合槽。,MC：MHC 类分子小室,2.MHC 类分子合成与转运,3.MHC类分子的组装和抗原肽的提呈,HLA-DM分子：使CLIP与抗原肽结合槽解离,抗原肽结合槽：1+1，结合13-18 aa,3.MHC类分子的组装和抗原肽的提呈,MHC类分子 Ii(Ii)3 Ii 降解(MC)CLIP HLA-DM 与Ag肽结合槽解

15、离 抗原肽-MHC类 分子复合物,3.MHC类分子的组装和抗原肽的提呈,外源性Ag,APC摄入,蛋白酶降解,Ag 肽(13-18aa),(Ii)3,CLIP,酸性环境、蛋白酶降解Ii,HLA-DM降解CLIP,(MC),MHC类分子,结合,提呈,CD4+T细胞,(内体、溶酶体和MC),Summary,（二）MHC II类分子途径,外源性抗原通过MHC II类分子途径加工处理和提呈,（二）MHC II类分子途径,MHC类分子途径 MHC类分子途径,Ag来源 内源性Ag 外源性Ag,Ag降解的胞内位置 蛋白酶体 内体、溶酶体和MC,处理和提呈Ag的细胞 所有有核细胞 专职性APC,Ag与MHC分子

16、结合部位 内质网 MC,提呈抗原的MHC分子 MHC类分子 MHC类分子,识别和应答细胞 CD8+T(主要为Tc)CD4+T(主要为Th),伴侣分子 TAP、钙联蛋白 Ii链、钙联蛋白,表11-2 MHC类分子和MHC II类分子途径比较,MHC类分子能提呈外源性Ag,（三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）,MHC类分子也能提呈内源性Ag,（三）非经典的抗原提呈途径,外源性Ag交叉提呈的机制外源性抗原从内体或吞噬溶酶体中溢出或直接穿 越细胞膜进入胞质溶酶体中抗原肽通过胞吐作用排出并与细胞膜表 面空载MHC I类分子结合细胞表面的和新合成的MHC I类分子进入内体直 接与外源性

17、抗原肽结合,（三）非经典的抗原提呈途径,内源性Ag交叉提呈的机制含内源性抗原的细胞或凋亡小体被APC摄取 形成内体 内源性抗原肽被释放到胞外，与细胞膜表面空 载的MHC 类分子结合为复合物,（三）非经典的抗原提呈途径,（三）非经典的抗原提呈途径,（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径,CD1与2m组成MHC类样分子而提 呈脂类Ag；CD1ac对脂类Ag加工、提呈，活化特 异性T细胞，介导适应性免疫应答；CD1d对脂类Ag加工、提呈，活化NKT 细胞，参与固有免疫应答。,脂类抗原与APC表面的CD1分子结合而被提呈,思考题,1.APC的概念，专职性APC的种类和特点。,2.抗原加工处理、抗原提呈的含义？,3.DC、M及B细胞摄取抗原的方式有何异同？,4.MHC类分子途径和MHC类分子途径的比较。,