化学制药工艺学课件-奥美拉唑的生产工艺原理.ppt

《化学制药工艺学课件-奥美拉唑的生产工艺原理.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《化学制药工艺学课件-奥美拉唑的生产工艺原理.ppt（63页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、第七章 奥美拉唑的生产工艺原理,学习内容,第一节 概 述,一、奥美拉唑简介,奥美拉唑是一类抗溃疡质子泵抑制剂(PPI)，主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、返流性食管炎等。自1997年，世界抗溃疡药物市场销售额居首位。一般作成肠溶胶囊。,其它PPI抗溃疡药物,学习内容,第二节 合成路线及其选择,奥美拉唑合成线路分析：,断开a键,一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应,(一)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成,1、合成路线1,优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！,

2、乙氧基黄原酸钾,2、合成路线2,优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！,反应机理：,3、合成路线3,两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备收到限制！,(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)的合成,合成路线1,？,氧化,硝化,醚化,重排,氯化,这是目前工业上采用的生产路线！,反应机理：,合成路线2,重排,？,（1）这个氧化反应机理是怎样的？（2）为何其他位置的CH3没有被氧化？,反应机理：是Pyridine的Minsci reaction，自由基历程。先生成N-methoxypyridinium，然后经过如图反应历

3、程！,重排反应收率低，仅为40%。被路线1已取代！,(二)奥美拉唑的合成,由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠，将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？,所得产物为R和S异构体的混合物。,氧化反应的机理：,过渡态,断开b处,二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应,两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。,断开C处,三、4-甲氧基邻苯二胺和2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基甲酸反应,7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线1,断开d处,四、

4、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应,碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解反应条件苛刻。,学习内容,本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程！,第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程,一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生产工艺及其过程,(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备,1.4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备,一勺烩反应,(1)工艺原理,氨基乙酰化的方法有哪些？,氨基进行乙酰化的原因？,硝酸进行硝化反应的机理？,(2)反应条件与影响因素,乙酰化反应温度控

5、制在0-5？,4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？,如何加快硝化反应的速率？,(3)工艺过程,配料比：对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2,操作方法：将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65 保温10min。冷却至25，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116，收率84%,2.4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备,(1)工艺原理,(2)反应条件与影响因素,反应碱

6、液配制的比例：氢氧化钾：水：乙醇=176g:126mL:374mL,反应中加水稀释的目的是什么?,(3)工艺过程,配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.,操作方法：将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min,冷却至0-5,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123，收率88%。,(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备,1、4-甲氧基邻苯二胺的制备,(1)工艺原理,常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等方法。,(2)反应条件与影响因素,产品

7、如何纯化？,产品如何保存？,(3)工艺过程,配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl=1:4.57:7.45.,操作方法：将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40.用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。,2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备,(乙氧基黄原酸钾),(1)工艺原理,(2)反应条件与影响因素,原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇=1:1.1

8、0:1.50:11.26.为什么？,产品7-6如何分离纯化？,尾气如何处理？,(3)工艺过程,搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。,二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程,(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,1、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,(1)工艺原理,(2)反应条件

9、与影响因素,经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N的氧化物，为什么？,产品7-16如何分离纯化？,(3)工艺过程,2、4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,(1)工艺原理,(2)反应条件与影响因素,如何控制反应的温度？,硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。DVS=混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）,(3)工艺过程,搅拌下，温度控制在90以下，将浓硫酸滴加到7-16中，再缓慢滴加混酸。然后于90保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4，用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液体，冷却后固化，得

10、产品7-17。收率82.1%。,3、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,(1)工艺原理,(2)反应条件与影响因素,反应物7-17与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，以提高它的转化率。,产物容易吸潮，干燥处放置。,(3)工艺过程,将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。,(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备,1、3,5-二甲基-2-羟甲基

11、-4-甲氧基吡啶的制备,(1)工艺原理,(2)反应条件与影响因素,反应中醋酸酐的作用？,重排反应要求无水操作，温度为110.,(3)工艺过程,将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品7-19，收率84.4%。,2、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备,(1)工艺原理,(2)反应条件与影响因素,如何控制反应温度？,反应要求无水操作。,(3)工艺过程,搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5，滴加二氯亚砜，温

12、度控制在0以下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。,三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程,(一)、5-甲氧基-2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基-1H-苯并咪唑的制备（7-8）,1 工艺原理,2 反应条件与影响因素,氢氧化钠：7-6:7-7=1.1:1:1.,甲醇和水为混合溶剂。,粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。,3 工艺过程,将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流反应6h。减压蒸除甲醇，用乙酸

13、乙酯萃取残留液三次，用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8收率为80.5%。,(二)、奥美拉唑的制备,1 工艺原理,常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl),2 反应条件与影响因素,MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.,反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯,产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。,3 工艺过程,7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10以下，滴加MCPBA的氯仿溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。

14、减压浓缩至干，得棕黑色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7-1，mp:154,收率67.4%。,奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！,学习内容,第四节 原辅材料的制备和污染治理,一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法,1、Chichibabin吡啶类化合物合成法,产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。,2、Hantzsch吡啶类化合物合成法,7-31与7-32原料来源困难成本高。,3、甲基化或氰基化法,价格昂贵，性质活泼，遇水和氧分解。,4、脱甲基化,条件温和，收率较高，得率达到67%。,二、溶剂的回收和套用,1、酸碱性废水的处理,2、反应中硫化氢气体,3、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法：将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，然后常压蒸馏。回收氯仿时，收集60-62馏分套用，回收乙酸乙酯时，收集76-78馏分套用，回收已腈时，收集81-83馏分套用。,4、甲醇、乙醇和异丙醇的回收方法：分馏塔蒸馏，回收甲醇时，收集64-65馏分套用，回收乙醇时，收集78-79馏分套用，回收异丙醇时，收集81-83馏分套用。,Thank You！,